14 квітня, 2018
Первинний гiперпаратиреоз: реалiї сьогодення
У своїх інтерв’ю та оглядах, у яких висвітлювалися аспекти вивчення та лікування первинного гіперпаратиреозу (ПГПТ), завідувач відділу ендокринної хірургії Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, доктор медичних наук, професор Сергій Макарович Черенько, що присвятив цій проблемі близько 20 років медичної практики, завжди підкреслює її актуальність та багатогранність.
Безперечно, наукові досягнення останніх десятиліть свідчать про визначальну роль ендокринних механізмів як у реалізації здорового соматичного і психічного життя людини, так і у виникненні та особливостях перебігу багатьох захворювань. Натомість сучасна система медичної та післядипломної освіти, за рідкісним винятком, не налаштована на усунення т. зв. білих плям інститутського викладання ендокринології та хірургії. Тому й відсутні спеціалізовані практичні та теоретичні знання щодо зазначеного питання у викладачів закладів вищої освіти, які хоча й згадують ПГПТ у своїх лекціях, проте не мають особистого досвіду в його лікуванні…
? Сергію Макаровичу, тож мрія про великі університетські багатопрофільні клініки, в яких викладають дисципліни, що відповідають спеціалізації клінічного підрозділу, далека від реалізації?
– З одного боку, це справді так. З іншого, існує, скажімо, клініка нашого Центру, де є досвід викладання ендокринної хірургії лікарям, що упродовж місяця проходять курси стажування з цього напряму. Це лікарі-ентузіасти, які, прагнучи розширити свої знання та вдосконалити навички, не шкодують для цього часу й коштів: на декілька тижнів залишають основну роботу й власні побутові справи, щоб ознайомитися із сучасними аспектами хірургічних захворювань ендокринних залоз. Саме так можна не лише особисто переконатися в реальному існуванні ПГПТ, в ефективності діагностики та дієвості операції, а й стати провідником сучасних медичних знань у своїх осередках клінічної діяльності. За декілька років десятки учнів, які закінчили такі курси стажування, стали носіями спеціалізованих знань з епідеміології, діагностики та лікування ПГПТ. Це дає надію на те, що зазначена медична проблема поступово виходитиме з тіні й вирішуватиметься цивілізованим шляхом у масштабах усієї країни.
? Проте наразі є невтішна констатація того факту, що глобальних зрушень у виявленні ПГПТ та його лікуванні не відбувається.
– Так, хоча в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії кількість прооперованих пацієнтів із ПГПТ протягом 2002-2016 рр. зросла в 10 разів (із 15 до 145 випадків на рік), проте загальна кількість виявлених і пролікованих в Україні хворих не налічує і 500 випадків. Мова йде про десятки тисяч нових пацієнтів, яких мали б виявляти у вітчизняних умовах у разі належного проведення скринінгу та діагностики. У нашій країні спостерігаються численні випадки запущеного захворювання на ПГПТ із критично високою гіперкальцемією, поліорганними ускладненнями, що просто неприпустимо для цивілізованих країн. Роками лікарі різних профілів наполегливо лікують пацієнтів від сечокам’яної хвороби, виразкової хвороби шлунка та навіть вузлів щитоподібної залози й тиреоїдного раку. Такі хворі консультуються у різних лікарів і лікуються в десятках стаціонарів, мають на руках численні виписки з історій хвороби, де серед величезної кількості обстежень відсутній один-єдиний необхідний тест – на кальцій у крові. І коли нарешті лікарі отримують результат, який часом удвічі перевищує норму, то дивуються, чому пацієнт досі живий, адже нормальний діапазон значень концентрації кальцію в крові дуже обмежений: 2,1-2,55 ммоль/л. При показнику рівня кальцію >3,5 ммоль/л людина може впасти в кому, будь-якої миті померти від зупинки серця. Разом з тим для призначення тесту необхідно спершу поміркувати про ймовірність певного діагнозу або свідомо оцінити значення показника рівня кальцію в разі профілактичного призначення аналізу. Я зараз не маю на увазі рівень інтуїції або ерудиції, йдеться про рівень базових студентських знань!
