5 квітня, 2018

Свербіж і біль. Спільність патофізіології та погляд на лікування

Автори:

М.М. Орос, Т.В. Іваньо

Свербіж шкіри — вкрай неприємний симптом, який здатний провокувати безсоння, пригніченість, дратівливість, втрату апетиту. Водночас на шкірі може не спостерігатися первинних морфологічних елементів. Існує кілька теорій виникнення свербежу. За однією з них свербіж є видозміненим больовим відчуттям, зумовленим слабким подразненням нервових закінчень у шкірі. Згідно з другою свербіж — це самостійний симптом, у формуванні якого беруть участь нервові, гуморальні й судинні механізми. Інші теорії розглядають свербіж як реакцію вегетативної нервової системи чи спадковий патологічний стан. За даними останніх досліджень, для свербежу шкіри характерна відсутність універсального периферичного медіатора свербіння [1, 2]. Пусковим чинником виникнення свербежу є дія пруритогена — механічного, хімічного, термічного або електричного стимулятора безпосередньо чи опосередковано через медіатори. Пруритогени не є універсальними для всіх людей: ігнорування, адаптація або патологічна відповідь на конкретний пруритоген залежить від реакції центральної й периферичної нервових систем [3].

Свербіж шкіри (pruritus cutaneus) – це специфічне для шкіри (та розташованих близько до неї слизових) відчуття або ноцицепція, що фізіологічно діє як сигнально-попереджувальна система для лоскотання й почісування, допорогових больових відчуттів. Шкірний свербіж є близькоспорідненим до больового відчуття, але відрізняється від нього за такими пунктами:

Обидва відчуття неприємні, проте біль реалізує рефлекс «уникнення», а свербіж, навпаки, майже примусовий рефлекс «обробки», виконання якого в ході почісування та тертя призводить до моментального (нехай навіть короткочасного) полегшення (доречно нагадати про «ворітний» механізм болю: можливо, коли пацієнт почісується, він активує волокна тактильного відчуття, – це, у свою чергу, запобігає виникненню болю).
Спільна структурна база болю та свербіння ілюструється численними спостереженнями: вони майже завжди виникають у парі. Проте свербіж не ідентичний слабкому болю, оскільки обидва відчуття мають власну якість і власний спектр інтенсивності, не переходять одне в одного та є дисоційованими: нагрівання шкіри до 41 °C блокує свербіж, але підсилює больові відчуття; видалення епідермісу призводить до втрати відчуття свербежу, однак відчуття болю залишається; подразнення струмом високої частоти спричиняє біль без свербежу [1-3].

У виникненні свербежу та болю вирішальну роль відіграють вільні закінчення волокон типу А дельта й волокон типу С. Якщо раніше це підтверджувалося лише клінічними спостереженнями, то тепер є й нейрофізіологічні дослідження, котрі підтримують теорію про те, що волокна свербіння та болю – єдине ціле з різними порогами активності [4]. Сьогодні вже неприйнятним є положення про те, що для різних відчуттів існують окремі специфічні рецептори. Нині виходять із того, що існують змішані рецептори для сприйняття тепла, холоду, болю, свербіння та дотику. Деякі ноцицептори реагують на хімічні подразники, проте їхня поведінка щодо різних хімічних речовин також є різною. Наразі не існує чітко визначених хімічних речовин, які викликають тільки свербіж або тільки біль, навіть гістамін залежно від дози викликає або свербіж, або болюче відчуття [5].

