18 квітня, 2018
Актуальные вопросы репродуктивной медицины в Украине
22-23 марта 2018 года в г. Днепре состоялась научно-практическая конференция с международным участием, посвященная наиболее актуальным проблемам акушерства и гинекологии. В рамках конференции прозвучали доклады ведущих украинских специалистов, а также спикеров из Таджикистана, Казахстана, Беларуси. Обзоры некоторых докладов мы приводим ниже.
Работу конференции открыл своим докладом научный руководитель конференции, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», доктор медицинских наук, профессор Валентин Александрович Потапов. Докладчик отметил, что взгляды на патогенез и лечение гиперплазии эндометрия (ГЭ) сегодня требуют пересмотра.
– Известно, что восстановление функционального слоя эндометрия после менструации происходит исключительно за счет митоза стволовых (резервных) клеток, которые располагаются в базальном слое эндометрия и при менструации не отторгаются. В результате симметричного митоза стволовой клетки обычно образуются 2 соматические клетки-предшественницы, которые дифференцируются в зрелые клетки эндометрия, не способные дальше делиться (конечная дифференцировка заканчивается только апоптозом).
Эстрадиол – инициатор клеточного деления и промотор эстрогензависимого сигнального пути пролиферации. Формирование ГЭ связывают с избыточным делением клеток в результате промоторного воздействия эстрогенов (абсолютная или относительная гиперэстрогения) или увеличением экспрессии рецепторов эстрогенов.
На базе нашей кафедры была выполнена работа, которая показала, что число митозов в эндометрии при его гиперплазии не увеличивается, а снижается. Объяснения этому феномену пока нет. Кроме того, число позитивных клеток, проявляющих экспрессию рецепторов эстрогенов в клетках эндометрия при ГЭ, повышено незначительно и неоднозначно.
Вероятно, избыточная масса эндометрия при гиперплазии возникает не вследствие увеличения числа митозов, и это явление не связано с повышением экспрессии рецепторов эстрогенов. По-видимому, природа ГЭ обусловлена аккумуляцией аномальных клеток, которые не прошли конечную дифференцировку и жизненный цикл которых не завершился апоптозом. Подтверждением этому служит тот факт, что при ГЭ наблюдается уменьшение объема дифференцированных клеток на 30-50% и угнетение апоптоза на 50%. В таком случае, какой должна быть лечебная тактика?
Консервативная терапия ГЭ сегодня основана на ведущей концепции ГЭ как эстрогензависимого заболевания. Для этого применяются гестагены, антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, антиэстрогены, андрогены. Диагностическое выскабливание также не устраняет причины гиперплазии, поскольку пул стволовых клеток остается на стенках матки.
Это подтверждается клинической практикой – после диагностического выскабливания и продолжительной консервативной терапии у многих пациенток, к сожалению, отмечают рецидив. Концепция медикаментозного гипоэстрогенного фона в терапии ГЭ устарела, и пришло время сосредоточиться на поиске подходов к восстановлению процессов нормального апоптоза и клеточной дифференцировки.
Контрагент эстрадиола – прогестерон – один из доступных методов подавления процесса деления клеток эндометрия. Известно, что прогестерон способен стимулировать гены дифференцировки клетки (потеря способности к митозу). В связи с этим прогестерон рассматривают как инициатор клеточной дифференцировки, конечной фазой которой является апоптоз. Таким образом, гестагены являются первой линией терапии ГЭ, что указано во многих клинических руководствах.
Однако гестагены в терапии ГЭ без атипии могут быть недостаточно эффективны при низкой экспрессии рецепторов прогестерона в клетках эндометрия. Этим объясняется формирование гормонрезистентных форм ГЭ. При сохранении рецепторов к прогестерону уменьшение числа митозов наблюдается как в железах, так и в строме эндометрия. Максимальный антипролиферативный эффект достигается к 6-му месяцу терапии.
Таким образом, при решении вопроса о назначении препаратов прогестерона с целью терапии ГЭ необходимо провести иммуногистохимическое определение экспрессии прогестероновых рецепторов. При низких значениях или их отсутствии гестагены прогнозируемо будут неэффективными. Общебиологические закономерности клеточного цикла являются базисом для эффективного использования известных и разработки новых инновационных подходов для коррекции пролиферативного потенциала эндометрия в каждом конкретном случае.
