30 березня, 2018

Стратегия рационального назначения антибактериальных препаратов: что мы должны и что мы можем

Автори:

A. Srinivasan

Стратегия рационального назначения антибиотиков (АБ) всегда считалась хорошей идеей. В настоящее время она рекомендуется Объединенным комитетом и Центром по обслуживанию программ медицинского страхования Medicare и Medicaid. Данная статья представляет собой обзор проблемы по применению АБ в США и усилий, направленных на оптимизацию их использования в клинической практике.

Антибиотики отличаются от других лекарств

Эффективность АБ уменьшается с течением времени. Они являются единственными лекарственными средствами, которые со временем становятся менее полезными, даже если они корректно применяются. Несмотря на то что другие виды медикаментов постоянно улучшаются, АБ и сегодня работают так же, как и в то время, когда они впервые появились. Однако антибактериальные препараты, использовавшиеся 50 лет назад, в настоящее время уже стали неэффективными.

АБ являются препаратами общего пользования. Их регулярно используют различные специалисты как для оказания рутинной, так и специализированной медицинской помощи. Оперативные вмешательства, трансплантации, иммуносупрессивная терапия были бы небезопасными без использования АБ для подавления инфекционного начала. Некоторые пациенты, ожидающие трансплантации легких, не считаются подходящими кандидатами, если имеются данные о наличии у них антибиотикорезистентных микроорганизмов.

Индивидуальное применение может нанести вред другим. Пациенты, не подвергающиеся воздействию АБ, могут пострадать от последствий использования этих препаратов у других больных. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном Freedberg и соавт., анализировался риск развития инфекции Clostridium difficile у стационарных больных. Исследователи зафиксировали возрастание риска, если предыдущий пациент, занимавший данную кровать, получал АБ. Предполагаемый механизм заключается в том, что у больного, принимающего АБ, происходит изменение кишечной флоры, что способствует выделению спор C. difficile, устойчивых к воздействию обычных чистящих средств, в окружающую среду. Следующий пациент, пользующийся такой кроватью, подвергается их воздействию и заражается.

Антибиотики часто назначаются

В США назначение АБ контролируют Центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control, CDC).

В амбулаторных учреждениях по всей стране назначается большое количество АБ: каждые 5 из 6 пациентов ежегодно получают 1 курс антибиотикотерапии (835 назначений на 1000 больных). Этот показатель значительно варьирует по всей стране: минимальный уровень зафиксирован на Аляске (501 назначение на 1000 человек), максимальный – в Западной Вирджинии (1285 назначений на 1000 пациентов). Для сравнения: в скандинавских странах назначается около 400 курсов антибиотикотерапии на 1000 населения, что на 20% ниже наименьшего показателя для США.

АБ, вероятно, являются наиболее часто назначаемыми медикаментами в американских стационарах. Данные, полученные на протяжении 2006-2012 гг., утверждают, что 55% стационарных больных получили по крайней мере 1 дозу АБ и что на протяжении приблизительно 75% дней пребывания в больнице пациенты принимали антимикробный препарат. Показатели не зависели от размера стационара, но в неклинических госпиталях имелась тенденция к более частому назначению АБ по сравнению с клиническими больницами. АБ значительно чаще назначаются в отделениях интенсивной терапии, чем в других отделениях (1092 и 720 дней антибиотикотерапии на 1000 пациенто-дней соответственно).

Несмотря на то что общие показания к применению АБ с течением времени существенно не изменились, перемены произошли в характере назначений: использование фторхинолонов сократилось на 20%, что, вероятно, отражает растущую резистентность или пристальное внимание к нежелательным реакциям, ассоциированным с их приемом (хотя фторхинолоны остаются наиболее назначаемым классом АБ у стационарных больных), и применение цефалоспоринов I поколения снизилось на 7%. Причина для беспокойства заключается в том, что увеличилась частота назначений АБ широкого спектра действия и препаратов из т. н. группы резерва: карбапенемов – на 37%, ванкомицина – на 32%, β-лактамов, ингибиторов β-лактамаз – на 26%, цефалоспоринов III и IV поколения – на 12%.

