Пирацетам: досье препарата

Статья в формате PDF

В настоящее время неуклонно увеличивается частота возникновения заболеваний и состояний, которые сопровождаются нарушением основных когнитивных функций (когнитивный дефицит при травме мозга, инсультах, хронической цереброваскулярной недостаточности, поражениях мозга нейродегенеративного характера, хроническом алкоголизме, задержке развития у детей). Наряду с этим фактом повышение продолжительности жизни населения в европейских странах, а также Японии, США, Канаде и Австралии и, как следствие, резкое увеличение в популяции доли лиц с нейродегенеративными заболеваниями объясняют популярность ноотропных препаратов (И.Ф. Беленичев и соавт., 2010).

Родоначальником этой группы лекарственных средств является пирацетам, который и сегодня по праву считается золотым стандартом и эталонным препаратом среди ноотропов.

Пирацетам был синтезирован в 1964 г. румынским химиком Корнелиу Э. Джурге, который также впервые предложил использовать термин «ноотропы» для определения препаратов, улучшающих функциональную «пластичность» центральной нервной системы (Corneliu E. Giurgea et al., 1983). Следует отметить, что в отличие от других ноотропных средств первого поколения пирацетам переживает в последние годы настоящий «ренессанс», что связано с открытием новых уникальных механизмов действия данного препарата, несвойственных другим ноотропам, а потому привлекающих внимание фармакологов и клиницистов (С.Г. Бурчинский, 2013).

Структура

Пирацетам (2-оксо‑1-пирролидин-ацетамид) является производным пирролидина, сходным по химической структуре с нейротрансмиттером гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), поэтому часто рассматривается как ее производное. Однако он не превращается в организме в ГАМК, а ее содержание в мозге после применения пирацетама не повышается. Вместе с тем в относительно больших дозах и при повторном введении пирацетам может усиливать ГАМК-эргические тормозные процессы (В.В. Востриков, 2017).

Фармакокинетика

Пирацетам – ​хорошо растворимый и химически стабильный препарат. Он быстро всасывается при пероральном применении. Его биодоступность составляет почти 100%, максимальная концентрация в плазме наблюдается примерно через 30 мин, а в ликворе – ​через 5 ч. Пирацетам выделяется преимущественно почками в неизменном виде. Почечный клиренс у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин; период полувыведения из плазмы крови – ​4-5 ч, из ликвора – ​8,5 ч (J.G. Gobert, 1972).

Фармакодинамика

Влияние на память, как и у других ноотропов, является основным свойством пирацетама, хотя им присущи и другие фармакологические эффекты, в частности противо­судорожные, антигипоксические, сосудистые, анти­оксидантные и др.

Среди основных механизмов действия пирацетама, обусловливающих его эффективность в клинической прак­тике, особого внимания заслуживают мембранотропные эффекты. Пирацетам уменьшает повышенную при старении и хроническом стрессе микровязкость нейрональных мембран, нормализует проницаемость их фосфолипидного слоя и соотношение холестерина и фосфолипидов. В результате повышается устойчивость мембран нейронов к оксидативному стрессу и нежелательному воздействию свободных радикалов. Таким образом, реализуются важнейшие фармакологические эффекты пирацетама – ​нейро­протекторный и антиоксидантный (С.Г. Бурчинский, 2013).

Антигипоксические эффекты пирацетама связаны со стимуляцией пентозофосфатного и гексозофосфатного метаболического путей, т. е. альтернативных механизмов поддержания энергетического обмена, в частности окислительного фосфорилирования и накопления макро­эргических соединений в условиях недостатка кислорода, возникающего вследствие ишемии мозга.

В аэробных условиях пирацетам увеличивает поглощение кислорода и гликолиз приблизительно на 30%. В свою очередь, в условиях гипоксии препарат усиливает гликолиз за счет активации пентозофосфатного цикла с образованием никотинамидадениндинуклеотид­фосфата (НАДФ*Н) – ​важнейшего источника энергии для мозгового обмена веществ. Кроме того, в условиях гипоксии пирацетам увеличивает синтез аденозинтрифосфата (АТФ) и кругооборота АТФ-цАМФ в нейроне. Индукция пирацетамом пентозофосфатного, гексозофосфатного циклов и аденилаткиназы также, вероятно, в конечном итоге ведет к улучшению утилизации кислорода в головном мозге (В.В. Востриков, 2017).

