1 травня, 2018
Аторвастатин улучшает коронарный кровоток и эндотелиальную функцию у пациентов с замедленным коронарным кровотоком
Замедление коронарного кровотока (ЗКК) представляет собой отдельную нозологическую единицу, характеризующуюся замедлением продвижения контрастного вещества в коронарных артериях при отсутствии признаков обструкции.
ЗКК впервые описано Тambe и соавт. в 1972 г. и часто ассоциируется с торакалгией. Есть данные, что ЗКК связано с различными клиническими проявлениями, такими как ишемия миокарда, жизнеугрожающие аритмии и внезапная сердечная смерть. Ранее проведенные исследования продемонстрировали, что возникновение ЗКК ассоциировано с разными причинами: воспалением, болезнью малых сосудов, эндотелиальной дисфункцией и нарушением толерантности к глюкозе. Однако патогенетические механизмы ЗКК окончательно не изучены.
Аторвастатин является представителем группы статинов и обычно используется в качестве гиполипидемического средства. Различные исследования обосновали преимущества данного препарата в лечении дислипидемии и профилактике кардиоваскулярной патологии; начали появляться данные, свидетельствующие о влиянии аторвастатина на ЗКК. Увеличивается количество исследований, подтверждающих способность долговременной терапии указанным лекарственным средством улучшать кровоток в коронарных артериях и увеличивать резерв коронарного кровотока (РКК) у пациентов с ЗКК. Однако основные механизмы, объясняющие влияние аторвастатина на РКК у пациентов с ЗКК, окончательно не исследованы.
С целью изучения данной проблемы мы провели проспективное рандомизированное исследование с участием больных ЗКК (n=108). Всех пациентов рандомизировали на две группы: аторвастатина и контрольную. Участники последней получали стандартное лечение, больные в группе аторвастатина принимали стандартную терапию и аторвастатин на протяжении 6 мес. Сравнивали клиническую эффективность между двумя группами: до и после лечения определяли сывороточную концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), липидов, эндотелина-1 (ЭТ-1), интерлейкина (ИЛ) 6, оксида азота (NO), а также количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП), изучали их адгезию, миграцию и пролиферацию. Данное исследование представляет дополнительные доказательства целесообразности клинического применения аторвастатина в лечении ЗКК и объясняет патогенетические механизмы ЗКК.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие больные ЗКК (n=108), госпитализированные в кардиологическое отделение с июня 2012 по июнь 2015 года. Диагноз ЗКК подтверждали при помощи коронарной ангиографии. Все участники соответствовали следующим критериям включения: отсутствие ранее перенесенного инфаркта миокарда и коронарных интервенционных вмешательств, фракция выброса левого желудочка >55%, тропонин <0,01 мкг/л. Критериями исключения являлись: острый инфаркт миокарда, дисфункция печени/почек, аллергическая реакция на аторвастатин, кардиомиопатия, патология клапанного аппарата сердца, гипертензивное сердце, врожденные пороки сердца, стеноз и дилатация коронарных сосудов, коронарный спазм, диагностированный при помощи коронарной ангиографии.
Пациентов рандомизировали на две группы при помощи метода случайных чисел, сгенерированных компьютером: аторвастатина (n=54) и контрольную (n=54). Группа аторвастатина перорально принимала аторвастатин кальция (40 мг/сут), аспирин (100 мг/сут) и изосорбида динитрат (20 мг 2 р/сут) на протяжении 6 мес.
Контрольная группа получала стандартное лечение: аспирин (100 мг/сут), изосорбида динитрат (20 мг 2 р/сут) в течение 6 мес. Все пациенты дали письменное информированное согласие.
Результаты
Сывороточные концентрации липидов, hs-CRP, ЭТ-1, ИЛ-6, NO. Основная и контрольная группы статистически не отличались по возрасту, полу, индексу массы тела, курению, гипертензии, сахарному диабету (СД), гиперлипидемии, семейному анамнезу по ишемической болезни сердца.
Учитывая необходимость изучения влияния аторвастатина на сывороточную концентрацию липидов и факторов, связанных с воспалением, в двух группах определяли уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), hs-CRP, ЭТ-1, ИЛ-6 и NO. Перед началом лечения межгрупповые различия в содержании ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, hs-CRP, ЭТ-1, ИЛ-6, NO отсутствовали (p>0,05). После проведенной терапии концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, hs-CRP, ЭТ-1, ИЛ-6 значительно снизились, тогда как уровень NO достоверно увеличился как в группе аторвастатина, так и в контрольной по сравнению с исходными данными (р<0,05). Однако в группе аторвастатина имели место более выраженное снижение концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, hs-CRP, ЭТ-1 и ИЛ-6 на фоне лечения и рост NO по сравнению с контролем (р<0,05). Полученные данные подтверждают способность вышеупомянутого лекарственного средства снижать уровень липидов в сыворотке крови.