Около ¹/₃ назначений являются необоснованными
Многие исследования пытались определить частоту нецелесообразного или необоснованного применения АБ. Результаты оказались удивительно согласованными: 20 и 40% в исследованиях, проведенных с участием стационарных и амбулаторных пациентов, соответственно.

В одном исследовании стационарных больных, не находившихся в отделениях неотложной помощи, установлено, что 30% из 1941 дня антимикробной терапии оказались необоснованными, главным образом за счет приема АБ на протяжении более длительного времени, чем это необходимо, или в связи с применением антибактериальных препаратов для лечения неинфекционных синдромов или ликвидации природных колонизирующих микроорганизмов.

Воздействие антибиотиков имеет негативные последствия

Прием любого медикамента ассоциирован с вероятностью возникновения побочных явлений; это утверждение справедливо и для АБ, независимо от того, является ли их назначение обоснованным. Согласно оценкам, 140 тыс. ежегодных обращений в отделения неотложной помощи обусловлены нежелательными реакциями, вызванными приемом АБ. У стационарных больных эти реакции могут быть достаточно тяжелыми, включая почечную недостаточность и миелотоксичность. Как и в случае с любыми другими медикаментами, следует взвешивать риски и преимущества антибиотикотерапии для каждого пациента.

Нарушение кишечного микробиома

Разрушительное действие АБ на нормальную микрофлору кишечника становится все более понятным и, как полагают, сопровождается увеличением риска развития ожирения и бронхиальной астмы.

В экспериментальных моделях на животных получены доказательства того, что изменение флоры ассоциируется с сепсисом, что объясняет роль кишечного микробиома в сдерживании расселения бактерий по всему организму.

Рост инфекции C. difficile

АБ оказывают селекционное давление, подавляя активность чувствительных бактерий и приводя к появлению резистентных микроорганизмов.

Риск инфекции C. difficile возрастает в 7-10 раз в течение 1 мес после использования АБ, а спустя 2 мес после окончания курса антибиотикотерапии – в 3 раза по сравнению с исходным уровнем. Многочисленные исследования продемонстрировали, что стратегия рационального назначения АБ, направленная на сокращение использования этих препаратов, привела к снижению распространенности клостридиальной инфекции.

Цель: лучшая помощь (не дешевая помощь и не сокращение назначений антибиотиков)

Основной задачей стратегии рационального назначения АБ является улучшение оказания медицинской помощи. Цель не заключается в уменьшении назначений АБ или сокращении стоимости лечения, хотя эти параметры могут рассматриваться в качестве благоприятных побочных эффектов. Иногда лучшее медицинское обслуживание больных предполагает использование большего количества АБ: например, пациенту с предполагаемым сепсисом следует незамедлительно назначить АБ широкого спектра действия; это действие также расценивается как рациональное применение АБ.

Усилия по рациональному назначению следует сфокусировать на оптимизации надлежащего использования, т. е. поощрении назначений необходимого препарата в корректной дозе и целесообразной длительности.

Рациональное назначение антибиотиков улучшает клинические исходы

Рациональное назначение АБ имеет большое значение не только для общества, но и для каждого пациента.

Singh и соавт. рандомизировали пациентов с предполагаемой пневмонией, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких, и низкой вероятностью возникновения пневмонии для 3-дневного приема ципрофлоксацина или стандартного лечения (антибиотикотерапия на протяжении 10-21 дня; выбор препарата и длительность лечения определялись лечащим врачом). Через 3 дня состояние больных оценивали повторно и прекращали терапию АБ, если вероятность наличия пневмонии оценивалась как низкая.

Средняя длительность пребывания в отделении интенсивной терапии больных, получавших короткий курс АБ, составила 9 дней, при этом риск развития антибиотикорезистентной суперинфекции во время пребывания в стационаре оказался равен 14%, тогда как в группе стандартного лечения длительность госпитализации и риск антибиотикорезистентной суперинфекции составили 15 дней и 38% соответственно.

Разработка эффективной программы по рациональному применению антибиотиков

Хорошей моделью для совершенствования назначений АБ является недавно внедренная национальная программа, разработанная с целью уменьшения катетерассоциированных инфекций системы кровообращения. Распространенность подобных инфекций снизилась приблизительно на 50% в течение последних 5 лет.

