14 квітня, 2018
Проблемы ведения пациентов с ФП, получающих антагонисты витамина К, в отечественной практике и возможности их решения
Фибрилляция предсердий (ФП) – одно из наиболее распространенных и опасных нарушений сердечного ритма. Согласно приблизительным оценкам, количество пациентов с ФП в США находится на уровне 5,0-6,1 млн, а в Европе – около 8,8 млн (Colilla S. et al., 2013; Krijthe B. P. et al., 2013; Rahman F. et al., 2014; Mozaffarian D. et al., 2016). Главная опасность этой аритмии заключается в повышенном риске ишемического инсульта вследствие эмболизации сосудов тромбами, формирующимися в левом предсердии (Fuster V. et al., 2006).
Наличие у пациента ФП повышает риск развития инсульта приблизительно в 5 раз (Wolf P. A. et al., 1991). Кроме того, инсульты, возникшие вследствие ФП, характеризуются худшим прогнозом, чем инсульты другой этиологии (Lin H. J. et al., 1996).
Значительная распространенность ФП и сопутствующие ей риски обусловливают необходимость активного выявления больных с подобной патологией и более широкого применения антикоагулянтных препаратов. Метаанализ клинических испытаний показал, что у пациентов с неклапанной ФП долговременная антикоагулянтная терапия способна на 2/3 снизить риск инсульта (Hart R. G. et al., 2007).
До создания так называемых новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) единственными рекомендованными антитромботическими средствами для профилактики инсульта у пациентов с ФП были антагонисты витамина К (АВК) (Hart R. G. et al., 1999). Одним из наиболее популярных средств этой группы является варфарин. По оценкам экспертов, в Великобритании данный препарат принимают не менее 1% населения и 8% лиц старше 80 лет (Kamali F., Pirmohamed M., 2006; Wadelius M., Pirmohamed M., 2007). Однако АВК характеризуются значительным количеством недостатков, в числе которых узкое терапевтическое окно, необходимость постоянного контроля международного нормализованного отношения (МНО), высокая индивидуальная вариабельность ответа на лечение у каждого пациента, множественные взаимодействия с другими медикаментами и продуктами питания, высокий риск кардиоваскулярных событий в случае низкой приверженности к лечению, связанной со всеми этими особенностями применения данной группы препаратов (Ansell J. et al., 2008). Главным побочным действием АВК, в частности варфарина, являются кровотечения. Анализ 1225 госпитализаций в связи с нежелательными реакциями лекарственных средств показал, что варфарин входит в тройку лидеров по частоте таких случаев (Pirmohamed R., 2004). В связи с этим в настоящее время новейшие европейские и американские рекомендации по ведению пациентов с ФП предусматривают широкое внедрение НОАК как более предпочтительной терапии, нежели АВК (Рекомендации Европейского общества кардиологов 2016; Рекомендации Американской ассоциации сердца, Американской ассоциации инсульта, Американской коллегии кардиологии и Общества сердечного ритма, 2014; Рекомендации Канадского кардиоваскулярного общества, 2016). Несмотря на более благоприятное соотношение польза/риск для НОАК, АВК остаются часто используемой разновидностью антикоагулянтной терапии в рутинной клинической практике. АВК потенциально снижают риск инсультов и эмболий по сравнению с плацебо или препаратами ацетилсалициловой кислоты (Fuster V. et al., 2006; Singer D. E. et al., 2008), однако эффективность лечения этими препаратами зависит от качества контроля антикоагуляции с помощью МНО, своевременно и регулярно проводить который в силу различных обстоятельств (географическая отдаленность от лабораторий, интенсивный рабочий график, стоимость и др.) могут не все пациенты.
В наши дни происходит резкое изменение парадигмы профилактики инсультов у пациентов с ФП, преимущественно за счет более частого применения НОАК, а также понимания того, что антитромбоцитарная терапия (АТТ) по эффективности предупреждения тромбоэмболических событий существенно уступает антикоагулянтной. Так, и наши национальные рекомендации по лечению ФП больше не рассматривают АТТ как эффективный метод предотвращения инсультов у больных с ФП (рекомендации Ассоциации кардиологов и Ассоциации аритмологов Украины).