Перспективным направлением является изучение влияния пирацетама на митохондриальную дисфункцию. Необходимо отметить, что многие состояния, связанные с окислительным стрессом, такие как гипоксия, гипо­гликемия и старение, закономерно приводят к митохонд­риальной дисфункции, включающей снижение митохондриального мембранного потенциала и уменьшение образования АТФ. В частности, гипотеза митохондриального каскада деменции предполагает митохондриальную дисфункцию, приводящую к уменьшению энергоснабжения, нарушению нейропластичности и, наконец, гибели клеток как одного из основных патологических механизмов, лежащих в основе старения головного мозга, а также когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (БА). Установлено, что пирацетам улучшает синаптическую пластичность и позитивно влияет на митохондриальную динамику. В терапевтически значимых концентрациях он улучшает нейрогенез параллельно с улучшением потенциала митохондриальных мембран и образованием АТФ (С. Stockburger, 2016).

Пирацетам влияет на ключевые механизмы формирования цереброваскулярной патологии: снижает степень адгезии тромбоцитов к поверхности эпителия сосудистой стенки, уменьшает агрегацию тромбоцитов, вязкость плазмы и цельной крови, ослабляет спастическую реакцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки (С.Г. Бурчинский, 2013).

На уровне нейронов пирацетам оказывает комплексное действие на нейромедиаторные процессы, модулируя нейротрансмиссию в диапазоне холинергических и глутаматергических систем, которым принадлежит ведущая роль в реализации интеллектуально-мнестических функций. Он обладает нейропротекторными и противо­судорожными свойствами, а также улучшает нейро­пластичность. На уровне сосудов он может снижать адгезию эритроцитов, препятствуя вазоспазму и улучшая микроциркуляцию. Этот широкий спектр фармакологических эффектов согласуется с использованием пирацетама по ряду клинических показаний. Его эффективность документирована в терапии когнитивных расстройств и деменции, головокружения, кортикальной миоклонии, афазии и дислексии (J. Greener et al., 2001; В. Winblad, 2005; A.S. Ahmed et al., 2017). Показано, что пирацетам значительно (на 35,77%) уменьшал объем инфаркта, вы­званного окклюзией средней мозговой артерии (Р. Paliwal, 2017).

Также продолжаются исследования, направленные на подтверждение целесообразности применения пирацетама для уменьшения частоты болевых кризов при серповидно-клеточной анемии (A. Al Hajeri, Z. Fedorowicz, 2016).

Влияние на когнитивные функции

По быстроте и интенсивности воздействия на нарушения сознания, неврологические расстройства, интеллектуально-мнестические функции пирацетам демонстрирует наибольшую активность по сравнению со всеми остальными препаратами метаболического действия (И.Ф. Беленичев и соавт., 2010).

Следует учитывать, что ацетилхолин и глутамат – ​два наиболее значимых центральных «активирующих» нейротрансмиттера, которые обеспечивают состояние бодрствования, сосредоточенность, внимание, память и обучение. В свою очередь, действие пирацетама на ацетилхолин/глутаматную нейротрансмиссию должно играть главенствующую роль в улучшении умственных способностей и памяти (А.И. Федин, 2006).

В неврологии пирацетам применяют в лечении когнитивных нарушений (ослабление памяти, внимания, концентрации, способности к обучению) на почве цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии, неврозов и т. д., для коррекции проявлений психоорганического синдрома на почве сосудистой, нейродегенеративной, инфекционной, токсической и др. природы (психастения, головокружение, звон в ушах, психо­эмоциональный дисбаланс), а также коррекции неврологической симптоматики различного генеза (постинсультная афазия, кортикальная миоклония) (J. Greener et al., 2001; В. Winblad, 2005).

Помимо этого, пирацетам применяют в психиатрии и наркологии в рамках комплексной терапии различных форм деменций, в т. ч. БА, а также когнитивных нарушений в процессе старения и на почве алкоголизма (С.Г. Бурчинский, 2013; В.В. Востриков, 2017).

Исследования по применению пирацетама после инсульта и в лечении когнитивных расстройств с позиций доказательной медицины начали проводить с начала 90-х гг. прошлого века.

Одним из первых стало двойное слепое плацебо-конт­ролируемое исследование влияния пирацетама на восстановление и реабилитацию после инсульта (Р. Enderby et al., 1994). Его результаты продемонстрировали, что пирацетам улучшает способность к обучению и память и, таким образом, может способствовать восстановлению и реабилитации. Этот вывод был сделан на основании наблюдения эффектов пирацетама в группе, включавшей 158 пациентов, которые проходили реабилитацию после острого инфаркта головного мозга в бассейне сонной артерии.

В другом исследовании было убедительно продемонстрировано улучшение речи у пациентов с афазией, которые на протяжении 12 нед после инсульта получали терапию пирацетамом. Как известно, афазия является распространенным симптомом у людей, перенесших инсульт, тогда как пирацетам способствует восстановлению функций мозга, включая улучшение речи (W. Huber, 1999).

Кокрановский обзор 2001 г., посвященный фармако­терапии постинсультной афазии и включивший результаты 10 исследований (тщательно отобранных из 52 по данной проблеме), подтвердил эффективность пирацетама в лечении афазии после инсульта (J. Greener et al., 2001).

