18 квітня, 2018
Фолаты и омега‑3-ПНЖК в акушерстве: больше чем профилактика дефектов нервной трубки
Особенности прегравидарной подготовки и ведения беременных женщин
Прегравидарная подготовка представляет собой комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, направленных на подготовку организма женщины к зачатию, вынашиванию и рождению здорового ребенка. Необходимыми мерами прегравидарной подготовки являются нормализация питания и образа жизни (Н.А. Удовика, В.В. Степура, 2015).
В период беременности и последующей лактации увеличивается потребность организма женщины во многих витаминах и микроэлементах. Это связано с возрастанием собственных пластических и энергетических нужд матери, употреблением этих веществ как субстрата для развития тканей плода, а также с созданием энергетического резерва для полноценного грудного вскармливания (Г.Б. Бойко, 2012).
При невозможности полностью удовлетворить эту потребность с помощью пищевых продуктов возникает необходимость в дополнительном приеме беременными витаминов и микроэлементов (фолиевая кислота – ФК, витамины группы В, препараты йода и т.д.). Наибольшую доказательную базу в профилактике ряда значимых акушерских и перинатальных осложнений имеет ФК (Н.А. Курмачева и соавт., 2017).
ФК в профилактике пороков развития
Связь фолатного дефицита с популяционным бременем дефектов нервной трубки (ДНТ) обсуждается в научном сообществе с начала 1980-х гг. (M.J. Schorah et al., 1983).
Впоследствии было точно установлено, что ФК способна предупреждать ДНТ (анэнцефалию, энцефалоцеле, spina bifida), а также другие фолатзависимые пороки развития сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыделительной систем плода (J.A. Greenberg et al., 2011; R.D. Wilson, 2015).
Масштабное когортное исследование J.A. Greenberg и соавт. (2011, n=34 480) показало, что прием фолатов до зачатия снижает не только риск развития врожденных пороков (ДНТ, пороки сердца), но и вероятность спонтанных преждевременных родов. Ученые рассматривают также необходимость приема фолатов мужчинами фертильного возраста: высокий уровень употребления витамина В9 (фолиевой кислоты) соотносится с меньшим процентом анеуплоидии сперматозоидов (Berkeley University of California, 2008).
Рекомендованный дополнительный прием ФК для беременных составляет 400 мкг/сут (Всемирная организация здравоохранения; 2017), Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO, 2015) рекомендован прием ФК на протяжении как минимум 30 дней до зачатия и всего I триместра беременности. Отечественные нормативные документы регламентируют ежедневный прием 400 мкг ФК до беременности и в ранние сроки (до 12 недель), а при наличии в анамнезе рождения плодов/детей с ДНТ – 800 мкг (приказ МЗ Украины от 15.07.2011 № 417).
Фолаты и гипергомоцистеинемия
Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой, образующейся из метионина в процессе метилирования. Оптимальное содержание гомоцистеина в клетках поддерживается за счет обратного процесса – реметилирования до метионина, а в качестве донора метильных групп выступает метилфолат. Гомоцистеин, проходя через плаценту, может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие (С.И. Жук, С.Б. Чечуга, 2013).
Исследования последних лет указывают на то, что увеличение уровня гомоцистеина в крови связано с высокими рисками развития акушерской патологии, в том числе привычного невынашивания, гестоза, плацентарной дисфункции, задержки роста плода, ДНТ, формирования расщелин губы и неба, врожденных пороков развития сердца и почек (О.Н. Аржанова и соавт., 2010).
Накопление гомоцистеина в организме ассоциируется с развитием эндотелиопатии, гиперкоагуляции и тромбозов. Течение беременности у женщин с гипергомоцистеинемией может осложняться чрезмерной агрегацией тромбоцитов, угрозой прерывания беременности, формированием хронической плацентарной недостаточности.