Із точки зору фізіології відчуттів процес розвитку свербежу як симптому залежить від іннервації шкіри. Різні шкірні рецептори проводять відчуття свербежу переважно полімодальними нервовими волокнами типу C та A. Серед рецепторів шкіри розрізняють: тактильні рецептори – диски Меркеля, А-волокна, чутливі тільця Мейснера, пластинчасті тільця Фатера – Пачіні, тільця Гольджі – Маццоні; температурні рецептори – поверхнева нервова сітка дерми містить рецептори сприйняття холоду (колби Краузе) та тепла (тільця Руффіні); больові рецептори – вільні нервові закінчення в дермі [5]. Шкірний свербіж передається переважно безмієліновими повільними С-волокнами в центральну нервову систему (ЦНС). Шкірний свербіж викликається механічною, термічною, електричною чи хімічною стимуляцією нервових волокон типу C. Вільні нервові закінчення цих безмієлінових волокон на межі епідермісу та дерми служать ноцирецепторами й збуджуються безпосередньо чи опосередковано шляхом вивільнення різних медіаторів. Нервові імпульси, що забезпечують відчуття свербежу, надходять аферентними нервовими волокнами в задні роги спинного мозку, де переключаються на нейрони спіноталамічного тракту, яким надходять у таламус і далі в сенсорну зону кори головного мозку. Внаслідок перехресного збудження полімодальних С-волокон свербіж набуває різних якостей. Наприклад, муканаїн, виділений зі стручків рослини Mucuna pruriens, викликає «чистий» свербіж, а типове для гістаміну відчуття складається на 60% зі свербежу й на 40% із болю. Окремі медіатори чи комбінація таких здатні активізувати окремі рецептори в С-волокнах, унаслідок чого перевищується певний поріг подразнення або запускається каскад, який у ході нервової стимуляції переробляється в ЦНС у відчуття свербіння.
Типовий центр свербіння в ЦНС досі не ідентифікований. За допомогою функціональної позитронно-емісійної томографії при зумовленому гістаміном свербінні шкіри виявили підвищення швидкості кровотоку в ділянці поясної звивини як ознаку нейрональної активації в цій ділянці. Деякі дослідники вказують на те, що ця ділянка може бути відповідальна за сенсорний аспект зумовленого гістаміном свербежу, тоді як премоторна зона, ймовірно, відповідає за підготовку до почісування [7, 8].

Групою з вивчення свербежу (Oxford, 2000) запропоновано класифікацію, що ґрунтується на етіологічних чинниках і передбачає 4 види свербежу: 1) пруритоцептивний – передається С-волокнами, виникає безпосередньо на шкірі, причиною зазвичай є запальні явища в шкірі чи інші видимі патологічні процеси в шкірі (наприклад, псоріаз, кропив’янка); 2) нейрогенний – причиною є відповідна реакція ЦНС на циркулюючі пруритогени, наприклад, при холестазі, на введений морфін або в результаті захворювань ЦНС (пухлини, абсцеси); 3) невропатичний – унаслідок анатомічних пошкоджень центральної й периферичної нервової системи, наприклад пухлини (брахіорадіальний свербіж, постгерпетичний свербіж, notalgia paresthetica); 4) психогенний – пов’язаний переважно з метаболічними порушеннями в ЦНС (наприклад, тактильний галюциноз) [9].

Також свербіж можна поділити на такі 4 категорії (J. R. Ward, J. D. Bernhard): локалізований свербіж із висипаннями; локалізований свербіж без висипань; генералізований свербіж із висипаннями; генералізований свербіж без висипань. Свербіж шкіри на первинно незміненій шкірі поділяється на локалізований і генералізований без первинних морфологічних елементів на шкірі. Наприклад, при свербінні холестатичного походження не виявляється первинного ураження шкіри. Тоді як при запальних шкірних захворюваннях (атопічний дерматит, кропив’янка, псоріаз) свербіж завжди супроводжуватиметься появою на шкірі первинних елементів висипу.

Нейропатичний свербіж визначається як свербіж, викликаний первинним пошкодженням або дисфункцією в будь-якій точці вздовж аферентних провідних шляхів нервової системи. Він може також виникати в місці ураження окремих нервів: наприклад, після опіку пацієнти одночасно можуть відчувати і свербіж, і біль. У багатьох випадках уражаються й периферичні, й центральні чутливі нервові волокна. Свербіж пов’язаний з іншими розладами чутливості в межах розташування дерматомів: нерідко нейрогенний свербіж супроводжується порушенням чутливості у вигляді парестезій, гіперестезій або гіпостезій.

