26 березня, 2018
Опыт применения рекомбинантного тромбопоэтина человека (rh-TPO) для коррекции тромбоцитопении у больных циррозом печени, ассоциированным с HCV-инфекцией
Тромбоцитопения (ТП) – патологическое состояние, которое характеризуется снижением количества тромбоцитов в периферической крови менее 150×109/л и может быть как самостоятельным заболеванием крови, так и симптомом при различных патологиях других органов и систем [1, 2]. Исследования in vitro показали, что, в отличие от большого количества цитокинов, участвующих в регуляции кроветворения, тромбопоэтин оказывает влияние на все стадии дифференцировки мегакариоцитов и синтеза тромбоцитов [3].
Физиология системы гемостаза тесно связана с функцией печени [4]. Паренхиматозные клетки печени вырабатывают большинство факторов свертывающей и фибринолитической систем крови, а также тромбопоэтин. Хронические или острые заболевания печени часто сопровождаются серьезными расстройствами системы гемостаза.
ТП диагностируется у 6% больных хроническим гепатитом с легким и умеренным фиброзом и у 64-76% больных с прогресирующим циррозом печени (ЦП) [5, 6]. По существующим данным, степень тяжести и частота развития ТП выше у больных ЦП вирусной этиологии. При ЦП вследствие снижения числа нормально функционирующих гепатоцитов возникает недостаточность тромбопоэтина, а также уменьшается его активность [7].
Клиническая значимость ТП заключается в развитии ряда осложнений у больных хроническим гепатитом C (ХГС), основным из которых является повышенный риск кровотечений [8, 9]. Еще один аспект заключается в возможности использования тяжести ТП для прогнозирования эффективности лечения пациентов с ХГС. Последние данные указывают на то, что уровень тромбоцитов у больных ХГС перед началом противовирусной терапии (ПВТ) является предиктором формирования устойчивого вирусологического ответа на лечение [10].
Основными причинами развития ТП у больных ХГС являются: гиперспленизм, уменьшение продукции тромбопоэтина, иммуноопосредованный клиренс тромбоцитов, влияние вируса на клетки-предшественники тромбоцитопоэза (мегакариоциты), лечение интерферонами [8, 9].
На сегодняшний день существует несколько методов, которые используются для коррекции ТП. К ним относятся трансфузия тромбоцитов, спленэктомия и применение рекомбинантного тромбопоэтина [11].
Трансфузия тромбоцитарной массы длительное время считается золотым стандартом для коррекции ТП, особенно в случае развития неотложных состояний. Это наиболее быстрый метод увеличения содержания тромбоцитов (на 10-20×109/л за одно переливание) и снижения риска кровотечений. Однако высокий риск развития инфекционных и иммунных осложнений (около 30%), а также технические проблемы (необходимость переливания тромбоцитарной массы в течение 3 дней после заготовки) уменьшают эффективность этого метода и ограничивают его применение для лечения ТП [12, 13].
Спленэктомия – хирургический метод лечения, выполняется больным (по жизненным показаниям), у которых не удается достичь желаемого эффекта от применения других методов коррекции ТП, или тем пациентам, у которых их применение обеспечило временный положительный эффект и ТП часто рецидивирует. Спленэктомия имеет ряд тяжелых осложнений: изменения состава крови, которые сохраняются в течение всей жизни больного, гиперкоагуляция и повышенное содержание тромбоцитов, которые могут провоцировать тромбоэмболию сосудов мозга и легочной артерии [14]. Наиболее тяжелыми считаются нарушения со стороны иммунной системы с повышенной склонностью к гнойно-инфекционным заболеваниям.
Учитывая достаточно высокий риск развития различных осложнений при применении оперативных методов лечения, фармакотерапия может рассматриваться как наиболее перспективный вариант лечения ТП.