Тему диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия продолжила директор Клиники репродукции и антистарения «KRAS» (г. Алматы, Казахстан), кандидат медицинских наук Айгуль Сметовна Казыбаева.
– В структуре гинекологических заболеваний на долю ГЭ приходится 15-50%. При этом отмечается рост патологии эндометрия у женщин всех возрастных групп. До 40% женщин молодого возраста подвергаются хирургическому лечению с потерей репродуктивной функции, а в 20-25% случаев на основе ГЭ формируются злокачественные процессы эндометрия. Отсутствие эффективности от терапии гестагенами при ГЭ варьирует от 25,9 до 78%.
К сожалению, одной из проблем в лечении ГЭ является несоответствие реалий клинической практики результатам клинических испытаний, проведенных на «рафинированных» группах пациентов с одним заболеванием. Поэтому поиск путей медикаментозной терапии продолжается.
В качестве механизмов формирования ГЭ рассматривают избыточную эстрогенную стимуляцию без противодействующего прогестеронового воздействия, аномальный ответ железистых структур эндометрия на нормальные уровни эстрогенов, а также повышенную активность инсулиноподобного фактора роста при гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
Хронический эндометрит (ХЭ) – серьезный фактор риска ГЭ. ХЭ наиболее полно соответствует определению хронического продуктивного интерстициального воспаления. Один из важных аспектов ХЭ – нарушение ангиоархитектоники эндометрия. Факторами развития ГЭ также являются поздняя менопауза, раннее менархе, заболевания печени и желчного пузыря, аутоиммунные процессы, эндокринопатии (патология щитовидной железы, синдром поликистозных яичников, сахарный диабет, ожирение), семейный анамнез рака эндометрия, яичников, толстого кишечника.
Следует отметить, что такие заболевания, как дисфункция щитовидной железы, ожирение, сахарный диабет 2 типа, анемия, в Казахстане стали практически «привычными» спутниками женщин не только старше 35-40 лет, но и более молодого возраста. Вся территория Казахстана является регионом йододефицита средней степени тяжести ввиду расположения в глубине материка, далеко от морей и океанов, и постоянного вымывания йода из почвы выпадающими осадками и тающим снегом.
В Казахстане распространенность гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста составляет 2-20%. Обязательный постнатальный скрининг на врожденный гипотиреоз, частота которого составляет 7,3% в г. Алматы, а также йодирование поваренной соли не решают полностью этих проблем.
Коморбидность – это не просто механическая суммация нескольких нозологий, а определенное взаимодействие болезней, приводящее к возникновению новых патоморфологических состояний, существенно усложняющих диагностику и лечение. Понятия «коморбидность» и «сопутствующее заболевание» неоднозначны. Коморбидность и мультиморбидность в клинической практике недооцениваются.
Мы провели собственное исследование, в которое были включены 36 пациенток в возрасте 30-38 лет с ГЭ и коморбидными заболеваниями. При обследовании соматического статуса были выявлены заболевания пищеварительной системы (у 36,8% пациенток), патология щитовидной железы (73,4%), железодефицитная анемия (22,7%), заболевания почек (43,6%), метаболический синдром (50,7%). Гистероскопия проведена у 89% пациенток, при этом у 78% выявлена простая ГЭ, у 12,5% – железистая, у 3% – полип полости матки, 78% имели морфологические признаки ХЭ.
Все женщины получали терапию препаратом прогестерона, а также лечение коморбидных заболеваний: антимикробные и противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы, энзимотерапию, средства для восстановления микрофлоры влагалища, коррекцию функции желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, коррекцию инсулинорезистентности и др. Комплексный подход к лечению оказался успешным практически у всех пациенток.
В течение 9 мес наблюдения ни в одном случае не было отмечено рецидивов. Таким образом, проведение комплексной терапии с учетом коморбидной патологии позволяет достичь оптимальных результатов: предотвратить рецидивы и восстановить репродуктивную функцию. В частности, после проведенной в нашем исследовании терапии из 24 женщин, планировавших беременность, забеременели 22 пациентки.
Вопросам прегравидарной подготовки посвятила свой доклад заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и медицины плода Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Светлана Ивановна Жук.
