30 березня, 2018
Мукоциліарний кліренс: значення та можливості корекції його порушень при інфекціях дихальних шляхів у практиці сімейного лікаря
Комплексний ефективний захист дихальних шляхів здійснюється за допомогою природних механізмів (аеродинамічна фільтрація, мукоциліарна транспортна система, кашель) і факторів неспецифічного і специфічного протиінфекційного захисту, функціонування яких дозволяє забезпечити очисну дренажну функцію дихальних шляхів та відновлення порушених структур і функцій респіраторної системи.
Мукоциліарна система – це система війок і келихоподібних клітин миготливого епітелію і трубчасто-ацінозних бронхіальних залоз підслизового шару. Один з перших описів війок відноситься до 1835 року, і на сьогодні відомо, що на кожній клітині міститься близько 100-250 рухливих клітинних придатків, званих віями, шириною 0,3 мкм і довжиною 5 мкм, які б’ють близько 1000 разів на хвилину, або 12-15 Гц. Ця «наномашина» складається з більш ніж 600 білків на додаток до різних ферментів і інших молекулярних комплексів, які беруть участь в їх рухливості, а численні мітохондрії знаходяться в цитоплазмі в апікальній частині, забезпечуючи активний метаболізм у цій області клітини.
Ця структура разом з великою кількістю підслизових залоз і келихоподібних клітин, які забезпечують продукцію слизу, і є мукоциліарною системою. Координаційна міжклітинна взаємодія з розчинними субстанціями секрету – найважливіший фактор ефективного функціонування повітрянопровідних шляхів, легеневої паренхіми і сурфактантної системи в фізіологічних умовах.
Відомо, що гомеостаз дихальної системи забезпечується багатьма фізіологічними механізмами, серед яких одним із найважливіших і найбільш вивчених є мукоциліарний кліренс, – кашлем, складною архітектонікою бронхів, адаптивним імунітетом слизових і диспергаційним транспортом (переміщенням різного роду патогенного субстрату з бронхів шляхом диспергування і перенесення частинок бронхоальвеолярного вмісту з потоком повітря). Секрет з невеликою в’язкістю і пружністю видаляється з бронхів переважно за допомогою мукоциліарної системи, а більш в’язкий – кашльовим диспергаційним транспортом, при чому надмірно текучий слиз погано видаляється мукоциліарним транспортом (Запевалов П. П., 1982; Амеліна Е. Л. і співавт., 2006).
Отже, мукоциліарний транспорт ефективний тільки в певному діапазоні фізичних властивостей бронхолегеневого секрету. Процеси бронхіальної і альвеолярної секреції і транссудації, які безперервно функціонують, формують слизовий покрив дихальної трубки, яка має різноманітні захисні властивості: видалення інгаляційних частинок, бактерій, продуктів метаболізму, антибактеріальні і антивірусні властивості, захист слизової оболонки дихальних шляхів від пошкоджень, пов’язаних з коливаннями температури і вологості повітря (King М. et al., 1985).
Слиз – це в’язкопружний гель, який утворює тонку захисну плівку 10-15 мкм на поверхні слизової оболонки дихальних шляхів, складний водний розчин ліпідів, глікокон’югатів і білків. У здорових дихальних шляхах слиз утворює двошарову структуру над епітелієм, причому поверхнево-активна речовина розділяє гелеві і зольні шари. Слиз війкового «килима» оновлюється кожні 20-30 хв, хоча ці значення сильно відрізняються навіть серед здорових людей.
Секрет слід розглядати як фільтр, що постійно оновлюється. Верхній шар секрету формується в основному за рахунок муцинів – групи високоглікозильованих протеїнів; 5-10% бронхіального слизу становлять нейтральні і кислі глікопротеїни, що визначають в’язкість бронхіального секрету і в значній мірі залежать від внутрішніх і міжмолекулярних дисульфідних і водневих зв’язків, руйнування яких призводить до зменшення в’язкості.
Муцини (до 2% об’єму слизу дихальних шляхів) кодуються специфічними генами MUC і являють собою довгі, ниткоподібні складні глікокон’югати, що складаються з лінійного пептидного ланцюга (апомуціна) і сотні вуглецевих O-зв’язаних бічних ланцюгів і N-зв’язаних гліканів, зв’язаних один з одним. Ліпіди, що становлять 0,3-0,5%, представлені в основному фосфоліпідами з альвеол і бронхіол. Секрет за фізико-хімічною структурою є багатокомпонентним колоїдним розчином,
що забезпечує ефективність мукоциліарного транспорту.