Інший варіант розвитку подій, що призводять до затримки встановлення діагнозу, – це неадекватне тлумачення лікарем отриманого результату аналізу крові на кальцій (іонізований або загальний кальцій крові). Особисто перевіряючи свою підозру щодо неналежного зворотного зв’язку між лабораторією та лікарем, я відвідував десятки лабораторій у великих лікарнях (як державних, так і приватних) і щоразу дивувався наявності в журналі реєстрації кричущих результатів, що вказували на тяжку гіперкальцемію, та відсутності належної реакції на них лікарів. Пояснити це важко: чи то аналіз виконували в рамках пакету досліджень, а лікар і не підозрював, що його слід взяти до уваги; чи то домінували інші невідкладні клінічні проблеми – кардіологічні, урологічні, неврологічні. Інколи причиною ігнорування лабораторної гіперкальцемії є сумнів щодо точності результатів вимірювання: таке трапляється за відсутності калібрації іоноселективних електродів або врахування рН крові для корекції результатів, іноді – при ручному біохімічному визначенні загального кальцію. На жаль, якість вимірювання кальцію, насамперед іонізованого, може не відповідати очікуванням лікарів. Це стосується також потужних мережевих комерційних лабораторій, які замість ретельного калібрування аналізаторів вдаються до штучної корекції меж норми (!). Проте автоматичні біохімічні аналізатори, які наразі використовують у багатьох госпіталях та амбулаторіях, дають дуже малий відсоток похибки при вимірюванні загального кальцію. Тому навіть невелике перевищення загального кальцію крові має насторожити лікаря й потребує перевірки результатів і визначення паратгормона та інших діагностичних параметрів.
Отже, лікарі, навіть маючи результати аналізів, усе ж таки повинні робити власні висновки, ретельно перевіряти результати, звіряючи їх із клінічною практикою.
? А поки ми наводимо лад у своїх знаннях, західний медичний світ невпинно рухається вперед у розумінні патогенезу ПГПТ, удосконаленні діагностичних маркерів і лікувальних технологій…
– Саме так. Основними напрямами досліджень та публікацій останніх декількох років є розроблення тактики діагностики й лікування асимптомного ПГПТ, дослідження генетичних чинників розвитку гіперпаратиреозу, розроблення оптимальних лікувальних підходів, зокрема обсягу хірургічної операції та її методики. Пропоную дочекатися результатів цьогорічної травневої зустрічі фахівців на VIII конгресі Європейської спілки ендокринних хірургів, яка відбудеться в Амстердамі (Нідерланди), щодо вищезазначених аспектів.
Варто зауважити, що в підходах до визначення необхідності хірургічного лікування ПГПТ суттєві зміни відсутні, незважаючи на появу доволі ефективних терапевтичних засобів: кальційміметиків (наразі вже доступні представники II покоління – алостеричні активатори кальцієвих рецепторів), препаратів та аналогів вітаміну D, бісфосфонатів та інших протиостеопорозних ліків. Для терапевтичного лікування пацієнтів із ПГПТ, які не стали кандидатами на хірургічне втручання, рекомендовані лише компенсація дефіциту вітаміну D із нормальним вживанням кальцію та бісфосфонати (перевага надається алендроновій кислоті). Вживання кальційміметиків не в усіх країнах схвалено регулюючими органами.
Єдиним дієвим і радикальним лікувальним засобом, що слід застосовувати у всіх пацієнтів із підвищенням рівня загального кальцію на більш ніж 0,25 ммоль/л (тобто >2,8 ммоль/л), із будь-якими клінічними проявами захворювання (ознаки остеопорозу, хронічної ниркової недостатності, значної кальційурії (>10 ммоль/добу), яка підвищує ризик розвитку сечокам’яної хвороби), залишається оперативне втручання. Вимоги щодо стану кістяка сьогодні стали більш жорсткими після отримання відомостей про невпинний розвиток остеопорозу навіть у разі нормокальціємічної форми ПГПТ, а також про відновлення кісток після хірургічного лікування ПГПТ.
Ефективність операції може сягати 97-98%, щоправда, у випадку, якщо її виконуватиме досвідчений хірург у спеціалізованій клініці. Використання експрес-визначення паратгормона під час операції та комплексу візуалізаційних методик перед втручанням робить малоінвазивні (націлені на одну прищитоподібну залозу) методики майже такими самими ефективними, як і традиційні (з візуалізацією всіх чотирьох залоз). Проте розширення відомостей щодо частоти генетичної природи захворювання (10-20% випадків) ставлять під сумнів доцільність «прицільних» операцій у разі будь-якої підозри на спадковий генез ПГПТ. Адже видалення лише однієї залози в такому випадку неминуче призведе до рецидиву захворювання в майбутньому або до того, що пацієнт залишиться невилікуваним.
Генетична природа ПГПТ розшифрована для значної кількості синдромних і несиндромних варіантів захворювання, при цьому кожна з генетичних форм має визначену оптимальну хірургічну тактику, яку лікар має використовувати свідомо.
? Які особливості генетичних форм ПГПТ, що спостерігаються в 10-20% усіх випадків захворювання, мають найважливіше практичне значення для лікарів?