В целом эффективное воздействие пирацетама на восстановление речевых функций определяется влиянием на когнитивные функции, интенсификацией мозгового кровотока и метаболизма в речевых центрах, а также облегчением межполушарной передачи информации и кортикоталамических связей (С.Г. Бурчинский, 2013).

Результаты метаанализа, включившего данные 19 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, продемонстрировали убедительные доказательства глобальной эффективности пирацетама у пациентов, страдающих деменцией, а также пожилых людей с когнитивными нарушениями (Т. Waegemans et al., 2002).

Терапевтическая эффективность и переносимость пирацетама (Луцетам) была изучена у больных сосудистой патологией головного мозга с преобладанием в клинической картине когнитивных и вегетативных нарушений в открытом клиническом исследовании на свободном от других психотропных средств фоне (Г.М. Румянцева и соавт., 2002).

В исследование было включено 25 больных (20 мужчин и 5 женщин) – ​участников ликвидации аварии на ЧАЭС. Минимальный возраст пациентов составил 40 лет, максимальный – ​69; средний возраст группы – ​56 лет. Луцетам назначался в дозе 3,2 г/сут (с 1-го дня лечения), прием в утренние и дневные часы. Длительность терапии составила 5 нед, клинические осмотры больных с применением оценочных шкал проводились на 1-й, 21-й и 35-й день терапии. Показатели выраженности когнитивных и вегетативных расстройств по унифицированному клиническому опроснику уже к 21-му дню терапии снизились почти вдвое и остались на этом уровне к 35-му дню лечения. Всеми пациентами было отмечено оживление психической активности, уменьшение «тугоподвижности» мышления, расширение возможностей чтения, понимания и усвоения текстовых материалов и устной речи. Также на 21-й день терапии было отмечено достоверное уменьшение головных болей, головокружений, шума и чувства тяжести в голове. Исследование способности пациентов к запоминанию и воспроизведению дискретного вербального материала также выявило положительную динамику объема и точности кратковременной памяти, способности к заучиванию.

Таким образом, клинико-психологическое изучение эффективности пирацетама (Луцетам) выявило его выраженное терапевтическое действие на когнитивные и вегетативные нарушения в рамках сосудистых нарушений головного мозга. Редукция когнитивных расстройств способствовала оживлению психической активности пациентов. Препарат обнаружил гармонизирующее влияние на аффективные нарушения.

Результаты применения психометрических методик выявили достоверное улучшение состояния основных когнитивных процессов и работоспособности в целом в результате курсового лечения пирацетамом (Луцетам) у большинства пациентов (76%) обследованной группы.

Как известно, показатели, определяющие состояние перекисного окисления липидов, обмена биогенных аминов, совместно с нейроиммунными и эндокринными показателями могут выступать потенциальными предикторами эффективности реабилитационных программ у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения (А.В. Маслюкова и соавт., 2015).

Ранее было показано, что пирацетам, взаимодействуя с липидами, а также уменьшая дестабилизирующее действие β-амилоида, оказывает позитивное влияние на когнитивные функции пациентов с БА (M.P. Mingeot-Leclercq et al., 2003).

Согласно современным данным от 60 до 70% диабетиков имеют поражения нервной системы различной степени тяжести. Было проведено исследование двунаправленного влияния пирацетама на пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и БА. Исследование включало 120 человек, а именно: 20 здоровых добровольцев (группа I), 20 пациентов с СД (группа II), 20 пациентов с БА (группа III), 20 пациентов с СД и БА, получавших симптоматическое лечение (группа IV), 20 пациентов с СД и БА, получавших мемантин (группа V), и 20 пациентов с СД и БА, получавших пирацетам (группа VI). В группах II, III, IV, V и VI наблюдались достоверные и положительные ассоциации между инсулином и β-амилоидом Aβ40, β-амилоидом Aβ42, С-реактивным белком, общей креатинкиназой и D-димером. Полученные результаты свидетельствуют о том, что диабетические маркеры были значительно снижены у пациентов с СД и БА, получавших пирацетам (A.S. Ahmed et al., 2017).

В свою очередь, представлены доклинические доказательства эффективности пирацетама в лечении нейро­воспалительных заболеваний. Было проведено исследование влияния пирацетама на нейровоспаление, индуцированное однократным введением липополисахарида (в каждый из боковых мозговых желудочков в концентрациях 1 мкг/мкл со скоростью 1 мкл/мин в течение 5 мин), с последующими изменениями когнитивного поведения лабораторных животных (крыс). Пирацетам в дозах 50, 100 и 200 мг/кг внутрибрюшинно вводили через 30 мин после введения липополисахарида, а также ежедневно в течение 9 дней. На 9-й день был проведен поведенческий тест на память и тревожность, за которым последовали забор крови и микродиссекция областей гиппокампа и префронтальной области коры головного мозга. Пирацетам демонстрировал анксиолитическую активность, способствовал улучшению пространственной памяти, а также улучшал потенциал митохондриальной мемб­раны. Также пирацетам снижал индуцированное липо­полисахаридом повышение уровня интерлейкина‑6 в гиппо­кампе, что свидетельствует о противонейровоспалительном эффекте (А. Tripathi et al., 2017).

