1 травня, 2018

Мікробіота та кардіоваскулярний ризик у хворих на метаболічний синдром

Автори:

Г. А. Анохіна, В. В. Харченко

Як відомо, однією з найактуальніших медичних та соціальних проблем в усьому світі є пандемія неінфекційних захворювань – ожиріння, метаболічного синдрому (МС) та асоційованих з ними кардіоваскулярної патології, цукрового діабету 2 типу, неалкогольної жирової хвороби печінки й інших захворювань.

Провідну роль у розвитку МС відіграє спосіб життя, а саме: нераціональне незбалансоване харчування та гіподинамія. Акцент виключно на ці фактори в профілактиці та лікуванні серцево-судинних уражень не завжди є достатньо ефективним, на що вказує такий феномен, як «парадокс ожиріння». Суть зазначеного феномена полягає в тому, що немає чіткого паралелізму між ожирінням, вмістом ліпідів в сироватці крові та ураженнями серцево-судинної системи. Дослідження хворих із ожирінням після видалення підшкірної або абдомінальної жирової клітковини не супроводжується підвищенням чутливості до інсуліну, яка займає центральне місце серед критеріїв МС [21, 25]. Корекція харчування, застосування статинів, незважаючи на зменшення концентрації холестерину у крові, не у всіх випадках гарантує бажаний лікувальний ефект.

В останні роки велика увага у збереженні здоров’я людини приділяється мікробіоті. Результати проекту «Мікробіом людини» в Сполучених Штатах та європейських досліджень метагеноміки людської кишкової мікробіоти показали, що наше тіло на 90% складається із мікробних клітин, більша частина яких локалізована в кишечнику і впливає на всі аспекти життєдіяльності нашого організму, включаючи метаболізм, імунітет, психоемоційний стан, ендокринні впливи. Мікробіота забезпечує адекватну відповідь організму на стрес, контролює обмін багатьох речовин та є невід’ємною частиною імунного захисту. Людині складно визнати переваги мікробіоти, яка населяла нашу планету в період, коли в атмосфері майже не було кисню. Вже в той проміжок часу з’явились бактерії, які отримували енергію шляхом анаеробного гліколізу, і цю здатність вони передали нам. До того ж кисень-утилізуюча бактерія, яка названа мітохондрією та забезпечує наш організм енергією, до цього часу визначає життєдіяльність всіх наших клітин та організму в цілому [26, 36, 62]. Незважаючи на це, і до сьогодні недостатньо враховується роль порушень мікробіоти в розвитку МС та кардіоваскулярних ускладнень.

В плані розвитку МС та серцево-судинних хвороб кишкова мікробіота впливає на декілька важливих процесів:

участь у метаболічних процесах;
харчову поведінку;
ендокринні впливи та синтез речовин, які є незалежними факторами ризику кардіоваскулярних ускладнень;
функціональний стан печінки;
проникність слизової кишки та системне запалення.

Метаболічна функція мікробіоти

Метаболічна функція мікробіоти – перетравлювання різних харчових інгредієнтів і синтез нових речовин, що впливають на метаболізм макроорганізму в цілому. Кишкова мікробіота із рослинних полісахаридів синтезує коротколанцюгові жирні кислоти – оцтову, масляну та пропіонову, які всмоктуються слизовою оболонкою кишечнику та використовуються в ролі джерела енергії. Вказані жирні кислоти не потребують на відміну від довголанцюгових жирних кислот карнітину, який транспортує жирні кислоти через мітохондріальну мембрану. Вони не депонуються в тканинах та не викликають ожиріння. Внесок коротколанцюгових жирних кислот в енергопотреби організму складає більше 10% загальних потреб.

Метагеномні дослідження мікробіоти людей із ожирінням та МС та осіб без ожиріння і метаболічних порушень значно різняться. Дисбаланс кишкової мікробіоти сприяє розвитку інсулінорезистентності та порушень метаболізму, впливає на інтенсивність енергетичного обміну та харчову поведінку людини. Ключовим регулятором вивільнення жирних кислот у м’язах, серці та жировій тканині є ліпопротеїнліпаза (ЛПЛ). Експериментальні дослідження продемонстрували, що після колонізації кишечнику мишей бактеріями активність ЛПЛ у жировій тканині підвищувалася на 122%, у міокарді – на 99%. Кишкова мікробіота діє на енергетичні процеси в клітинах, впливаючи на окислення жирних кислот та синтез АТФ.