В последнее время активно обсуждается возможность применения при ТП препаратов рекомбинантного тромбопоэтина человека (rhTPO). В исследованиях изучалась целесообразность его использования в лечении ТП различной этиологии, например при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, ТП на фоне химиотерапии при онкологических заболеваниях [15, 16]. После введения rhTPO уровень тромбоцитов повышается на 5-7-й день с пиком на 10-14-й день, однако клиническое улучшение наступает раньше. Отсроченное повышение уровня тромбоцитов объясняется тем, что rhTPO предотвращает апоптоз преимущественно поздних предшественников мегакариоцитов, созревание которых происходит в течение 5-7 дней [17].
В настоящее время в Украине доступен препарат rhTPO Эмаплаг («Юрия-Фарм»).
Под нашим наблюдением находились 3 пациента с диагнозом «Цирроз печени HCV-этиологии, субкомпенсированный, класс В по Чайлду – Пью». Все пациенты были мужского пола, средний возраст – 45±8 лет.
Всем пациентам были проведены лабораторно-инструментальные исследования (общий анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биохимическое исследование крови) на базе клинико-диагностической лаборатории Винницкой городской клинической больницы (ВГКБ) № 1. Диагноз подтвержден определением в сыворотке крови пациентов суммарных антител к вирусу гепатита С (анти-HCV), антител к структурным и неструктурным белкам HCV: анти-HCVcor, анти-HCVNS3, анти-HCVNS4, анти-HCVNS5; позитивной полимеразной цепной реакцией с качественным и количественным определением наличия РНК HCV, генотипированием HCV. Оценка степени фиброза проводилась с помощью эластометрии.
Клинический случай 1
В апреле 2017 г. в инфекционное отделение ВГКБ № 1 поступил пациент 53 лет для прохождения планового лечения цирроза печени HCV-этиологии. В анамнезе был достигнут ответ на ПВТ. После полного обследования пациента на основании полученных данных был поставлен диагноз «Цирроз печени HCV-этиологии (анти-HCV+, РНК HCV-), субкомпенсированный, класс В по Чайлду – Пью». Общий анализ крови: лейкоциты – 2,8×109/л, эритроциты – 4,9×1012/л, гемоглобин – 134 г/л, тромбоциты – 55×109/л. Учитывая низкое содержание тромбоцитов, в дополнение к патогенетической терапии была проведена симптоматическая терапия ТП препаратом Эмаплаг в дозе 15 000 ЕД/сут в течение 5 дней. Терапевтический эффект отмечался уже на следующие сутки после введения препарата. После завершения 5-дневного курса уровень тромбоцитов составил 123×109/л. Через 7 дней после выписки уровень тромбоцитов незначительно снизился (88×109/л). При последующем наблюдении пациента уровень тромбоцитов составил 132×109/л и оставался стабильным.
Клинический случай 2
Пациент, 40 лет, с циррозом печени HCV-этиологии (анти-HCV+, РНК HCV+), субкомпенсированным, класс В по Чайлду – Пью, был направлен на лечение в инфекционное отделение ВГКБ № 1. Количество тромбоцитов при госпитализации было в пределах 21×109/л. В анамнезе – отсутствие ответа на ПВТ. Пациенту была назначена патогенетическая терапия, а также Эмаплаг в дозе 15 000 ЕД/сут в течение 5 дней для коррекции ТП. На протяжении всего курса введения препарата уровень тромбоцитов увеличился незначительно – до 34×109/л. Одновременно был назначен курс безинтерфероновой ПВТ. Через 1 неделю после завершения терапии Эмаплагом количество тромбоцитов определялось на уровне 28×109/л. Спустя 1 месяц уровень тромбоцитов повысился до 112×109/л.