Механізми формування патологічно зміненого секрету (мокроти) визначають тяжкість порушень дренажної функції дихальних шляхів.
Нерідко їх патогенетичне значення недооцінюється клініцистами, що звужує обсяг адекватних заходів, спрямованих на корекцію та відновлення мукоциліарного кліренсу.
Клінічними проявами порушення мукоциліарного кліренсу при інфекціях, алергії та інших патологічних станах є кашель, відходження в’язкого слизового мокротиння, хрипи, бронхіальна обструкція, задишка. При різних патологічних станах в’язкість і еластичність секрету можуть змінюватися по-різному, що обумовлює необхідність індивідуального підходу і вибору фармакологічного препарату. Засоби, що полегшують виведення мокротиння, – це муколітики, мукокінетики, мукорегулятори, препарати, що стимулюють відхаркування, мукогідранти, бронхолітики, комбіновані протикашльові препарати та ін.
Мукорегулятори відносяться до муколітичних препаратів непрямої дії, регулюють вироблення слизу залозистими клітинами і нормалізують їх секреторну функцію, поліпшують мукоциліарний кліренс шляхом нормалізації в’язкості та реологічних властивостей слизу незалежно від вихідного патологічного стану.
Найбільш відомими препаратами цієї групи є карбоцистеїн та його похідні. Карбоцистеїн був синтезований у 1930 році, а з 1960 року застосовується як мукорегулятор при респіраторних захворюваннях. Карбоцистеїн (карбоксиметил-цистеїн) походить від цистеїну, але в той же час має деякі характеристики, що принципово відрізняють його як від ацетилцистеїну, так і від похідних бензиламінів.
Карбоцистеїн уповільнює продукцію кислих муцинів, зменшує число келихоподібних клітин і тим самим знижує гіперсекрецію слизу у відповідь на запалення. Наслідок дії карбоцистеїну обумовлений одночасно мукорегулюючим і муколітичним ефектами. Механізм його дії пов’язаний із сіаловою трансферазою – ферментом келихоподібних клітин слизової оболонки бронхів. Карбоцистеїн нормалізує кількісне співвідношення кислих і нейтральних сіаломуцинів бронхіального секрету (зменшує кількість нейтральних глікопептидів і збільшує кількість гідроксісіалоглікопептідів), що нормалізує в’язкість і еластичність слизу.
Карбоцистеїн збільшує продукцію сіаломуцинів і здатність розривати дисульфідні зв’язки кислих мукополісахаридів мокротиння, що призводить до деполяризації мукопротеїдів і зменшенню в’язкості бронхіального секрету. Завдяки цьому між шаром в’язкого, патологічного слизу і слизовою оболонкою утворюється шар слизу з нормальними реологічними властивостями. Саме цей слиз контактує з війками миготливого епітелію, які витісняють вгору густий слиз. Це створює умови для нормалізації мукоциліарного кліренсу (Самсигіна Г. А., 2005) і підвищує життєздатність миготливого епітелію. При цьому в’язкий слиз зі зміненими реологічними властивостями евакуюється і видаляється з організму, перебуваючи на поверхні шару «нормального» слизу.
Також під впливом дії карбоцистеїну відбувається редукція келихоподібних клітин, особливо в термінальних бронхах і, як наслідок, зменшується вироблення слизу, активізується діяльність миготливого епітелію, що прискорює мукоциліарний кліренс і сприяє більш швидкому згасанню запалення. Карбоцистеїн має як пряму протизапальну активність (кінін – інгибіція активності сіаломуцинів), так і непряму (поліпшення капілярної перфузії, мікроциркуляції), сприяє регенерації слизової оболонки бронхів, пригнічує місцеві ефекти медіаторів запалення.
Молекулярні механізми впливу карбоцистеїну
S-карбоксиметил-L-цистеїн (карбоцистеїн) покращує в’язкопружні властивості бронхіального слизу in vivo через збільшення відносної пропорції сіаломуцинів бронхіального слизу та сприяє статистично значимому збільшенню активності ферменту легеневої Сіал-трансферази, яка відповідає за приєднання сіалової кислоти до глікопротеїну (Berry, 1992). Однак даний молекулярний механізм впливу карбоцистеїну не є єдиним.