Программа включала:

исследования, направленные на улучшение понимания проблемы и разработку мер по борьбе с ней;
четко определенные программы и мероприятия;
обучение выполнению вмешательств, например, оптимальных техник введения и поддержания функционирования катетера;
мощная национальная система для отслеживания инфекций.

Что представляет собой программа по рационализации назначений антибиотиков?

CDC проанализировали эффективные программы по рациональному назначению АБ в различных больницах, включая крупные академические госпитали и небольшие стационары, и определили 7 ключевых элементов, которые могут являться основными принципами, необходимыми для успешной реализации данных программ:

обязательная поддержка администрации;
один лидер, ответственный за результаты;
один ведущий фармацевт;
регистрация назначений АБ;
регулярные отчеты о применении АБ и резистентности;
обучение врачей обоснованному назначению и предоставление информации о резистентности;
конкретные мероприятия по оптимизации.

Рациональное назначение затруднено в некоторых учреждениях

Опрос CDC, проведенный в 2014 г., показал, что 41% из более 4 тыс. больниц использует программы по рациональному назначению АБ со всеми 7 ключевыми элементами. Единственным элементом, прогнозировавшим, будет ли программа использоваться в полном объеме, являлась поддержка руководства. В следующем году 48% респондентов сообщили, что они внедрили на местах программу в полном объеме. Процентное соотношение варьировалось в зависимости от штата: максимум в Юте и Калифорнии (77 и 70% соответственно), минимум – в Северной Дакоте и Вермонте (12 и 7% соответственно). Крупные стационары и клинические больницы чаще внедряли программу, содержащую все 7 элементов: полную программу использовал 31% больниц, рассчитанных на ≤50 коек, по сравнению с 66% больниц, рассчитанных на >200 коек.

Определение улучшений

CDC одобрили 3-ступенчатый подход для определения улучшений по назначению АБ в стационарах:

оценить совокупное применение АБ в национальных масштабах, как это описано выше;
получить информацию о назначении АБ от исследовательских центров, практических учреждений и врачей;
оценить надлежащее использование АБ.

Стационары нуждаются в собственной системе оценки и сравнения данных с результатами подобных учреждений. Мониторинговая программа CDC под названием Antibiotic Use Option of the National Healthcare Safety Network охватывает электронные базы данных по назначению АБ в различных учреждениях, что позволяет контролировать их применение в каждом отделении.

Данные могут быть проанализированы на региональном, федеральном, национальном уровнях. Эта информация может использоваться для разработки критериев сравнительной оценки применения АБ, что сделает возможным сопоставление результатов аналогичных больниц.

Какое количество назначений антибиотиков является правильным?

Используйте SAAR

Разработка критериев сравнительной оценки назначения АБ поднимает ряд проблем, отличных от других сфер деятельности системы здравоохранения. Большинство показателей общественного здравоохранения являются бинарными – например, люди либо страдают инфекционными заболеваниями, либо прошли вакцинацию, воспользовались определенными мерами с целью отказа от курения, либо нет – и направление прогресса становится ясно. АБ отличаются: не все больные нуждаются в них, но некоторые пациенты – да. Их применение следует сократить, но насколько – остается непонятным и варьирует в зависимости от стационара.

CDC предприняли первые шаги по разработке критериев сравнительной оценки с учетом вероятного риска: был создан стандартизированный коэффициент назначения антимикробных препаратов (Standardized Antimicrobial Administration Ratio, SAAR). Этот коэффициент сравнивает назначения АБ в стационарах с одновременным расчетом прогнозируемого показателя применения, основываясь на характеристиках конкретного учреждения. Несмотря на то что внедрение данного критерия находится на раннем этапе, SAAR уже используется и получил одобрение Национального форума качества. Около 200 стационаров представляют данные в CDC и сотрудничают с CDC в оценке эффективности SAAR в оптимизации назначений АБ.

Проблемы определения надлежащего применения

Определение надлежащего назначения АБ легче проводить в амбулаторных учреждениях, где подробные данные собираются уже на протяжении многих лет.