Заселення кишечнику мікрофлорою зсуває енергообмін у бік вуглеводів як бажаних для бактерій джерел енергії. Дослідження підтвердили, що кишкова мікробіота може впливати на обидві сторони енергетичного балансу організму: отримання енергії з їжі та створення запасів енергії [12]. Серед 10 бактеріальних типів, виявлених в кишечнику, переважають Firmicutes і Bacteroidetes, на які припадає понад 90% всіх бактерій. У волонтерів з ожирінням і надмірною масою тіла у порівнянні з людьми з нормальною вагою спостерігали зниження співвідношення Bacteroidetes/Firmicutes із 3,3 до 1,2.

При обстеженні пацієнтів з ожирінням виявлено, що їх кишкова мікробіотa відрізняється від мікробіоти людей без ожиріння. У пацієнтів з ожирінням часто виявляється переважання Firmicutes над Bacteroidetes, що, ймовірно, частково зумовлено особливостями харчування. Зміни у раціоні мають модулюючий вплив на склад кишкової мікробіоти. У пацієнтів, які перебували на низькокалорійній дієті, спостерігалося підвищення вмісту Bacteroidetes. Асоційована з цим зміна в співвідношенні Bacteroidetes/Firmicutes корелювала з відсотком втрати маси тіла [35, 36].

Харчова поведінка та мікробіота

Розвиток МС супроводжується порушеннями харчової поведінки, що є основною причиною переїдання, харчової залежності, синдрому нічної їди, відсутності контролю за кількістю спожитої їжі. Харчовою поведінкою людини керують нейропептиди, велика кількість яких синтезується в кишечнику. Недавні дослідження доводять, що мікробна спільнота впливає на наш психоемоційний стан. Гормони та нейромедіатори, що виділяються в кишечнику, спрямовують сигнали в мозок безпосередньо або через вегетативні нейрони. Виявлено, що на рівень триптофану, який є джерелом для синтезу серотоніну, впливає мікробіота. При дисбіозі може відбуватись інтенсивне використання триптофану протеолітичними мікроорганізмами, і це призводить до дефіциту триптофану в крові та зменшення його потрапляння через гемотоенцефалічний бар’єр, що викликає розвиток депресії та безсоння.

Відомо, що серотонін є джерелом для синтезу мелатоніну – нічного нейромедіатора. Слід наголосити, що у кишечнику синтезується близько 85% всього серотоніну в організмі людини. Кишечник також використовує до 95% глутамінової кислоти (глутамату) – важливого збудливого нейромедіатора центральної нервової системи, який є джерелом синтезу гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) – основного гальмівного нейромедіатора, який створює людині відчуття спокою та комфорту. ГАМК, синтезований у кишечнику, входить до загального пулу ГАМК.

На обмін глутамату та ГАМК значний вплив здійснює кишкова мікробіота. В дослідженнях показано, що біфідобактерії змінюють експресію матричної РНК рецепторів ГАМК та знижують рівень одного із найбільш важливих гормонів стресу – кортизолу – у сироватці крові. Пробіотики забезпечують нейропротекторну роль, запобігаючи синаптичній міжнейрональній дисфункції, що викликана стресом. У 30-денному дослідженні здорових добровольців, яким були призначені пробіотики, виявили зниження рівнів кортизолу. Також відомий суттєвий вплив хронічного стресу та підвищеного виділення катехоламінів на розвиток гіпертонічної хвороби та судинних катастроф [53, 54].

Незалежними факторами ризику кардіоваскулярних ускладнень є порушення з боку ендокринних органів, таких як гіпоталамус, гіпофіз, шишкоподібна залоза, щитоподібна та підшлункова залози, жирова тканина. Найновіші дослідження в галузі вивчення кишкової мікробіоти дають достатьо підстав відносити до ендокринних органів і мікробіом. Визначення ендокринного органа полягає в тому, що секрети ендокринних органів, потрапляючи у кров, впливають на інші органи та системи. Речовини, які виділяє мікробіом кишечнику, також відповідають такому класичному визначенню.

На відміну від ендокринних органів господаря, які виробляють лише кілька ключових гормонів, мікробний ендокринний орган кишечнику має унікальний потенціал для виробництва сотень, якщо не тисяч гуморальних агентів. Синтезовані бактеріями гормони є селективними до рецепторів хазяїна та викликають різноманітні біологічні реакції. Важливо також зазначити, що мікробні продукти кишечнику взаємодіють з ендокринною системою господаря, змінюючи класичні гормональні реакції на кортизол [57], грелін [58], лептин [59], глюкагоноподібний пептид 1 [60] і пептид YY [61]. Результати, отримані в дослідженнях, дозволили припустити, що скорочення продукції бутирату кишковою мікробіотою при дисбіозі сприяє розвитку резистентності до інсуліну.