Майже вся сіалова кислота у слизі знаходиться в складі спеціальних глікопротеїнів – муцинів. Ці карбогідратні компоненти муцинів визначають реологічні властивості слизу, в т. ч. в’язкість. Карбоцистеїн пригнічує зумовлене фактором некрозу пухлини (ФНП) підвищення в’язкості і кількості антигенних епітопів «Сіал-Льюїс X» на глікопротеїні MUC5AC (Ishibashi, 2010), який містить інтегрин-подібний фрагмент. Наявність інтегрин-подібного фрагмента в структурі муцину дозволяє припустити, що молекули муцину взаємодіють одна з одною і з епітелієм, тим самим збільшуючи в’язкість слизу і знижуючи його плинність, а карбоцистеїн нормалізує в’язкість слизу через відновлення балансу сіалових кислот у муцині дихальних шляхів (Ishibashi, 2010).
Одним із шляхів впливу карбоцистеїну на муцини є, ймовірно, його вплив на фермент еластазу нейтрофілів, висока концентрація якої в дихальних шляхах сприяє гіперсекреції слизу в пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень. L-карбоцистеїн знижує продукцію активних форм кисню і також знижує активність еластази нейтрофілів і рівень секреції білка-муцина (MUC5AC) (Yasuo, 2009).
Одним з відомих механізмів впливу муколітиків при їх використанні в терапії гострих респіраторних інфекцій є уповільнення прикріплення бактерій до клітин епітелію верхніх дихальних шляхів. З експериментальних досліджень відомо, що карбоцистеїн зменшує закріплення S. рneumoniae (Cakan, 2003) і Moraxella catarrhalis (Zheng, 1999) на епітеліальних клітинах глотки людини (через збільшення товщини глікокаліксу клітин епітелію верхніх дихальних шляхів).
Також в експерименті показано, що карбоцистеїн захищає паренхіму легенів від ушкоджуючого ефекту екстракту сигаретного диму, запобігає розвитку емфіземи завдяки антиоксидантній активності, забезпечує зниження апоптозу і гальмування легеневих металопротеїназ MMP‑2 і MMP‑9 (Hanaoka, 2010). Дослідження показали, що при експерименті у щурів під впливом сигаретного диму збільшується навантаження на дихальну систему H. іnfluenzae, спостерігається гіперсекреція слизу і затримка мукоциліарного кліренсу, в той час як використання карбоцистеїну знижувало титри H. іnfluenzae і послаблювало гіперсекрецію слизу (Sun, 2010).
Важливо відзначити, що дія карбоцистеїну має противірусну складову у відношенні до сезонного грипу A, що обумовлено зниженням експресії рецепторів до вірусу грипу людини шляхом інгібування внутрішньоклітинного сигнального білка NF-kappaB і підвищенням рН в ендосомі клітини (Yamaya, 2009); також карбоцистеїн знижує експресію розчинних форм молекул міжклітинної адгезії (ICAM‑1) в легенях і тим самим пригнічує розвиток риновірусної інфекції (Yasuda H. et al., 2006).
Дослідження M. Asada і співавт. (2012) виявили, що при зараженні респіраторно-синцитіальною вірусною інфекцією in vitro культури епітеліальних клітин людської трахеї використання карбоцистеїну призводило до пригнічення розмноження вірусу, а при профілактичному використанні – до запобігання проникненню віріонів у клітини шляхом зниження мембранної експресії рецепторів до РС-вірусу [47].
Yasuda H. і співавт. (2010) показали, що карбоцистеїн зменшує навантаження РС-вірусу, кількість РНК вірусу РС у клітинах, які були заражені, і нормалізує концентрації IL‑6 і IL‑8 після інфікування РС-вірусом.
Карбоцистеїн має протизапальний і імуномодулюючий ефект за рахунок впливу на цитокіновий баланс (Yasuda H. et al., 2006); зменшує рівень прозапальних цитокінів (Macci А. et al., 2009); доведено, що карбоцистеїн зменшує інфільтрацію нейтрофілами та міграцію прозапальних клітин у дихальні шляхи, відновлює пошкоджений ендотелій і пов’язану з цим кашльову чутливість; знижує рівень IL‑8, IL‑6, рівень цитокінів і 8-ізопростана при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) [15].