Fleming-Dutra и соавт. сопоставили медикаменты, назначенные во время амбулаторных визитов, и диагнозы, кодировавшие эти визиты. Они обнаружили, что около 31% обращений амбулаторных больных сопровождались назначением АБ, из них в 30% случаев не указывался диагноз, который оправдал бы применение АБ (например, диагностировалась респираторная вирусная инфекция).

Данная информация представляет собой мишень для программ по рациональному назначению АБ.

Намного труднее провести подобный анализ в больницах. Простое сравнение эпикризов в отношении назначенных АБ недостаточно эффективно: часто они назначаются эмпирически при госпитализации пациента с симптомами и объективными признаками инфекции, затем они отменяются, если диагноз не оправдывает их назначения, что является разумной стратегией.

Кроме того, у пациентов с бессимптомной бактери урией, не нуждающихся в антибиотикотерапии, зачастую ошибочно диагностируется инфекция мочевыводящих путей, которая предполагает назначение АБ. Поэтому простой просмотр кодов, указанных в эпикризе, не поможет установить, была ли терапия обоснованной.

Национальная деятельность по рациональному назначению антибиотиков

В 2014 г. Белый дом запустил национальную стратегию по борьбе с антибиотикорезистентностью, а в 2015 г. утвердил план действий.

В результате сделаны новые инвестиции в совершенствование назначений АБ, включая денежные средства на финансирование учреждений здравоохранения с целью рационального применения антибактериальных средств и расширения информированности населения по проблеме чрезмерного использования АБ. Также финансируются исследования для улучшения реализации существующей стратегии рационального назначения АБ и разработки новых методик.

Проверенные вмешательства

Относительно ключевых вмешательств, которые, вероятно, окажутся эффективными и будут хорошо восприниматься врачами: к ним относится и полезная стратегия рационального назначения АБ. Целесообразность ряда таких вмешательств подтверждена результатами исследований.

Обзоры назначений, или «Тайм-аут» для антибиотиков

Антибиотикотерапия часто начинается эмпирически для лечения стационарных больных при подозрении на наличие инфекции.

Необходимость назначения АБ следует оценить спустя несколько дней, после получения результатов культурального исследования и большего количества клинической информации.

Elligsen и соавт. оценивали влияние формального обзора и рекомендаций по оптимизации антимикробной терапии, назначаемой реанимационными бригадами 3 отделений интенсивной терапии в одной больнице спустя 3 и 10 дней лечения. Среднее ежемесячное использование АБ снизилось с 644 дней на 1000 пациенто-дней в прединтервенционный период до 503 дней на 1000 пациенто-дней (р<0,0001). Количество случаев инфицирования C. difficile сократилось с 11 до 6. Общая восприимчивость грамотрицательных бактерий к меропенему в отделениях неотложной помощи значительно возросла.

Целенаправленное воздействие на некоторые инфекции

Некоторые инфекции особенно важны для прицельного воздействия.

В 2011 г. Magill и соавт. провели 1-дневное исследование в 183 больницах 10 штатов с целью изучения моделей назначения АБ. Они обнаружили, что более половины причин всех назначений АБ пришлось на инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей (35 и 22% соответственно), делая их подходящими кандидатами для оптимизации назначений.
Воздействие на внебольничную пневмонию может осуществляться с нескольких сторон.

В одном исследовании продемонстрировано, что у около 30% больных, госпитализированных в отделения неотложной помощи по поводу внебольничной пневмонии, диагноз пневмонии не был подтвержден. Длительность антибиотикотерапии также является одним из возможных вариантов воздействия. Действующие руководства рекомендуют большинству пациентов с неосложненным течением внебольничной пневмонии назначать антибиотикотерапию на протяжении 5-7 дней. Avdic и соавт. провели простое исследование, включавшее обучение и обратную связь с медицинским персоналом одной больницы по вопросам выбора АБ и длительности терапии.

Это привело к уменьшению длительности антибиотикотерапии внебольничной пневмонии с 10 до 7 дней.