Клинический случай 3
Пациент, 39 лет, проходил лечение в инфекционном отделении ВГКБ № 1 в связи с циррозом печени HCV-этиологии, субкомпенсированным, класс В по Чайлду – Пью. При полном обследовании по данным общего анализа крови определялась панцитопения (эритроциты – 3,18×1012/л, гемоглобин – 102 г/л, лейкоциты – 2,4×109/л, тромбоциты – 27×109/л). Для коррекции ТП был назначен препарат Эмаплаг в дозе 15 000 ЕД/сут в течение 5 дней. С первых суток терапии препаратом отмечалось постепенное увеличение количества тромбоцитов до 128×109/л на 5-й день. При последующем наблюдении пациента уровень тромбоцитов снизился до исходного уровня (28×109/л) в течение 2 мес. Позже были назначены иммуноцитохимические исследования костного мозга (с подсчетом миелограммы), которые подтвердили наличие апластической анемии.
Выводы
- Степень выраженности ТП у больных ХГС-ассоциированным циррозом печени определяется рядом факторов, связанных как с непосредственным действием HCV, так и с индивидуальными особенностями пациента.
- Тенденция к повышению уровня тромбоцитов имеет обратную связь с тяжестью течения цирроза печени, наличием вируса в крови, а также сопутствующей патологией, что, вероятно, определяется степенью угнетения тромбоцитарного ростка кроветворения и поддается коррекции путем увеличения курсовой дозы рекомбинантного тромбопоэтина (Эмаплаг).
- Применение рекомбинантного тромбопоэтина у пациентов с ХГС-ассоциированным циррозом печени и сопутствующей гемолитической анемией качественно стимулирует тромбоцитарный росток кроветворения, о чем свидетельствует значимое повышение количества тромбоцитов.
- Для получения достоверных результатов необходимо продолжить исследования препарата Эмаплаг при участии большего количества пациентов, а также изучить возможность назначения курсов рекомбинантного тромбопоэтина с целью насыщения крови зрелыми формами мегакариоцитов и повышения уровня тромбоцитов.
Литература
1. Platelet count: MedlinePlus Medical Encyclopedia. www.nlm.nih.gov.
2. What Is Thrombocytopenia? – NHLBI, NIH. www.nhlbi.nih.gov.
3. Alexander W.S., Begley C.G. Thrombopoietin in vitro and in vivo. Cytokines Cell Mol Ther. 1998 Mar; 4 (1): 25-34.
4. Ng V.L. Liver disease, coagulation testing, and hemostasis. Clin Lab Med. 2009 Jun; 29 (2): 265-82.
5. Bashour F.N., Teran J.C., Mullen K.D. Prevalence of peripheral blood cytopenias (hypersplenism) in patients with nonalcoholic chronic liver disease. Am J Gastroenterol. 2000; 95 (10): 2936-9.
6. Giannini E.G. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23 (8): 1055-65.
7. Mitchell O. et al. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepat Med. 2016; 8: 39-50.
8. Dahal S. et al. Thrombocytopenia in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017; 9 (1): e2017019.
9. Weksler B.B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Nov; 26 Suppl 1: 13-9.11.
10. Suwantarat N. et al. Weight loss, leukopenia and thrombocytopenia associated with sustained virologic response to Hepatitis C treatment. Int J Med Sci. 2010; 7 (1): 36-42.
11. Izak M., Bussel1 J.B. Management of thrombocytopenia F1000Prime Rep. 2014; 6: 45.
12. Kiefel V. Reactions Induced by Platelet Transfusions. Transfus Med Hemother. 2008 Oct; 35 (5): 354-358.
13. Aubron С. et al. Is platelet transfusion associated with hospital-acquired infections in critically ill patients? Crit Care. 2017; 21: 2.
14. Cadili A., de Gara C. Complications of splenectomy. Am J Med. 2008 May; 121 (5): 371-5.
15. Vadhan-Raj S. Clinical experience with recombinant human thrombopoietin in chemotherapy-induced thrombocytopenia. Semin Hematol. 2000 Apr; 37 (2 Suppl 4): 28-34.
16. Zhao Y.Q. et al. A multi-center clinical trial of recombinant human thrombopoietin in chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2004 Aug; 43 (8): 608-10.
17. Kuter D.J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists. Int J Hematol. 2013 Jul; 98 (1): 10-23.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (47), березень 2018 р.