Механізм появи нейропатичного свербежу до кінця не зрозумілий. Можливі механізми включають свербіж, пов’язаний із локальним пошкодженням нерва; порушенням у проведенні аферентного імпульсу на центральному рівні; центральною гіперчутливістю нервових волокон. Відповідно до першої теорії свербіж виникає в зоні нервових волокон, які мають великі площі іннервації, що виходять за межі дерматомів, а також унаслідок локального пошкодження С-волокон, котрі передають як біль, так і свербіж. Наступний гіпотетичний механізм передбачає, що центральні нейрони, які відповідають за сприйняття свербіння, перезбуджуються за відсутності аферентного імпульсу. Іншим можливим механізмом може бути відсутність нейронів, які пригнічують свербіж, у спинномозковому тракті. Хронічний нейрогенний свербіж також може бути результатом тривалих змін у соматосенсорних провідних шляхах коркового шару [10].

Психогенний свербіж діагностують за відсутності первинних морфологічних елементів на шкірі й системного захворювання як можливих причин сверблячки. Проте він може поєднуватися зі сверблячкою при шкірних або системних захворюваннях. Характеризується підвищеною імпульсацією на предмет розчухів нормальної шкіри. Часто виникають екскоріації, що призводять до ліхеніфікації, що, у свою чергу, зумовлює посилення свербежу, й буває важко встановити, що було первинним – свербіж або рефлекс розчісування.

Типи психогенного свербіння:

Компульсивний – екскоріації на шкірі допомагають пацієнту уникати стану тривожності чи боротися з нав’язливими думками.
Імпульсивний – екскоріації на шкірі асоціюються з отриманням задоволення, зменшенням напруженості.
Змішаний – екскоріації на шкірі мають риси як імпульсивного, так і компульсивного свербіння.

Психогенний свербіж спостерігається при таких патологіях: депресія, тривожність, соматоформні розлади, манії, психози, алкогольна залежність. За даними деяких досліджень депресія є первинною клінічної фазою при психогенному свербінні [10, 11]. Повідомляється про асоціацію сверблячки з дисморфофобією, трихотиломанією, клептоманією, пограничним розладом особистості [11]. Свербіж, пов’язаний з обсесивно-компульсивним синдромом, характеризується постійними нав’язливими думками, що призводять до примусового пошкодження шкіри у вигляді розривання, висмикування волосся чи екскоріацій.

Французька група з психодерматології запропонувала такі критерії для встановлення діагнозу «психогенний свербіж» (компульсивного типу): 1. Локалізований або генералізований свербіж без первинних морфологічних елементів на шкірі; 2. Хронічний свербіж (понад 6 тиж); 3. Відсутність соматичної причини свербіння; 4. Хронологічний взаємозв’язок між сверблячкою з одним або декількома стресогенними подіями в житті; 5. Варіабельність тяжкості свербіння пов’язана зі стресом; 6. Варіабельність тяжкості свербіння в нічний час; 7. Пік під час відпочинку або бездіяльності; 8. Поєднання сверблячки з психологічним розладом; 9. Сверблячка полегшується після прийому психотропних препаратів; 10. Сверблячка полегшується після сеансів психотерапії.

Оцінити ментальний статус мають фахівці з використанням професійних опитувальників [12, 13].

Правильна оцінка свербежу є найскладнішою задачею й потребує ретельного обстеження пацієнта. Збір анамнезу про час початку, перебігу та інтенсивності сверблячки обов’язковий. Слід завжди проводити опитування щодо таких характеристик свербежу: генералізований – локалізований; безперервний – пароксизмальний; прогредієнтний – такий, що затухає; залежить від температури, ситуації, часу доби. Оскільки свербіж є суб’єктивним симптомом, його неможливо підтвердити при фізикальному чи специфічному обстеженні, тому оцінювання ступеня сверблячки є проблемою.

На допомогу лікарю приходять шкали та опитувальники.