– Це чотири основні фактори. По-перше, сімейний характер захворювання, адже всі випадки мають аутосомнодомінантне успадкування, високу (50%) імовірність успадкування, що має враховуватися як на етапі діагностики, так і на етапі пошуку інших членів родини з аналогічною хворобою, а також преконцепційної консультації та діагностики пацієнтів-жінок або родин із хворим чоловіком. По-друге, це синдромний характер захворювань (МEN, PHPTJT), при якому важливо дослідити інші прояви хвороби, іноді більш тяжкі й загрозливі, аніж ПГПТ. Третій важливий фактор – це ранній початок (клінічний прояв) захворювання (на 2-й чи 3-й декаді життя), що потребує більш ретельного дослідження молодих пацієнтів та їхніх родичів, а також раннього скринінгу ПГПТ серед носіїв мутованих генів. І останній, четвертий, – мультигландулярне ураження прищитоподібних залоз (якщо спорадичні варіанти ПГПТ пов’язані переважно з пухлинним ураженням однієї з чотирьох залоз, то генетичні форми ПГПТ мають синхронне або несинхронне гіперпластичне чи пухлинне ураження кількох або всіх прищитоподібних залоз), що потребує особливого підходу в хірургічному лікуванні ПГПТ.
З огляду на останній пункт стає зрозумілою важливість тактичних засад щодо обсягу операцій у пацієнтів із генетично детермінованим ПГПТ.
? Якими є загальні принципи вибору хірургічної тактики при операції з приводу генетичних форм ПГПТ?
– Дотримання раціонального балансу між імовірним рецидивом захворювання при виконанні операції меншого за тотальну паратиреоїдектомію обсягу та зниженням якості життя в разі постійного гіпопаратиреозу, спричиненого агресивним втручанням у пацієнтів з легким перебігом гіперпаратиреозу. Цей принцип подібний до т. зв. правила Золотоволоски – потрібно зробити не більше й не менше, а саме стільки, скільки треба. Найбільш агресивного хірургічного втручання потребують пацієнти із синдромом MEN1 та схожим на нього синдромом MEN4. Їм потрібно проводити субтотальну або тотальну паратиреоїдектомію з вільною аутотрансплантацією фрагмента найменшої прищитоподібної залози в м’язи передпліччя або шиї. Тільки тотальна паратиреоїдектомія в перші тижні життя може врятувати новонароджених із NSHPT (тяжким гіперпаратиреозом новонароджених, спричиненим гомозиготною алельною інактивуючою мутацією гена кальцієвого рецептора).
? Коли ж слід підозрювати генетичний варіант ПГПТ і підтверджувати його за допомогою молекулярно-біологічних тестів?
– Насамперед, у пацієнтів молодого віку (<30 років), пацієнтів з мультигландулярним ураженням (дві та більше) прищитоподібних залоз, карциномою (або атиповою аденомою) прищитоподібної залози, наявним захворюванням на ПГПТ принаймні в одного родича першої лінії, а також з іншими підозрілими ознаками синдромного захворювання (МEN1, MEN2a, MEN4, PHPTJT). У таких пацієнтів рекомендується проводити аналіз потенційних мутацій у генах MEN1, CASR, AP2S1, GNA11, HRPT2 (CDC73), CDKN -1A, -1B, -2B, -2C, RET, PTH. У разі підтвердження наявності мутації та генетичної природи захворювання потрібно обстежити кровних родичів пацієнта для ранньої діагностики в них цієї патології та вчасного лікування. При плануванні вагітності обов’язкове консультування з генетиками та ендокринологом для врахування генетичного стану обох батьків і зваження ризиків народження хворої дитини. Можливим є також дослідження наявних мутацій ембріона при настанні вагітності.
На декількох останніх світових форумах відомі фахівці багато уваги приділяли молекулярно-біологічним засадам діагностики будь-яких варіантів нейроендокринних пухлин, особливо в разі MEN1-синдрому. Наголошувалося на першочерговості виліковування ПГПТ як провідного компонента синдрому, з імовірним покращенням перебігу решти компонентів MEN1. Сучасні панелі діагностики дозволяють одночасно визначати декілька сотень типових мутацій і тисячі варіантів їхніх комбінацій, що дає змогу не лише підтверджувати діагноз і виявляти його в родичів, а й робити висновок щодо радикальності необхідної операції, прогнозу хвороби.
Звичайно, хотілося б, щоб наші фахівці мали можливість не лише своєчасно отримувати інформацію щодо проривів у діагностиці та лікуванні поширених захворювань людини, але й у повсякденній праці застосувати ці знання для поліпшення лікування своїх пацієнтів.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (427), березень 2018 р.