Механизмом развития последней является снижение продукции простациклина эндотелиоцитами маточных и плодово-плацентарных сосудов, что сопровождается спазмом сосудов и разграничением материнского и фетального кровотока. Высокий уровень также ассоциируется с развитием поздних гестозов, что может быть опосредовано дефицитом простациклинов (О.Н. Аржанова и соавт., 2010; Г.Б. Бойко, 2012).
В исследовании С.И. Жук и С.Б. Чечуги (2013) приняли участие 218 женщин с привычным невынашиванием (≥2 выкидышей или замерших беременностей в сроке 8-12 недель) и 40 женщин группы контроля с неотягощенным анамнезом. У 85% участниц с невынашиванием была выявлена гипергомоцистеинемия.
Пациентки были разделены на группы с гипергомоцистеинемией и экстрагенитальной патологией (группа 1), с гипергомоцистеинемией без экстрагенитальной патологии (группа 2) и относительно здоровых (группа 3). Среди женщин 1-й группы самопроизвольные аборты произошли у 20% пациенток, замирание беременности на ранних ее сроках – у 15%, угроза выкидыша отмечалась у 80% женщин. Во 2-й и 3-й группах самопроизвольные прерывания беременности были отмечены у 13,4 и 2,5% пациенток, замершая беременность – у 8,9 и 2,5%, угроза прерывания – у 56,7 и 20% женщин соответственно.
Авторы сделали вывод, что гипергомоцистеинемия является одним из главных маркеров повышенного риска невынашивания и осложненного течения беременности. Сочетание повышенного уровня гомоцистеина с экстрагенитальными заболеваниями ассоциируется с осложненным течением беременности, повышенным риском репродуктивных потерь, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода и позднего гестоза.
Клиническое исследование под названием Hordaland Homocysteine Study (5883 женщины, 14 415 беременностей, 1967-1996) показало, что гипергомоцистеинемия (содержание гомоцистеина в сыворотке крови >9 мкмоль/л) является маркером повышенного риска преэклампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (<1500 г).
При этом частота осложнений беременности коррелировала со степенью повышения уровня гомоцистеина (H. Refsum et al., 2006). Установлено, что недостаточный уровень фолатов повышает риск гипергомоцистеинемии, а также ассоциированных осложнений беременности и родов, таких как невынашивание беременности, фетоплацентарная дисфункция, преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода (M. Hogeveen et al., 2012; M.W. Kim et al., 2012; L.M. Bodnar et al., 2010; О.А. Пустотина, А.Э. Ахмедова, 2014).
Проблема генетического полиморфизма и риски развития фолатного дефицита при использовании пролекарства – ФК
Причинами приобретенного фолатного дефицита могут быть недостаточное потребление пищевых продуктов, содержащих фолаты, витамины В6 и В12; злоупотребление алкоголем и курение; прием некоторых лекарственных средств (антиконвульсанты, сульфаниламиды, метотрексат, комбинированные гормональные контрацептивы и др.); синдром мальабсорбции; сахарный диабет, гипотиреоз. Однако возможен фолатный дефицит, в основе которого лежат генетические механизмы.
ФК – это синтетическая молекула, пролекарство, не обладающее биологической активностью, которое в организме превращается в активный метаболит при участии ряда ферментов.
В генотипе современной европейской популяции обнаружен ряд полиморфизмов, которые могут вызывать изменение активности ключевых ферментов фолатного цикла. Примерно у каждой второй женщины наблюдаются полиморфизмы гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и других ферментов фолатного цикла, увеличивающие риск снижения уровня фолатов в эритроцитах матери. Подобные полиморфизмы затрудняют образование активного фолата – L‑5-метилтетрагидрофолата – L‑5-МТГФ (Т.В. Галина, Т.А. Добрецова, 2015).
В Харьковском специализированном медико-генетическом центре под руководством профессора Е.Я. Гречаниной влияние полиморфных генов фолатного цикла С677Т МТГФР и A66G метионинсинтазы-редуктазы на поражения центральной нервной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и скелетной систем изучается с 2008 г.