Бессимптомная бактериурия часто ошибочно диагностируется как инфекция мочевыводящих путей, и АБ назначаются без необходимости.

Trautner и соавт. исследовали эту проблему, целенаправленно воздействуя на культуральный анализ мочи, а не на АБ, используя простой алгоритм: если у пациента нет клинических проявлений инфекции мочевыводящих путей (лихорадки, острой гематурии, делирия, судорог, боли в боку, дискомфорта в малом тазу, ургентных и частых позывов на мочеиспускание, дизурии, боли в надлобковой области), то проведение бактериологического анализа мочи не рекомендуется. Если пациента беспокоили симптомы, но проблема, вероятно, связана не с поражением мочевыводящих путей, то рекомендовалось исключить другие источники инфекции. Применение данного алгоритма способствовало сокращению количества бактериологических исследований мочи и меньшему назначению АБ при бессимптомной бактериурии. Уменьшение количества назначений сохранялось после завершения исследования.

«Тайм-аут» для антибиотиков при выписке из стационара

В другом исследовании изучалась методика, предусматривавшая консультацию фармацевтом реанимационных бригад при необходимости отмены внутривенного введения АБ (в основном по поводу пневмонии). Анализ медицинских карт показал, что в 28% случаев инфекция была полностью вылечена на момент выписки, поэтому необходимости в дальнейшей антибиотикотерапии не было.

Пациенты, которым при выписке не назначались АБ, впоследствии не нуждались в повторной госпитализации и не обращались в отделения неотложной помощи.

Целенаправленное воздействие в амбулаторных условиях

В ряде исследований изучалась эффективность простых манипуляций с целью совершенствования назначений АБ амбулаторным пациентам. Meeker и соавт. поместили в экзаменационных комнатах плакаты с изображением врача и подписью, комментирующей надлежащее назначение АБ. Количество необоснованных назначений препаратов уменьшилось на 20% в исследуемой группе по сравнению с контролем (р=0,02).

В последующем исследовании эта же группа ученых рекомендовала врачам при каждом назначении АБ дополнительно вносить в электронные медицинские карты поясняющую запись с указанием показаний для его применения, несмотря на то что действующие руководства не предусматривают данной меры. Количество необоснованных назначений сократилось с 23 до 5% (р<0,001). Еще одно нововведение, использованное в данном исследовании, предусматривало обратную связь с врачами по поводу соответствия назначенной ими терапии положениям руководств. Врачи получали по электронной почте письмо с выводом «Вы – лидер» или «Вы – не лидер».

Содержание электронного письма предусматривало предоставление данных о том, сколько назначений АБ противоречило положениям руководств, а также сравнение рекомендаций по приему АБ, сделанных ими, с таковыми их лидирующих коллег. Среднее количество необоснованных назначений АБ сократилось с 20 до 4%.

Ключевые положения

АБ принципиально отличаются от других лекарств, создавая особые проблемы и обусловливая необходимость оптимизации их применения.
Назначение АБ в США значительно варьирует среди учреждений здравоохранения.
Усилия по рациональному применению АБ следует направить на оптимизацию их назначения, а не просто на сокращение применения.
Эффективные мероприятия включают своевременные консультации и обеспечение обратной связи с лечащими врачами.

Сегодня в США сложилась критическая ситуации в отношении рационального применения АБ. Эта проблема никогда не была более актуальной, но и, к счастью, имеющиеся возможности никогда не были более обширными. Потребность в программах рационального назначения АБ создаст условия для их внедрения, но лечебные учреждения будут нуждаться в поддержке и руководстве, необходимых для максимальной эффективности данных стратегий. В конечном счете, оптимизация назначений АБ может потребовать солидарности всех заинтересованных сторон. CDC стремятся сотрудничать с организациями, предоставляющими медицинские услуги, а также другими учреждениями для совершенствования применения АБ.

Статья печатается в сокращении.

Srinivasan А. Antibiotic stewardship: Why we must, how we can.
Cleveland clinic journal of medicine. 2017. Vol. 84. N9. Р. 673-679.
doi: 10.3949/ccjm.84gr.17003.

Перевела с англ. Татьяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (426), березень 2018 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (426), березень 2018 р.