Серед переліку бактеріальних гормонів, крім катехоламінів, безпосереднє відношення до кардіоваскулярної патології має триметиламін, який в печінці перетворюється на триметиламін-N-оксид (ТМАО) [21-28]. Великомасштабні дослідження виявили, що три метаболіти червоного м’яса – холін, бетаїн, карнітин – є джерелом для синтезу в кишечнику триметиламіну, який є фактором ризику серцево-судинних захворювань [21]. В експерименті на мишах відзначено, що посилений атеросклероз, який спостерігається при збільшенні вмісту холіну в раціоні, цілком залежить від мікробіоти кишечнику [21]. На даний час підвищення вмісту в крові ТМАО вважається незалежним фактором розвитку кардіоваскулярної патології. Спостереження протягом 3-х років за 4007 пацієнтами із ішемічною хворобою серця (ІХС), серед яких була група пацієнтів із підвищеним рівнем ТМАО, виявило збільшення рівня смертності, інфаркту міокарда або мозкового інсульту у цих осіб. Жодний із існуючих стандартних факторів ризику розвитку атеросклерозу або ІХС не зменшує значущість ТМАО як предиктора кардіоваскулярного ризику. Це стосується всіх груп популяції, навіть тих, яких традиційно відносять до групи низького ризику – осіб віком до 65 років, що не палять, з рівнем ЛПНЩ <70 мг/дл, нормальним рівнем в плазмі крові інших ліпідних фракцій, нормальним рівнем артеріального тиску. Навіть у пацієнтів з легкою формою ІХС (ступінь коронарного стенозу <50% за даними ангіографічного дослідження) високий рівень ТМАО подвоював ризик розвитку інфаркту міокарда, мозкового інсульту або смертності. Отримані дані переконливо свідчать про можливість появи нових терапевтичних стратегій з модифікації раціону та нормалізації кишкової мікрофлори з метою зниження синтезу триметиламіну шляхом застосування пробіотиків.

Впливи мікробіоти на фукціональний стан печінки

Порушення кишкової мікробіоти завжди супроводжується збільшенням потрапляння в печінку токсичних метаболітів, включаючи ендогенний етанол, який утворюється в результаті підвищеного бродіння. При дисбіозі спостерігається підвищення потрапляння в печінку через кров ворітної вени вільних жовчних кислот, які утворюються в результаті підсиленої їхньої декон’югації патогенними мікроорганізмами. Вільні жовчні кислоти мають гепатотоксичну та цирозогенну дію, а також збільшують навантаження на печінку у зв’язку з їх кон’югацією.

Кишкова мікробіота забезпечує розщеплення рослинних полісахаридів, усмоктування цукрів у кишечнику і надходження їх у печінку, посилює процеси ліпогенезу, що може збільшувати рівень тригліцеридів у печінці. Крім цього, при дисбіозі зростає ймовірність трансформації стеатозу печінки в стеатогепатит під впливом дії прозапальних цитокінів. Підсилена протеолітична ферментація при кишковому дисбіозі зумовлює утворення потенційно токсичних субстанцій, таких як аміак, аміни, феноли та індол, які збільшують навантаження на печінку через потребу в детоксикації цих сполук. Ураження печінки, яка відіграє важливу роль в підтримці нормального перебігу метаболічних процесів; синтезу ліпопротеїнів, холестерину, ферментів ліпідного обміну, апобілків; перетворенні холестерину на жовчні кислоти та його екскреції із організму в складі жовчі, є основною причиною розвитку атерогенної дисліпідемії.

Вплив мікробіоти на проникність слизової кишки та системне запалення

У розвитку атеросклерозу першопричинну роль відіграє ураження судинної стінки та дисфункція ендотелію. Мікробіота кишечнику сприяє нормальному функціонуванню кишкового бар’єру за рахунок зміцнення міжклітинних з’єднань, збільшення синтезу муцину, посилення процесів регенерації епітелію. Несприятливі зміни кишкового мікробіому супроводжуються підвищеним синтезом зонуліну – білка, який відкриває міжклітинні з’єднання та викликає синдром підвищеної кишкової проникності (так званий синдром дірявої кишки). Через міжклітинні з’єднання в підслизовий шар кишечнику поступають макромолекули, на які реагує імунна система, дифузно розміщена у кишечнику. У результаті імунних реакцій утворюються антитіла, які викликають системне запалення в різних органах та тканинах. Так, синдром підвищеної кишкової проникності є причиною ураження печінки, шкіри, суглобів, щитоподібної залози, розвитку цукрового діабету 1 типу, неспецифічного виразкового коліту та інших. Зміни бактеріального складу кишечнику призводять до довгострокової запальної відповіді у пацієнтів з ожирінням, а бактеріальні ендотоксини, що виділяються, активують Toll-подібні рецептори, які розпізнають ліпополісахариди бактерій, що викликає активацію імунної відповіді [10, 13-15].