Согласно результатам, гомозиготные мутации по С677Т МТГФР отмечаются у 7,04% украинцев, а гетерозиготные – у 40,70%. Это важно, поскольку МТГФР является ключевым ферментом не только для фолатного цикла, но и для многих других метаболических процессов.
По данным исследования А.М. Щелочкова и соавт. (2017), включавшего 762 пациентки с невынашиванием беременности, средний уровень гомоцистеина в крови у пациенток с полиморфизмами гена МТГФР на 25% превышал аналогичный показатель женщин, не имевших мутаций генов фолатного цикла (7,51 мкмоль/л против 5,96 мкмоль/л), а частота постановки диагноза привычное невынашивание беременности была на 76% выше.
Метафолин® – новое поколение фолатов, оригинальная разработка компании Merck (Германия). Метафолин® – это синтетический биологически активный фолат, созданный на основе метаболита ФК – L‑5-МТГФ – и отличающийся от последнего наличием иона кальция. L‑5-МТГФ является основной фармакологически активной формой фолатов, однако его использование для производства лекарственных препаратов затруднено в связи с ограниченной стабильностью этого вещества.
Доступным для применения L‑5-МТГФ сделало изобретение молекулы метафолина – стабильной кальциевой соли, быстро распадающейся в организме на ионы кальция и собственно L‑5-МТГФ, который далее осуществляет все важные функции фолатов (K. Pietrzik et al., 2010).
В клинических исследованиях показано, что, независимо от генотипа и активности фермента МТГФР у женщин, L‑5-МТГФ обладает большей биодоступностью и более эффективно способствует повышению уровня фолатов в плазме крови, чем такая же доза ФК (R. Prinz-Langenohl et al., 2009).
Препараты на основе метафолина – синтетического биологически активного фолата – теоретически могут быть более эффективным средством профилактики фолиодефицита, чем препараты, содержащие ФК. Метафолин – основной компонент диетических добавок Фемибион®.
Фолатный комплекс Фемибион® Наталкер (Merck KGaA, Германия) представляет собой рациональное сочетание фолатов, йода, витаминов С, РР, Е, В1, В2, В5, В6, В7, В12 и докозагексаеновой кислоты (ДГК) в физиологических дозах. В 1 таблетке Фемибион® Наталкер I, представляющей собой суточную дозу, содержатся две формы фолатов: 200 мкг ФК и 208 мкг метафолина (суммарная доза фолатов эквивалентна рекомендованной дозе для большинства беременных, равной 400 мкг). Фемибион® I рекомендован для прегравидарной подготовки и в первые 12 недель беременности. Фемибион® II дополнительно содержит рекомендуемое беременным количество ДГК (200 мг) и предназначен для приема с 13-й недели до окончания беременности, а также в период грудного вскармливания.
Омега‑3-жирные кислоты и профилактика осложнений беременности
Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) крайне важны для нормального течения беременности, полноценного развития плода и новорожденного. Одной из ПНЖК является ДГК, применение которой в дозировке 200-300 мг/сут в прегравидарном и гестационном периодах может снижать риск осложненного течения беременности, положительно влиять на формирование головного мозга, иммунной системы и органа зрения плода (Н.А. Курмачева и соавт., 2017; О.А. Громова и соавт., 2013; Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдуков, 2013).
Омега‑3-ПНЖК ДГК и омега‑6-арахидоновая кислота – ключевые строительные блоки мембран нейронов и клеток сетчатки глаза (A.I. Eidelman, R. Feldman, 2004). Важность ДГК для жизнедеятельности и функционирования нервных клеток подчеркивается ее высокой концентрацией в тканях нервной системы: 15-20% от общего содержания жирных кислот в фосфолипидах головного мозга и 60% от их уровня в фосфолипидах мембран клеток сетчатки. ДГК также участвует в синаптической передаче сигнала и активирует зрительный пигмент родопсин, влияя на светочувствительность сетчатки (R. Uauy, C. Castillo, 2003; J. Farquharson et al., 1992).