С 2011 г. Украина участвует в уникальном регистре GARFIELD, построенном по принципам рандомизированного клинического исследования. В этот всемирный регистр включены пациенты разнообразных медицинских учреждений: от университетских клиник до районных больниц. Исследование продолжается и в данное время. Результаты анализа 4 когорт регистра GARFIELD-AF (1-я – 2010-2011 гг., 2-я – 2011-2013 гг., 3-я – 2013-2014 гг., 4-я – 2014-2015 гг.), включающих 39 670 пациентов с неклапанной ФП, свидетельствуют о глобальной положительной тенденции в отношении применения антикоагулянтной терапии в соответствии с рекомендациями. Так, несмотря на отсутствие существенных различий в характеристиках пациентов, в том числе оценки по CHA2DS2-VASc, от 1-й к 4-й когорте доля пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, увеличилась почти на 15% (1-я когорта – 57,4%; 4-я – 71,1%). Применение АВК в качестве монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарными препаратами уменьшилось (1-я когорта – 53,2%; 4-я – 34,0%); как и применение АТТ в режиме монотерапии (1-я когорта – 30,2%; 4-я –16,6%). В то же время применение НОАК в сочетании с АТТ или без нее существенно возросло (1-я когорта – 4,2%; 4-я – 37,0%). Глобально большинство современных пациентов с оценкой по CHA2DS2-VASc ≥2 баллов получают антикоагулянтную терапию, и доля ее назначений растет, преимущественно за счет НОАК. Отмечено, что по количеству назначений НОАК преобладали над АВК у мужчин, лиц старческого возраста, пациентов с деменцией, курильщиков и больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (Camm A. J. et al., 2017).
В Украине статистика значительно отличается, поскольку АВК все еще составляют чрезвычайно большую долю назначений. Согласно приблизительным оценкам розничных продаж в 2017 г., 80% назначений кардиологами антикоагулянтной терапии составляют АВК, 17% – ингибиторы Ха фактора, 3% – ингибиторы тромбина. То есть в наше время, являющееся, по сути, эрой НОАК, большинство врачей придерживаются устаревшей стратегии профилактики инсульта.
Во всем мире увеличение доли назначений НОАК за счет соответственного уменьшения доли выписываемых АВК продолжается, несмотря на более высокую стоимость первых. Финансовый аспект в условиях отечественной медицины крайне важен, вместе с тем следует отметить, что долговременная терапия НОАК характеризуется большей экономической выгодой (рентабельностью) с учетом снижения расходов на постоянный мониторинг состояния свертывания крови, а также уменьшения частоты развития инсультов и угрожающих жизни кровотечений, сопровождающихся значительными финансовыми затратами (Shields G. E. et al., 2015; Vestergaard A. S., Ehlers L. H., 2015).
Важно, что все АВК – лекарственные средства с узким терапевтическим окном и должны дозироваться сугубо индивидуально под контролем МНО, и более распространенный у нас в стране анализ – протромбиновый индекс – для этих целей непригоден. В соответствии с международными рекомендациями оптимальный показатель МНО, отражающий баланс минимальных рисков инсульта и кровотечения, составляет 2,0-3,0. В случае уменьшения этого показателя <2,0 возрастает риск тромбоэмболических событий, а при повышении >3,0 увеличивается риск значительных кровотечений (Camm A. J. et al., 2012; January C. T. et al., 2014). Субоптимальный контроль лечения АВК ассоциируется с более высокой частотой развития инсультов, системных эмболий и кровотечений, а также с более высокой смертностью (Gallego P. et al., 2014). Кроме того, на начальном этапе варфаринотерапии количество ишемических событий возрастает, возможно, в связи с транзиторным состоянием гиперкоагуляции из-за дифференцированного истощения запасов некоторых витамин К-зависимых факторов противосвертывающей системы крови (Azoulay L. et al., 2014). У лиц, которым варфарин назначается впервые, фиксируется худший контроль МНО, чем у больных, длительно принимающих подобные препараты (Mearns E. S. et al., 2014). Этот факт подчеркивает важность более тщательного мониторинга МНО и необходимость внимательного отношения к пациентам, которые впервые начинают принимать препараты этой группы. К сожалению, в Украине часто практикуется бесконтрольное применение АВК, что значительно осложняет борьбу с инсультом и увеличивает риск геморрагических осложнений.
Показателем стабильности антикоагуляции и целесообразности применения терапии АВК является TTR (time in therapeutic range, %) – время пребывания МНО в целевом диапазоне. Крупное исследование ACTIVE W установило, что преимущества пероральной антикоагулянтной терапии проявляются при поддержании TTR >65% (Connolly S. J. et al., 2008). Выяснилось, что при TTR <65% риск инсульта и системной эмболии возрастает в 2,6 раза, значительного кровотечения – в 1,5 раза, смерти от всех причин – в 2,4 раза по сравнению с соответствующими показателями в случае TTR ≥65% (Haas S. et al., 2016). Ретроспективное исследование данных 37 907 пациентов с ФП, проведенное A. M. Gallagher и соавт. (2011), также продемонстрировало, что низкий уровень TTR является предиктором инсульта. По сравнению с группой TTR <30% у пациентов с данным показателем >70% риск развития инсульта был на 79% ниже. Ранее было установлено, что большинство пациентов с ФП высокого риска, госпитализированных с инсультом, не принимали антикоагулянтной терапии или же на момент события имели МНО в субтерапевтическом диапазоне (Gladstone D. J. et al., 2009). К сожалению, удерживать МНО в терапевтическом диапазоне >70% времени удается далеко не всем пациентам. Результаты исследований показывают, что показатели МНО больных, регулярно получающих АВК, находятся вне терапевтического окна примерно половину длительности приема препаратов (Samsa G. P. et al., 2000; Cohen N. et al., 2001; GARFIELD).