Карбоцистеїн пригнічує адгезію бактерій і вірусів на війках епітеліальних клітин [16, 17], крім того, пригнічує прилипання патогенних бактерій за рахунок зменшення адгезивних властивостей епітелію верхніх дихальних шляхів, що може сприяти зниженню частоти респіраторних інфекцій. Карбоцистеїн відновлює секрецію sIgA і кількість сульфгідрильних груп компонентів слизу [32], стимулює секрецію глутатіону в епітеліальних клітинах слизових залоз, має виражену протизапальну і імуномодулюючу активність (Овчаренко С. І., 2002; Клячкіна І. Л., 2008).
Протизапальний ефект характерний для всіх препаратів тіоефірної групи, що впливають на активні форми кисню [13]. Карбоцистеїн підвищує виживаність клітин організму (епітелію дихальних шляхів і клітин імунного захисту) за рахунок зменшення окислювального пошкодження клітин (Yoshida, 2009) і зниження активності запалення, викликаного активними формами кисню. Антиоксидантна дія карбоцистеїну обумовлена зменшенням ендосомного окислення в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, що забезпечує захист для клітин респіраторного тракту людини під час окисного стресу [18].
Карбоцистеїн підвищує ефективність антибактеріальної терапії, добре поєднується з ІГКС і бронхолітиками. Дія препарату проявляється на всіх рівнях респіраторного тракту: на рівні як слизової оболонки бронхіального дерева, так і носоглотки, носових пазух і середнього вуха [32].
У цілому карбоцистеїн підвищує активність регенерації слизової оболонки бронхів, зменшує число келихоподібних клітин, потенціює діяльність миготливого епітелію, що покращує мукоциліарний кліренс (Білоусов Ю. Б., 1996; Майданник В. Г., 2005). Прямим показанням для застосування карбоцистеїну є кашель з в’язким мокротинням [6].
Доказова база ефективності Флюдітека (карбоцистеїну)
Дослідження клінічної ефективності карбоцистеїну в терапії захворювань дихальної системи проводяться принаймні з початку 1970-х років (Magliulo, 1975; Fossati, 1975; Primer, 1975). Найбільша кількість досліджень ефективності застосування карбоцистеїну була проведена у пацієнтів, які страждають на інфекції дихальних шляхів.
Доведено, що у пацієнтів, які хворіють на хронічний риніт та ринофарингіт, прийом карбоцистеїну сприяв поліпшенню секреції, усував порушення носового дихання і почуття чужорідного тіла, відновлював нюх (Chezzi, 1987). Також у дітей і дорослих з риносинуситом застосування карбоцистеїну сприяло зменшенню гіперплазії слизової, зниженню слизисто-гнійних виділень, зменшенню набряку та гіперемії слизової (Catalano, 1981).
Г. Л. Балясинська і співавт. (2006) досліджували ефект Флюдітека в комбінації з антибактеріальною терапією (антибіотики пеніцілінового ряду, цефалоспорини ІІІ покоління і макроліди) і деконгестантами у дітей з гострим риносинуситом, гострим ексудативним середнім отитом і гострим ринофарингітом. Автори відзначили швидке настання позитивного ефекту при застосуванні препарату Флюдітек і нормалізацію реологічних властивостей слизу при відсутності збільшення обсягу секрету та дійшли висновку щодо ефективності, безпечності та патогенетичної виправданості застосування препарату для лікування запальних захворювань лор-органів у дітей.
Систематичний огляд 34 досліджень, що включали 2064 дитини старше 2 років (Duijvestijn Y. C. et al., 2009), дозволив зробити висновок щодо високого профілю безпеки карбоцистеїну у дітей з ГРЗ [52]. У числі побічних ефектів дуже рідко можна виділити порушення травлення, нудоту, блювоту, біль у шлунку, в поодиноких випадках можуть виникати алергічні реакції.
У дітей з частими респіраторними інфекціями в динаміці терапії препаратом Флюдітек переконливо показано збільшення рівня sIgA в слині в 4 рази. Дослідження ексфоліативних цитограм дітей з інфекційним ринітом та аденоїдітом свідчать про врегулювання процесу фагоцитозу і зменшення кількості мікроорганізмів при включенні препарату Флюдітек у комплекс лікування (Тарасова Г. Д. та співавт., 2005).
