25 березня, 2018
Калікреїн-кініновий дисбаланс і ендотоксикоз у патогенезі хронічного панкреатиту в коморбідності з цукровим діабетом
Хронічний панкреатит (ХП) через значну поширеність та стрімке зростання захворюваності на сьогодні є важливою медико-соціальною проблемою, що зумовлює пошук нових підходів у його діагностиці та лікуванні. Незважаючи на велику кількість досліджень вітчизняних і зарубіжних вчених, поки що не до кінця з’ясовані питання щодо складного патогенезу у хворих на ХП із супутнім цукровим діабетом (ЦД). Зокрема, потребує вивчення стан калікреїн-кінінової системи (ККС) у хворих із поєднаною патологією підшлункової залози (ПЗ), тому що оцінка змін кініногенезу об’єктивно відображає активність запальної реакції, стан мікроциркуляції, дає змогу спрогнозувати перебіг захворювання..jpg)
ККС – центральна ланка в комплексі гуморальних систем, які регулюють гомеостаз і здійснюють адаптивно-захисні реакції. Кініни крові та міжтканинної рідини виконують роль медіаторів усіх життєво важливих фізіологічних і біохімічних процесів. Це зумовлено тим, що ККС тісно пов’язана з іншими гуморальними системами – згортальною, імунною, фібринолітичною, ренін-ангіотензиновою. Біохімічним посередником цих систем є калікреїн (КК). Теоретичний та практичний інтерес викликає взаємозв’язок між функціональним станом ККС та функціонуванням ПЗ, в якій виявляють активні компоненти ККС [1, 5].
Кініни у концентраціях у крові в кількасот разів менших, ніж інших біологічно активних речовин (серотоніну і гістаміну) визначають стан мікроциркуляції, моторної та секреторної функції органів, зокрема ПЗ.
Клінічне значення мають фаза зміни кініногенезу – активація (посилення) або послаблення – та якісні зміни співвідношення компонентів ККС [3, 7, 8]. У невеликих концентраціях кініни регулюють робочу гіперемію органів, що забезпечує їх нормальне функціонування. Високі концентрації КК і зниження кініногенезу в крові свідчать про початок деструктивного процесу. У хворих на ХП співвідношення компонентів ККС змінюється – і адаптація ККС стає фактором ураження.
Ендогенна інтоксикація (ЕІ) є ще однією ланкою у патогенезі ХП. Розвиток синдрому ЕІ – від первинного ураження тканин і до генералізації патологічного процесу – не є специфічним для ХП. Однак надмірна кількість середньомолекулярних пептидів (СМП) призводить до змін фізико-хімічних властивостей клітинних мембран, що підвищує їх проникність для різних пошкоджуючих агентів, що своєю чергою обтяжує перебіг ХП та чинить патогенетично несприятливий ефект [2]. Визначення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові – маркер порушень захисної реакції імунної системи, який є економічно вигідним. Рецидиви панкреатиту можуть сприяти розвитку імунологічних реакцій, які спричиняють ураження ПЗ і фіброзні зміни.
Патогенез ХП пов’язаний з порушенням обміну кінінів і наростанням ендотоксикозу. Особливий науковий інтерес становить питання стану і ролі ККС та ендогенної інтоксикації при ХП у поєднанні з ЦД, яке є практично не вивченим, що визначає актуальність дослідження.
Метою дослідження було вивчити зміни параметрів ККС та ендотоксикозу у хворих на ХП із супутнім ЦД.
Матеріал і методи дослідження
Обстежено 112 пацієнтів із ХП, які перебували на диспансерному обліку в центрі первинної медико-санітарної допомоги м. Тернополя та у гастроентерологічному відділенні Тернопільської міської клінічної лікарні № 2. Джерелом інформації для клініко-анамнестичного аналізу були «Медична карта амбулаторного хворого» (ф. 025/о) і «Медична карта стаціонарного хворого» (ф. 003/о) пацієнтів із ХП, а саме дані за 2013-2017 рр. Усіх 112 пацієнтів розподілили на 2 групи: І група – 35 хворих на ХП без ЦД; ІІ група – 77 хворих на ХП із супутнім ЦД. Група контролю – 20 практично здорових осіб, які не мали жодних скарг з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Вік пацієнтів – від 20 до 65 років. Середній вік хворих на ХП становив 46,31±1,71 років, а хворих на ХП із ЦД – 52,86±0,83 років. Середня тривалість захворювання у групі хворих на ХП становила 7,03±0,64 років, у групі хворих на ХП із ЦД – 10,96±0,39 років.
Діагноз ХП верифікували на підставі даних анамнезу, клінічних проявів, зовнішньосекреторної та внутрішньосекреторної недостатності; діагноз ЦД – на підставі даних анамнезу, клінічних проявів, гіперглікемічного синдрому, результатів лабораторних досліджень [4, 6]. Основне завдання виконано шляхом визначення параметрів загального і специфічного протеолізу з використанням сучасних методів. Визначення загальної протеолітичної активності (ПРА) плазми кровi здійснювали за допомогою гідролізу протамін сульфату, концентрацій КК – за допомогою хромогенного пептидного субстрату хромозиму, прекалікреїну (ПКК), α1-інгібітора протеїназ (α1-ІП), α2-макроглобуліну (α2-МГ) за методом К.М. Веремеєнко.