Стабильность антикоагуляции у пациентов, получающих варфарин, неодинакова. Наблюдается зависимость стабильности МНО от оценки по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc, а также функции почек и печени. Чем выше риск инсульта у пациента, тем сложнее удерживать высокие значения и TTR, что значительно осложняет клиническое применение препарата и снижает его надежность. Кроме того, значимым фактором, влияющим на TTR, оказался уровень сывороточного альбумина. У больных с низкой концентрацией альбумина были определены более низкие уровни TTR, что можно объяснить следующим образом: варфарин связывается с альбумином плазмы, а значит, при малом количестве последнего увеличивается лабильность концентрации свободного варфарина и снижается стабильность антикоагуляции (Odashiro K. et al., 2016).
Согласно данным GARFIELD, из всех АВК наихудший контроль наблюдается при применении аценокумарола: медиана TTR составила 54,7% (Haas S. et al., 2016). Однако эти данные пока не повлияли на принятие решений практическими специалистами, а среди украинских врачей распространен миф о большем удобстве препаратов аценокумарола по сравнению с варфарином. Руководствуясь многочисленными тематическими исследованиями, мировое научное сообщество полагает, что пациентов, плохо контролирующих прием АВК, то есть характеризующихся низким TTR, разумно переводить на терапию НОАК, не требующую подобного контроля.
Помимо сложностей с оптимальным выбором препарата, существует также проблема неверного подбора пациентов для ее назначения. По данным регистра GARFIELD-AF антикоагулянтные препараты часто используются без учета риска инсульта и существующих рекомендаций, в том числе отмечалось чрезмерное назначение антикоагулянтов больным низкого риска и недостаточное – больным высокого риска. Без сомнения, подобный дисбаланс имеет место и в Украине.
E. S. Mearns и соавт. (2014) утверждают, что значительно чаще наблюдается недостаточная антикоагуляция, чем чрезмерная. Метаанализ исследований за 1990-2013 гг., проведенный этими авторами, показал, что только в 56% случаев МНО находилось в границах нормы, а средний показатель TTR составлял лишь 61%. Среди отклонений значения МНО преобладало его снижение, то есть фиксировалось увеличение риска тромбоза. Более половины всех тромбоэмболических катастроф произошли у пациентов с МНО <2,0, свыше 40% всех геморрагических событий – у больных с МНО >3,0, что подчеркивает важность жесткого контроля этого показателя для эффективной и безопасной профилактики инсультов у лиц с ФП. Авторы указывают, что лучшие показатели TTR и МНО и, соответственно, более низкая частота инсультов и кровотечений наблюдались у пациентов, проходивших лечение в специализированной клинике антикоагулянтной терапии. Поскольку в Украине подобные медицинские учреждения отсутствуют, можно предполагать еще худшие значения целевых показателей.
Таким образом, назначение антикоагулянтной терапии в Украине не соответствует европейским тенденциям, характеризуясь более высокой долей назначения АВК и более низкой – НОАК. Другими существенными проблемами этого направления кардиологии в нашей стране являются ориентация на меньшую стоимость одной упаковки препарата без учета рентабельности долговременной терапии, отсутствие высокоспециализированных клиник, невозможность регулярного контроля МНО у значительного количества пациентов. Субоптимальный контроль распространенной в Украине варфаринотерапии и лечения другими АВК сопровождается повышением риска инсультов, эмболий, кровотечений и, как следствие, увеличением смертности. Для контроля дозировки АВК следует осуществлять мониторинг МНО на постоянной основе (не реже одного раза в месяц у пациентов с подобранной дозировкой), поддерживая его на уровне 2,0-3,0, а также рассчитывать TTR, низкий показатель которого (<65%) является предиктором эмболических и геморрагических событий и повышенной летальности. При выявлении TTR <65% и/или невозможности контроля МНО рационально перевести пациента с приема АВК на терапию НОАК.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (427), березень 2018 р.