– Прегравидарная подготовка (ПП) необходима обоим будущим родителям, поскольку и мужчина, и женщина в равной степени обеспечивают эмбрион генетическим материалом и совместно несут ответственность за здоровье ребенка. ПП необходимо проводить всем женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежную контрацепцию или не против беременности.
Конечные цели ПП – это снижение материнской и перинатальной смертности и заболеваемости, снижение риска преждевременных родов (особенно на ранних и сверхранних сроках), уменьшение распространенности врожденных пороков развития, осложнений беременности и самопроизвольных абортов.
ПП включает не только терапию гинекологических заболеваний (восстановление эндометрия при его патологии, коррекцию лютеиновой фазы, лечение синдрома поликистозных яичников, воспалительных заболеваний, патологии шейки матки и др.), но и лечебно-профилактические мероприятия у женщин с экстрагенитальной патологией (сахарный диабет, гиперпролактинемия, патология щитовидной железы и т.д.).
В программу ПП необходимо включать определение уровня гомоцистеина (норма 10 мкмоль/л), уровня витамина D (норма 75-150 нмоль/л), инструментальные обследования (УЗИ органов малого таза на 19-21-й день цикла, УЗИ молочных желез на 5-11-й день цикла, пациенткам старше 35 лет – маммографию в том же сроке). В период ПП противопоказаны фортификация рационального питания, полипрагмазия, профилактическая санация влагалища.
Дотация витаминов и микроэлементов – важный этап подготовки женщины к беременности. Фолаты обязательно назначают в дозе 400-800 мкг/сут, в группах высокого риска – до 4000 мкг/сут под контролем гомоцистеина крови. У мужчин применение фолиевой кислоты целесообразно при нарушениях сперматогенеза.
Препараты йода назначают за 3 мес до зачатия женщинам в дозе 250 мкг/сут, мужчинам – 100 мкг/сут. Профилактическая доза железа составляет 60 мг/сут, витамина D – 600-800 МЕ/сут, полиненасыщенных жирных кислот – 200-300 мг/сут.
Один из важных компонентов ПП – соблюдение женщиной интергенетического интервала, который составляет после естественных родов 24+9 мес, после кесарева сечения – 5 лет, для профилактики placenta accreta. После выкидыша необходим «период покоя» продолжительностью 3-6 мес.
Заведующий родовым отделением УЗ «Городская клиническая больница № 5» г. Минска (Беларусь), кандидат медицинских наук Василий Анатольевич Шостак посвятил свой доклад применению прогестинов в акушерской практике.
– Эффективность прогестинов неоднократно доказана в лечении преждевременной отслойки хориона. Преимущества применения этих препаратов с ранних сроков беременности в отношении сохранения беременности четко показаны в клинических исследованиях и систематических обзорах. Однако назначение прогестинов на более поздних сроках вызывает ряд вопросов.
В клиническом протоколе «Медицинское наблюдение и оказание медицинской помощи женщинам в акушерстве и гинекологии» (приказ МЗ Республики Беларусь от 19.02.2018 № 17), которым пользуются белорусские акушеры-гинекологи, указано, что если при проведении трансвагинальной цервикометрии в срок 19-236/7 недели длина шейки матки <25 мм, назначают микронизированный прогестерон вагинально по 200 мг на ночь с момента установления диагноза до 36 недель.
Однако насколько целесообразно такое назначение во второй половине беременности? Клинические наблюдения показывают, что эти меры могут применяться только у небольшого числа женщин из группы высокого риска, и их общее влияние на частоту преждевременных родов в популяции ограниченно. Для примера, в 2015 г. в США эффективность профилактики прогестероном преждевременных родов у женщин при короткой шейке матки или с преждевременными родами в анамнезе составила всего 0,3%.
В Республике Беларусь общее число преждевременных родов в 2015 г. составило 5023 случая. Если прогестерон действительно помогает предотвратить 0,3% преждевременных родов, то от общего числа преждевременных родов эта цифра составит всего 15 случаев. Этот показатель в масштабах государства слишком низкий. Поэтому можно утверждать, что клиническое применение прогестинов в первой половине беременности логично, обосновано и доказано, во второй – неоднозначно, противоречиво и требует дальнейших исследований.
Подготовила Мария Марчук
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (29), березень 2018 р.