Категорійні шкали. Найчастіше використовуються з дослідницькою метою. Складаються з окремих підрозділів інтенсивності вимірюваного параметра. Приклади: свербіж – ніколи, рідко, час від часу, часто, завжди.
Інтервальні шкали. Описують свербіж числом на фіксованій або обмеженій шкалі, наприклад, із цифрами від 0 до 10, перевагою якої є рівні відстані між точками, відповідним категоріям відповіді.
Безперервні шкали. Являють собою лінії певної довжини (в більшості досліджень – 100 мм) з описовими «якорями» на кінцях: наприклад, «немає сверблячки» та «найсильніший свербіж». Візуальна аналогова шкала (ВАШ) є найпоширенішим інструментом для вимірювання свербежу. Вона дає змогу оцінити тяжкість свербежу в момент опитування хворого (свербіж за останні 3 дні) й визначити результат лікування. ВАШ може бути застосована в дітей із 5-річного віку. Кількість балів оцінюється за 10-бальною шкалою. Слабкий свербіж – понад 2 бали (3-5); помірний свербіж – понад 5 балів (6-8); тяжкий свербіж – понад 8 балів (9-10).
Еппендорфський опитувальник оцінювання сверблячки (The Eppendorf Itch Questionnaire) – розроблений у співпраці між дерматологами й нейрофізіологами у вигляді модифікованого опитувальника McGill із визначення рівня болю. Він інформативний у плані опису свербіння, але не оцінює інші його важливі характеристики, такі як вплив повсякденних звичок, фізичної діяльності на посилення чи ослаблення свербіння. Опитувальник складається з двох частин: перша, «лікарська» частина заповнюється закріпленим лікарем, а другу заповнює сам пацієнт [14].

План огляду пацієнта зі шкірним свербежем вимагає:

загальний огляд (температура, пітливість, утомлюваність, втрата ваги);
шкіра (пігментація, сухість, іктеричність, сліди екскоріацій);
нігті (зміна забарвлення, дистрофії, оніхолізис);
очі (екзофтальм, зміна забарвлення склер);
ендокринна система (тремор, порушення терморегуляції, полідипсія, поліурія);
система крові (анемія, кровоточивість, лімфаденопатія);
шлунково-кишковий тракт (нудота, блювота, випорожнення, нетримання калу та його колір),
урогенітальна система (колір сечі, нетримання сечі, менструація, вагітність),
нервова система (головний біль, парестезії, розлади зору);
психічний статус (настрій, порушення сну, галюцинації, марення).

План обстеження пацієнта зі шкірним свербежем: загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (лужна фосфатаза, білірубін, сечовина, креатинін), Т 4 (тироксин), ТЗГ (тироксинзв’язувальний глобулін), аналіз крові на глюкозу (натще), аналіз крові на залізо, ферити, аналіз крові на загальний білок і білкові фракції, ВІЛ-серологія (ІФА-ВІЛ), аналіз калу на приховану кров, аналіз калу на яйця гельмінтів, аналіз сечі (5-гідроксііндолоцтова кислота, 17-кетостероїди), біопсію шкіри (гістологія, імунофлуоресценція, електронна мікроскопія), рентгенологічне й ультразвукове дослідження, ендоскопію (фіброезофагогастродуоденоскопія, ректороманоскопія, колоноскопія, лапароскопія).

При терапії свербежу слід виходити з трьох аспектів. Насамперед це каузальний (причинний) підхід – пошук причини свербежу. Якщо це неможливо або можливо не так швидко, можна спробувати полегшити симптоми, впливаючи, наприклад, на вивільнення медіаторів свербежу. Якщо й це не вдається, то можна спробувати змоделювати фактори, що погіршують свербіж, щоби зробити симптоми свербежу нестерпними [15].

Антигістамінні препарати. Блокатори H1-рецепторів широко використовують як системні протисвербіжні засоби, але вони є високоефективними тільки при гістамінопосередкованих захворюваннях, таких як кропив’янка й анафілактичні реакції. Ефективність антигістамінних препаратів першого покоління частково може бути пояснена їхнім седативним ефектом (наприклад, гідроксизин), тому ці препарати потрібно призначати ввечері.

Антагоністи рецепторів серотоніну блокують 5-НТ 3-серотонінові рецептори, які локалізуються в нервових закінченнях блукаючого нерва та в хеморецепторах критичної зони дна IV шлуночка головного мозку. Ондансетрон – специфічний антагоніст серотонінових рецепторів 3 типу (5-НТЗ) – застосовують при лікуванні уремічного, холестатичного та спричиненого опіоїдами свербіння, а також у разі свербіння при онкологічному захворюванні.

Антагоністи та агоністи-антагоністи опіоїдних рецепторів зумовлюють інгібування передачі свербежу в ЦНС. Агоністи опіоїдних рецепторів можуть викликати свербіж, тому для купірування свербіння застосовують антагоністи р-опіоїдних рецепторів, до яких належать налоксон і налтрексон. Налбуфін – агоніст-антагоніст опіоїдних рецепторів (агоніст каппа- та дельта-рецепторів і антагоніст p-опіоїдних рецепторів). Впливаючи на вищі відділи головного мозку, препарат змінює емоційне забарвлення болю. Гальмує умовні рефлекси, виявляє седативну дію.