ДГК содержится в жировой ткани женщины, а в необходимый момент беременности мобилизируется и передается плоду через плаценту, накапливаясь в тканях головного мозга, причем особенно активно – с III триместра (B. Koletzko et al., 2007; E. Larque et al., 2006).
В случае преждевременных родов плод не успевает получить достаточное количество длинноцепочечных ПНЖК (S. Perrone et al., 2007). Поскольку ДГК является компонентом мембран нейронов коры головного мозга, поступление этого соединения через плаценту является необходимой предпосылкой адекватного развития центральной нервной системы (S.E. Carlson et al., 1993).
Это обусловливает целесообразность назначения беременным препаратов ДГК. Следует отметить, что вследствие ухудшения экологической ситуации в мировом океане, употребление в пищу продуктов, содержащих ДГК (жирная рыба: скумбрия, сельдь, лосось), может сопровождаться увеличением концентрации в организме женщины, а впоследствии и в грудном молоке токсических веществ (метилртуть, диоксины, полихлорированные бифенилы).
C другой стороны, применение специально созданных лекарственных препаратов или диетических добавок, содержащих ДГК, может быть эффективным и более безопасным способом предупреждения дефицита ДГК (Н.М. Шилина, 2010).
Между омега‑3-ПНЖК, активными фолатами и витаминами группы В существует фармакодинамический синергизм, поэтому их совместное применение может более выраженно способствовать снижению уровня гомоцистеина, восстановлению метилирования ДНК, положительно влиять на процессы роста и дифференцировки клеток плаценты и плода (О.А. Громова и соавт., 2013; Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдуков, 2013). Применение ФК в составе мультивитаминного комплекса позволяло снизить риск ДНТ на 92%, а назначение монопрепаратов ФК – на 70% (О.А. Громова, И.Ю. Торшин, 2013; R.D. Wilson et al., 2015; Э. Цейцель, 2015).
Зарубежный опыт применения препарата Фемибион®
Н.А. Курмачева и соавт. (2015) проанализировали медицинскую документацию 114 пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, родивших в 2013-2014 гг. доношенных детей. У большинства пациенток имелся полиморфизм гена МТГФР‑677C>T (гомозиготная форма у 23,7%, гетерозиготная – у 57,9%), у остальных 18,4% были выявлены иные полиморфизмы генов фолатного цикла.
ри наличии полиморфизмов генов фолатного цикла врачи ряда женских консультаций стереотипно назначали пациенткам (1-я группа, n=54) с прегравидарного этапа и до 28 недель беременности монопрепарат или комплекс витаминов группы В, содержащий 5 мг ФК, а также дополнительно 0,8 мг ФК в составе витаминно-минеральных комплексов (всего 5,8 мг ФК в сутки).
Для сравнения, авторы проанализировали течение беременности и перинатальные исходы срочных родов у аналогичных пациенток (2-я группа, n=60), наблюдавшихся в областном центре охраны здоровья семьи и репродукции. Эти женщины до зачатия и в течение всей беременности получали 208 мкг метафолина и 200 мкг ФК в составе витаминно-минерального комплекса Фемибион® Наталкер.
С момента констатации беременности и до ее окончания пациентки обеих групп дополнительно ежедневно принимали 100 мкг калия йодида, а с прегравидарного этапа и до 20-й недели гестации – препараты прогестерона в стандартных дозировках. Авторы отметили, что пациентки 1-й группы в течение достаточно длительного срока (39 недель) получали мегадозы ФК (5,8 мг/сут) и существенно превышающие потребность дозы витаминов В6 (14 мг/сут) и В12 (18 мкг/сут), что не было обусловлено какими-либо медицинскими предпосылками.