Взаимодействия

Алкоголь

Пирацетам хорошо зарекомендовал себя в лечении алкогольного делирия и абстиненции (В.В. Востриков, 2017). Установлено, что пирацетам ингибирует дефицит памяти, вызванный этанолом. Применение пирацетама значительно увеличивает долгосрочное потенцирование и защищает нейроны гиппокампа от нейротоксичности этанола. Предполагается, что пирацетам уменьшает повреждение нейронов, вызванное этанолом, путем регуляции апоптотических и аутофагических процессов (Y. Yang et al., 2017).

Метформин

В исследовании (S. Pandey, D. Garabadu, 2017) пирацетам, метформин, а также их комбинацию подвергли скринингу на антиамнезическую и антидиабетическую активность у крыс-самцов с энцефалопатией, индуцированной СД 2 типа. Было показано, что пирацетам улучшал пространственную память, а также ослаблял измененные уровни глюкозы и инсулина натощак (индексы HOMA-IR и HOMA-B) в меньшей степени по сравнению с метформином. В свою очередь, комбинация пирацетама и метформина проявляла лучшую антиамнезическую, но не лучшую антидиабетическую активность в сравнении с моно­терапией соответствующими препаратами. Кроме того, данная комбинация снижала восстановленный уровень ацетилхолина и повышала активность ацетилхолин­эстеразы, повышала уровень гликогенсинтазы киназы‑3β и снижала уровень нейротропного фактора в гиппокампе и коре головного мозга. Таким образом, пирацетам можно использовать в качестве адъюванта к метформину в лечении деменции при энцефалопатии, индуцированной СД 2 типа.

Безопасность

Пирацетам принадлежит к числу токсикологически безопасных препаратов. Токсичность пирацетама была изучена в экспериментах с использованием различных лабораторных животных (золотых рыбок, крыс, морских свинок и др.). В острых экспериментах по определению параметров токсико­метрии (включая LD50) пирацетама этот эффект не был получен у крыс даже при внутривенном введении в дозе 8 г/кг веса тела (эта доза эквивалентна 700 г пирацетама для человека весом 70 кг). Аналогичные данные были получены при исследовании LD50 у мышей и собак. Также не было отмечено каких-либо тератогенных эффектов и поведенческой толерантности (А.И. Федин, 2006). Следует отметить, что в настоящее время пирацетам признан самым безопасным ноотропным препаратом относительно потенциального нарушения митохондриальной функции, поскольку не только не нарушает, но и, напротив, улучшает митохондриальную динамику (N. Singh et al., 2017).

Переносимость пирацетама можно характеризовать как хорошую, число неблагоприятных реакций не препятствует проведению терапии в указанных дозировках (Г.М. Румянцева и соавт., 2002; В. Winblad, 2005).

Побочные эффекты редкие и кратковременные в виде тревожности, инсомнии, возбужденности, раздражительности и тремора, являющихся идентичными симптомам чрезмерной нейроактивности ацетилхолин/глутамата (А.И. Федин, 2006).

Поскольку имеются литературные данные о возбуждающем эффекте пирацетама, изучение динамики тревожных нарушений являлось важной практической задачей (Г.М. Румянцева и соавт., 2002). В начале терапии пирацетамом (Луцетам) в дозе 3,2 г/сут средний показатель по шкале тревоги Гамильтона составил 19 баллов. На 21-й день показатели уровня тревоги составили 14 баллов, а на 35-й день – ​11 баллов, что свидетельствовало об определенном, если не об анксиолитическом, то как минимум гармонизирующем влиянии препарата. Ни в одном из 25 случаев не было отмечено усиления тревоги. Что касается инсомнии, то в первые 10 дней по ретроспективным отчетам больных отмечалась некоторая сонливость днем, прошедшая на 2-й неделе терапии. При этом существенно улучшились сомнологические характеристики: сокращался период засыпания, урежались ночные пробуждения, улучшалось самочувствие после пробуждения. В 13 случаях больные отметили возможность отказаться от приема ночных транквилизаторов.

И, наконец, в контексте безопасности определенный интерес представляет отчет об успешной биодеградации пирацетама свободноживущими азотфиксирующими бактериями рода Ochrobactrum, что, в свою очередь, открывает новые перспективы в снижении антропогенной нагрузки на окружающую среду в результате утилизации ксенобиотиков (М. Wozniak-Karczewska et al., 2017).

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Александра Демецкая

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (44), березень 2018 р.