Нейролептики викликають інгібування центрального сприйняття свербіння й нейропатичних аферентних шляхів передачі свербіння.

Протисудомні препарати, такі як габапентин, прегабалін, карбамазепін і ламотриджин, продемонстрували ефективність у лікуванні нейропатичного свербіння [10, 11]. Ці препарати покращують настрій і мають анксіолітичну дію. Габапентин є структурним аналогом медіатора гамма-аміномасляної кислоти й потужним протисудомним засобом. Зазвичай застосовується при нейрогенному болю та схвалений Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для лікування постгерпетичної невралгії. Ефективний у лікуванні брахірадіального свербежу, свербежу при розсіяному склерозі, тривожному синдромі. Габапентин також може блокувати центральні шляхи передачі свербіння.

Прегабалін – новий пероральний препарат, за хімічною структурою близький до габапентину. Він використовується для лікування нейропатичного болю, а також входить до Європейського протоколу з лікування хронічного свербежу нейропатичної природи виникнення [16]. У британських рекомендаціях із лікування генералізованого свербежу прегабалін рекомендовано як один із препаратів вибору при генералізованому свербежі неясної природи (сила рекомендації D, рівень доказовості III) [17]. Дослідження «випадок-контроль» продемонстрували ефективність прегабаліну при аквагенному [18] та брахіорадіальному свербежі [19], а також у пацієнтів з уремічним свербежем, які перебували на діалізі [20].

! Сьогодні на ринку України з’явився препарат прегабаліну компанії Sandoz - Лінбаг. Він не містить лактози, яка є допоміжною речовиною в протиепілептичних препаратах, що дає можливість застосовувати його в пацієнтів із непереносимістю лактози. Лінбаг показаний для лікування епілепсії, генералізованих тривожних розладів і нейрогенного болю. Зважаючи на подібність патофізіології нейропатичного свербежу та болю, можна припустити доцільність використання прегабаліну компанії Sandoz для лікування як нейропатичного болю, так і свербежу нейропатичного генезу.Трициклічні антидепресанти (ТА) протягом багатьох років використовувалися для лікування депресії, а також при нейрогенному болю. Нині ТА також довели свою ефективність при лікуванні нейрогенного та психогенного свербежу [11, 12]. Амітриптилін може бути ефективним при нейрогенному свербінні.

Дулоксетин (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) використовують для лікування діабетичної периферичної нейропатії. Немає даних про можливості використання цього препарату при нейрогенному свербінні, однак відомо про його ефективність при психогенному свербежі, пов’язаному з депресією та тривогою. Міртазапін – пероральний антидепресант, здатний полегшувати свербіж. На відміну від селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, міртазапін стимулює вивільнення норадреналіну та серотоніну й одночасно блокує серотонінові рецептори. Міртазапін є безпечним препаратом без серйозних побічних ефектів і може бути ефективною альтернативою для лікування хворих із хронічним нейрогенним свербежем, особливо при загостренні в нічний час. Пароксетин ефективний для лікування свербежу різної етіології. Дослідження німецьких учених також показали, що цей антидепресант має протисвербіжні властивості.

Психотерапевтичні методи. Дедалі очевиднішим стає той факт, що психологічні чинники можуть впливати на перебіг будь-якого фізичного захворювання. Дослідження показують, що групова психотерапія, поведінкова терапія, лікувальна фізкультура, заняття в групах підтримки допомагають припинити розчухи при свербінні й покращують якість життя.

Висновки

Подразнення вільних нервових закінчень волокон типу А дельта й волокон типу С залежно від низки факторів викликає або біль, або свербіж, або їх поєднання чи перехід від одного відчуття до іншого. Такі волокна характеризуються низькою швидкістю проведення збудження, великою площею іннервації, високим порогом збудження й відсутністю реакції на механічні подразники. З огляду на спільність патофізіологічних механізмів свербежу та болю застосування антидепресантів, блокаторів серотонінових рецепторів, нейролептиків, протисудомних засобів і психотерапевтичних методів лікування може та має бути враховано разом із блокаторами гістамінових рецепторів і системною терапією й місцевим лікуванням шкірного свербежу в пацієнтів залежно як від етіологічного чиннику в кожному конкретному випадку, так і від психоемоційного стану та генетично зумовленого типу психоемоційного реагування на свербіж у пацієнта.