Во всех триместрах беременности концентрации гомоцистеина и фибриногена у женщин 2-й группы, получавших физиологические дозировки витаминов в составе Фемибион® Наталкер, были достоверно ниже, чем у пациенток 1-й группы. При сравнении клинической эффективности проанализированных режимов приема профилактических средств оказалось, что у женщин, принимавших Фемибион®, преэклампсия возникала реже в 2,5 раза, плацентарная недостаточность – реже в 3,9 раза, а аномалии родовой деятельности – реже в 1,5 раза, чем у пациенток 1-й группы. Хроническую внутриутробную гипоксию плода и заболевания в раннем неонатальном периоде у детей матерей 1-й группы также регистрировали значительно реже (в 2,7 и 2,1 раза соответственно).
Существенно лучшие показатели течения беременности и родов, а также состояния новорожденных у пациенток 2-й группы можно связать как с длительным приемом метафолина, так и с дополнительными положительными эффектами потребления оптимального количества ДГК в составе Фемибион®.
Также было проведено проспективное исследование 80 случаев беременности и родов у женщин, имевших в анамнезе рождение ребенка или прерывание беременности плодом с ВПР или хромосомной аномалией. Пациентки были разделены на две группы: 1-ю составили женщины, которым на прегравидарном этапе назначали фолаты в виде 200 мкг ФК и 200 мкг метафолина, 2-ю – пациентки, получавшие 400 мг ФК.
Результаты показали, что у женщин, принимавших ФК в сочетании с метафолином, анемический синдром отмечался в 6 раз реже, чем у пациенток группы чистой ФК. Кроме того, в группе ФК+метафолин достоверно реже встречались нарушения плацентарного кровотока (5% против 22,5% во 2-й группе, p<0,05), и в 4 раза реже – угроза прерывания беременности (p<0,05). Следует отметить, что у пациенток 1-й группы новорожденные дети имели большие показатели длины тела и более высокую оценку по шкале Апгар на 1-й минуте (Е.О. Гостева, 2013).
В исследовании О.И. Линевой и соавт. (2016) приняли участие 100 беременных с гипергомоцистеинемией, 50 из которых получали энтеросорбенты, гепатопротекторы и Фемибион® Наталкер І и ІІ. Назначение комплексной профилактики в прегравидарный период и в течение всей беременности сопровождалось нормализацией маркеров оксидативного стресса (снижение активности каталазы и глутатионредуктазы на фоне повышения активности супероксиддисмутазы) и уменьшением уровня гипергомоцистеина. Благоприятные лабораторные изменения ассоциировались со статистически более низкой (в 1,5-1,8 раза) частотой невынашивания, преэклампсии, хронической плацентарной недостаточности, тромбофилических осложнений и акушерских кровотечений.
Исследование Л.В. Ткаченко и соавт. (2016) предусматривало выявление женщин с мутантным генотипом МТГФР, гипергомоцистеинемией и замершей беременностью в анамнезе. Данным пациенткам было рекомендовано применение Фемибион® І за 16 недель до зачатия и 12 недель после зачатия. При условии приема Фемибион® в качестве прегравидарной подготовки у 76% женщин с наступившей беременностью осложнений I триместра не наблюдалось.
Выводы
Существует связь между дефицитом фолатов у беременных и риском врожденных пороков (ДНТ, пороков сердца и др.), а также между повышенным уровнем гомоцистеина и риском невынашивания беременности, рождения детей с малым весом, преэклампсией и другими гестационными осложнениями.
Для профилактики ДНТ рекомендуется начинать дополнительный ежедневный прием ФК еще до зачатия и продолжать его в течение всей беременности. До 50% женщин могут не усваивать ФК из-за генетического полиморфизма.
Метафолин – новое поколение фолатов, оригинальная разработка компании Merck (Германия). Метафолин – основной компонент фолатного комплекса Фемибион®.
Фолатный комплекс Фемибион® является одним из самых популярных в категории перинатальных витаминных комплексов в Европе и первым комплексом в Украине, содержащим биологически активный фолат метафолин, а также метафолин в сочетании с ДГК.