Корекція харчування та модифікація кишкової мікробіоти за допомогою пре- і пробіотиків розглядаються як перспективний напрямок профілактики і лікування багатьох захворювань, зокрема МС та асоційованих із ним захворювань, і навіть кардіоваскулярних [16, 31]. Важливим фактором корекції мікробіоти є характер харчування. Саме під впливом їжі, починаючи із народження і протягом всього життя, формується мікробіота. Їжа може виступати як у ролі негативної, так і позитивної детермінанти функціонального стану кишечнику і мікробіоти. Крім загальноприйнятих рекомендацій по обмеженню калорійності раціону харчування, виключення червоних сортів м’яса, хворим на МС рекомендовано не вживати непереносимі продукти, трансжири, продукти з високим глікемічним та інсуліновим індексом.

Для нормалізації мікробіоти з метою усунення небажаних бактерій, задіяних у синтезі ТМАО, вважається недоцільним довгострокове застосування специфічних антибіотиків, оскільки це негативно впливає на корисну мікрофлору, а також сприяє появі стійких до антибіотиків штамів бактерій [34, 88, 890]. У таких випадках безпечніше збагатити харчування пребіотиками (овочі, особливо ферментовані – квашена капуста, помідори, огірки, кімчі, а також чайний гриб та вівсяні висівки), використовувати спеції, рослинні середники.

Особливе місце в корекції кишкової мікробіоти займають комплексні пробіотики, до яких відносять Пробіз (Органосин Лайф Саєнсиз, Індія). Позитивний вплив Пробізу на мікробіом кишечнику зумовлений його складом: сахароміцети буларді, біфідо- та лактобактерії. Сахароміцети буларді – тропічний штам дріжджів, вперше ізольований з плодів нефеліуму та мангостану в 1923 році французьким ученим Анрі Буларом, який помітив, що жителі Південно-Східної Азії часто жують вказані плоди при захворюванні на холеру. Було показано, що S. boulardii не є патогенною, вона підтримує та відновлює нормальну флору кишечнику і класифікується як пробіотик.

Ліофілізовані клітини S. boulardii використовують як пробіотик для лікування і профілактики діареї, оскільки цей мікроорганізм має антимікробну та антитоксинну дію стосовно бактеріальних цито- і ентеротоксинів, підвищує ферментативну функцію кишечнику, володіє природною стійкістю до антибіотиків, проходить через травну систему в незмінному вигляді без колонізації і повністю виводиться з організму протягом 2-5 днів після припинення прийому.

Біфідо- та лактобактерії, які входять до складу Пробізу, складають основу мікробіому людини. Біфідобактерії – один з найважливіших компонентів мікрофлори кишечнику людини. У дітей залежно від віку біфідобактерії становлять від 90 до 98% всіх мікроорганізмів кишечнику. З віком їх кількість знижується і у літніх людей може досягати 70-80%. Біфідобактерії виконують захисну функцію, перешкоджаючи проникненню мікробів і токсинів через стінки кишечнику у внутрішнє середовище організму. Завдяки виробленню органічних жирних кислот вони мають високу антибактеріальну активність стосовно патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів. Біфідобактерії приймають участь в активізації пристінкового травлення і засвоєнні речовин, що надходять з їжею, таких як іони кальцію, заліза, вітамін D тощо, а також у синтезі амінокислот, вітамінів К, С, пантотенової кислоти, В₁, В₂, В₃, фолієвої кислоти, В₆, біотину та ін. Кількість біфідобактерій корелює із толерантністю до глюкози, індукованої глюкозою секрецією інсуліну і загальним рівнем запальної активності.

Для здоров’я людини важливу роль відіграють лактобактерії, які пригнічують гнильні і бродильні процеси у кишечнику, знищують такі умовно-патогенні мікроорганізми, як протей, збудники гострих кишкових інфекцій. Крім того, вони продукують молочну кислоту, лізоцим та інші речовини, що мають антибактеріальні властивості. Проведені в останні роки дослідження показали, що вживання пробіотиків, які містять Bifidobacterium longum, L. Gasseri, L. Rhamnosus, викликають позитивні зміни мікробіоти, що супроводжуються метаболічними змінами в багатьох тканинах, впливаючи на енергетичний, жировий та амінокислотний обміни [33, 43].

Таким чином, застосування комплексних пробіотиків, направлених на нормалізацію кишкової мікробіоти, є безпечним та дає обнадійливі результати у профілактиці кардіоваскулярних хвороб у хворих на МС.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (428), квітень 2018 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (428), квітень 2018 р.