Література

1. Адаскевич В. П. Диагностические индексы в дерматологии // В. П. Адаскевич. – М.: Мед. книга, 2004. – 165 с.

2. Катина М. А. Кожный зуд: учеб. – метод. пособие // М. А. Катина; М-во здравоохранения Республики Беларусь, Витебский гос. мед. ун-т. – Витебск: ВГМУ, 2014. – 46 с.

3. Катина М. А. Сравнительный анализ клинических особенностей кожного зуда при хронических зудящих дерматозах // М. А. Катина // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации: материалы 66-й науч. сес. сотр. ун-та, 27-28 янв. 2011 г. – Витебск: ВГМУ, 2011. – С. 62-64.
4. Reich A., Stander S., Szipietowski J. C. Drug-induced pruritus: a review / Acta Derm. Venereol. – 2009. – P. 236-240.

5. Bernhard J. D. Itch and pruritus. What are they, and how should itches be classified? // Dermatol. Ther. – 2005. – Vol. 18. – P. 288.

6. Charkoudian N. Mechanisms and modifiers of reflex induced cutaneous vasodilatation and vasoconstriction in humans // J. Appl. Physiol. – 2010. – Vol. 109 (4). – P. 1221-8.

7. Davidson S., Giesler G. J. The multiple pathways for itch and their interactions with pain // Trends Neurosci. – 2010. – Vol. 33. – P. 550.

8. Han D. W., Hong S. W., Kwon J. Y., Lee J. W., Kim K. J. Epidural ondansetron is more effective to prevent postoperative pruritus and nausea than intravenous ondansetron in elective cesarean delivery // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2007. – Vol. 86. – P. 683-687.

9. Holme S. A., Holmes S. C. Hydroxychloroquine-induced pruritus // Acta Derm. Venereol. – 1999. – Vol. 79. – P. 333.

10. Ikoma A., et al. Neurobiology of pruritus // Nature Rev. Neurosci. – 2006. – Vol. 7. – P. 535.

11. Raap U., Stander S., Metz M. Pathophysiology of itch and new treatments // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2011. – Vol. 11. – P. 420.

12. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A., et al. Specific C-receptors for itch in human skin // J. Neurosci. – 1997. – Vol. 17. – P. 8003.

13. Stander S., Schafer I., Phan N. Q., et al. Prevalence of chronic pruritus in Germany: results of a cross-sectional study in a sample working population of 11,730 // Dermatol. – 2010. – Vol. 221. – P. 229.

14. Summey B. T. Jr., Yosipovitch G. Pharmacologic advances in the systemic treatment of itch // Dermatol. Ther. – 2005. – Vol. 18. – P. 328.

15. Dalgard F., et al. Self-reported skin morbidity among adults: Associations with quality of life and general health in a Norwegian survey // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. – 2004. – Vol. 9. – P. 120.

16. E. Weishaar et al. Europian Guideline of Chronic Pruritus. Acta Derm. Venerol. 2012; 92: 563-581.

17. G.W.M. Millington et al. BAD guidelines for generalized pruritus. Brit. J. Dermatol, 2018; 178 (1): 34-60.

18. J. Ehrchen, S. Stander. Pregabalin in the treatment of chronic pruritus. J. Am. Acad. Dermatol. 2008; 58: 36-37.

19. G. Atis, B. Bilir Kaya. Pregabaline treatment of three cases with brachioradial pruritus. Dermathol. Ther. 2017; 30.

20. G. Aperis, C. Paliouras, A. Zervos, A. Arvanitis, P. Alivanis. The use of pregabalin in the treatment of uraemic pruritus in haemodialysis patients. J. Ren. Care, 2010; 36: 180-185.

Інформація для фахівців сфери охорони здоров’я.

3-01-ЛИН-РЕЦ-0318

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (44), березень 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (44) березень 2018 р.