Визначення маркерів ЕІ здійснювали згідно з рекомендаціями Л.Л. Громашевської (1997). Оцінку ЕІ проводили за рівнями СМП у плазмі крові в модифікації Н.І. Габріелян і В.І. Ліпатової (1985). Рівень СМП визначали при фотоколориметруванні на довжині хвилі 254 і 280 нм (СМП254нм, СМП280нм) у реакції з трихлороцтовою кислотою; кількість ЦІК – за методом С.М. Хашкової та співавт. (1986) [2].
Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програм Microsoft Excel та Statistica 6.0. Обчислювалися середні арифметичні величини (M) з середньою квадратичною похибкою (m). Перевірку гіпотез про достовірність різниці двох середніх (р) виконували за допомогою U-критерію Манна-Уїтні. Результати вважали достовірними при рівні їх статистичної значимості р<0,05.
Результати та обговорення
Результати дослідження загального та специфічного протеолізу наведено у таблиці 1.
Було встановлено статистично достовірний вищий рівень активації загального протеолізу за рівнем ПРА у хворих на ХП із ЦД порівняно з групою хворих на ХП без ЦД і групою контролю. Зареєстровано посилення специфічного протеолізу, або кініногенезу, за рівнем ферменту протеолізу КК, щодо якого спостерігалася аналогічна ПРА тенденція у хворих на ХП із ЦД. Виявлено знижений рівень неактивного попередника КК – ПКК – у хворих ІІ групи порівняно з І групою та групою контролю. Активність протеолізу регулює α1-ІП, зв’язуючи трипсин та протеолітичні ферменти ендо- та екзогенного походження, рівень якого був підвищений у хворих на ХП із ЦД порівняно з групою хворих на ХП і групою контролю. Рівень α2-МГ у хворих на ХП був знижений порівняно з групою контролю, а у хворих на ХП із ЦД – підвищений. Встановлено зниження активності кінінази-ІІ у хворих на ХП та ХП із ЦД порівняно з групою контролю, що вказує на послаблення захисних реакцій організму внаслідок надмірної продукції кінінів.
Важливе значення мала оцінка показників ЕІ та ЦІК залежно від наявності ЦД у хворих на ХП. Результати дослідження наведено у таблиці 2. Отримані дані про рівень СМП у крові хворих на ХП показали, що кількість цього основного біохімічного маркера ЕІ була статистично вищою порівняно з групою контролю. Показники як СМП254, так і СМП280 були статистично значимо пiдвищеними у хворих на ХП із супутнім ЦД порівняно із групою хворих на ХП без інкреторної недостатності (p<0,05).
Встановлено статистично значиме підвищення фактору імунного генезу у хворих на ХП із ЦД порівняно із хворими на ХП та групою контролю (p<0,05). Зростання рівня ЦІК вказує на наявність латентного запального процесу, навіть у фазі ремісії захворювання.
Висновки
У дослідженні було встановлено статистично значиму активацію ПРА, підвищення рівня протеолітичного ферменту КК, зниження рівня ПКК, підвищення рівня
α1-ІП та α2-МГ та зниження активності кінінази-ІІ, наростання ендотоксикозу у хворих на ХП із супутнім ЦД (р<0,05) порівняно з хворими на ХП без ЦД. Ґрунтуючись на результатах дослідження, можна констатувати: наявність у пацієнтів із ХП супутнього ЦД поглиблює дисбаланс калікреїн-кінінової системи та ендогенну інтоксикацію, що необхідно враховувати при визначенні тактики лікування таких хворих.
У перспективі подальших досліджень плануємо вивчити динаміку показників ККС та ендогенної інтоксикації у результаті застосування різних запропонованих програм комплексного лікування хворих із коморбідністю ХП і ЦД.
Література
1. Бабінець Л.С. Аналіз впливу різних етіологічних чинників на виникнення хронічного панкреатиту // Вісник Вінницького держ. мед. університету. – № 7 (2/1). – 2003. – С. 444-445.
2. Громашевская Л.Л. «Средние молекулы» как один из показателей метаболической интоксикации в организме // Лабораторная диагностика. – 1997. – № 1. – С. 11-16.
3. Губергриц Н.Б. Клиническая панкреатология / Н.Б. Губергриц, Т.М. Христич. – Донецк: ООО «Лебедь», 2013. – С. 236.
4. Сучасні класифікації та стандарти лікування розповсюджених захворювань внутрішніх органів / за ред. Ю.М. Мостового. – 16-те вид., доп. і перероб. – Вінниця, 2017. – 722 с.
5. The kinin system – bradykinin: biological effects and clinical implications. Multiple role of the kinin system – bradykinin / Ch. Golias, A. Charalabopoulos, D. Stagikas [et al.] // Hippokratia. – 2007. – Vol. 11, 3. –
P. 124-128.
6. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevance / L. Czako, P. Hegyi, Z. Jr. Rakonczay [et al.] // Pancreatology. – 2015. – Vol. 9. – № 4. – P. 351-359.
7. Meier J.J. Functional assessment of pancreatic b-cell area in humans / J.J Meier, B.A. Menge, T.G. Breuer [et al.] // Diabetes, 2009. – P. 595-603.
8. Schrader H. Determinants of glucose control in patients with chronic pancreatitis. / H. Schrader, B.A. Menge, C. Zeidler, P.R. Ritter [et al.] // Diabetologia, 2010. – P. 43-47.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (47), березень 2018 р.