У пацієнтів, які страждають на гострий і загострення хронічного риносинуситу, на тлі прийому Флюдітека позитивний ефект (контроль головного болю, утрудненого дихання, виділень з носа, зменшення гнійного ексудату) виникав швидше і в більшої кількості хворих. (Лопатин А. С., 2006). У пацієнтів з гострим і загостренням хронічного гаймориту на тлі проведеного лікування карбоцистеїном уже з 3-го дня була встановлена стійка тенденція до зниження суб’єктивної і об’єктивної симптоматики гаймориту. До 10 діб дослідження визначалася бактеріологічна санація носового секрету (щодо атипових збудників – до 30 діб) і статистично достовірне поліпшення функції миготливого епітелію (Овчинников А. Ю., 2006).
Метааналіз 6 рандомізованих контрольованих випробувань за участю 497 пацієнтів показав високу ефективність карбоцистеїну як муколітика (Chalumeau M., Duijvestijn Y. C. 2013)
Вивчення терапевтичної ефективності карбоцистеїну при лікуванні гострих обструктивних бронхітів у дітей показало, що при застосуванні Флюдітека середня тривалість бронхообструктивного синдрому і кашлю, а також тривалість госпіталізації знижується майже в 1,5 раза, що дозволяє констатувати, що муколітичний і мукорегулючий ефект на тлі застосування препарату Флюдітек виявився більш вираженим, ніж у пацієнтів, які отримували амброксол (Балясинська Г. Л., 2010).
У дітей, хворих на астму легкої і середньої тяжкості, на тлі прийому Флюдітек сухий кашель уже до кінця 2-3 діб лікування ставав більш продуктивним і збільшувалася кількість Т-лімфоцитів у хворих з початково зниженими показниками (Єрмакова І. М., 2008).
T. Sumitomo і співавт. (2012) опублікували результати дослідження дії карбоцистеїну на інфекційний процес, спричинений Streptococcus pneumoniaе в культурі альвеолярних епітеліоцитів людини in vitro. Показано, що застосування карбоцистеїну запобігає адгезії патогену або зменшує її міцність.
Перспективне використання карбоцистеїну в терапії ХОЗЛ. У пацієнтів із ХОЗЛ карбоцистеїн знижував інтенсивність кашлю і поліпшував толерантність до фізичних навантажень (Джумабаєва К. М., 2006). У багатоцентровому рандомізованому дослідженні 709 пацієнтів з ХОЗЛ, яке проводилося в 22 центрах в Китаї, 354 пацієнти приймали карбоцистеїн і 355 – плацебо. Результати показали, що кількість загострень ХОЗЛ на одного пацієнта на рік значно знизилася в групі, де використовували карбоцистеїн у порівнянні з групою плацебо.
При цьому ризик загострень ХОЗЛ зменшувався в середньому на 25% (відношення шансів 0,75; 95% ДІ 0,62-0,92, Zheng, 2008).
За даними доказової медицини, карбоцистеїн – ефективний і безпечний засіб для довгострокового лікування ХОЗЛ. Препарат не тільки зменшує частоту загострень, але і сприяє поліпшенню якості життя пацієнтів з ХОЗЛ (Yasuda, 2006). Карбоцистеїн зменшує окислювальний стрес у пацієнтів з ХОЗЛ, поєднаний із серцево-судинними захворюваннями і нейродегенеративними розладами (Maccio, 2009; Yamaya, 2007).
Препарат Флюдітек на основі карбоцистеїну представлений у вигляді добре забуферованого розчину з показником рН, наближеним до нейтрального (6,2-6,5). При прийомі всередину він швидко і практично повністю всмоктується, пікової концентрації в крові досягає протягом 1,5-2 год, терапевтична концентрація зберігається протягом 8 год після прийому. Флюдітек випускається у вигляді сиропу 50 мг/мл (для дорослих) і 20 мг/мл (для дітей). Препарат підвищує ефективність антибіотикотерапії, діє синергічно з бронхолітиками і глюкокортикоїдами, при його використанні відсутній ризик надмірного розрідження мокроти.
Висновки
Багатокомпонентний вплив молекули карбоцистеїну на всі ланки та механізми порушень мукоциліарного кліренсу дозволяє стверджувати, що Флюдітек є препаратом вибору при захворюваннях дихальних шляхів.
Флюдітек є безпечним і ефективним препаратом при гострих і хронічних легеневих захворюваннях, що супроводжуються утворенням в’язкого мокротиння (бронхіт, трахеїт, бронхіальна астма, ХОЗЛ) і слизу (риносинусит, отит, фарингіт).
Флюдітек – муколіз без бронхоспазму!
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (426), березень 2018 р.