Влияние на ЗКК и клиническая эффективность. Оценка изменения ЗКК проводилась с помощью ангиографических градаций степени восстановления коронарного кровотока по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), выраженных в количестве кадров (TIMI frame count, TFC). Как видно из таблицы 1, исходно основная и контрольная группы не отличались по значениям скорректированного TFC (сTFC; p>0,05).
После лечения значения показателей сTFC значительно уменьшились в обеих группах по сравнению с исходными данными (р<0,05). В группе аторвастатина после завершения терапии отмечено более значимое снижение показателя сTFC в сравнении с контролем (р<0,05). Эти результаты демонстрируют, что стандартное лечение и терапия указанным препаратом способны улучшить показатель сTFC у пациентов с ЗКК. В группе аторвастатина зафиксировано значительное улучшение сравнительно с контролем. После проведенного лечения коэффициент эффективности терапии в группе аторвастатина достоверно увеличился по сравнению с контролем (р>0,05; табл. 2).
Полученные данные подтверждают, что аторвастатин более эффективен, чем стандартная терапия, в нивелировании торакалгии/ синдрома стенокардии у больных ЗКК.
Количество ЭКП, адгезия, миграция и пролиферация. Сообщалось, что эндотелиальная дисфункция является одной из основных причин ЗКК. Поэтому в данном исследовании сравнивалось количество ЭКП, их адгезия, миграция и пролиферация в обеих группах. В таблице 3 продемонстрировано, что до лечения обе группы статистически не отличались по исследуемым показателям (р>0,05).
После проведенной терапии количество ЭКП достоверно увеличилось (p<0,05); адгезия, миграция и пролиферация ЭКП значительно улучшились в группе аторвастатина по сравнению с контролем (p<0,05).
Таким образом, результаты свидетельствуют, что это лекарственное средство может увеличивать количество ЭКП и улучшать адгезию, миграцию и пролиферацию цЭКП.
Обсуждение
ЗКК определяется как замедление перфузии во время коронарной ангиографии при неизмененных коронарных артериях. В данном исследовании изучалось влияние аторвастатина на пацинтов с ЗКК и основные механизмы заболевания. Доказано, что по сравнению со стандартным лечением терапия указанным препаратом более эффективна в снижении уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, hs-CRP, ЭТ-1, ИЛ-6 и увеличении концентрации NO, улучшении показателя сTFC и эндотелиальной функции, нивелировании торакалгии/стенокардии у пациентов с ЗКК.
В ранее опубликованных исследованиях показано, что аторвастатин способен улучшать кровоток в коронарных артериях, увеличивать РКК у больных ЗКК. Согласно этим данным настоящее исследование подтвердило, что вышеуказанное лекарственное средство превосходит стандартную терапию в лечении ЗКК и уменьшении торакалгии/стенокардии у больных ЗКК.
NO синтезируется преимущественно в виде эндотелиальной изоформы (eNOS) в эндотелиальных клетках и играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, структуры сосудов, коронарного кровотока. Огромное количество доказательств свидетельствует, что аторвастатин увеличивает концентрацию индуцибельной NO-синтазы. В соответствии с ранее полученными данными в исследовании обосновали, что указанный препарат повышает уровень NO по сравнению со стандартным лечением у пациентов с ЗКК. Полученные результаты демонстрируют, что улучшение кровотока при ЗКК на фоне приема аторвастатина может быть частично обусловлено увеличением уровня NO.
Доказано также, что аторвастатин может препятствовать воспалительному процессу в артериях, в том числе росту различных циркулирующих биомаркеров, таких как hs-CRP. В проспективном двойном слепом многоцентровом исследовании van de Ree и соавт. обнаружили, что высокие дозы этого лекарственного средства приводят к достоверному снижению уровня hs-CRP у больных СД 2 типа. В других наблюдениях показана способность аторвастатина подавлять продукцию ИЛ-6. Данное исследование также подтвердило противовоспалительные свойства вышеупомянутого препарата, о чем свидетельствует значительное снижение уровня hs-CRP и ИЛ-6 в группе аторвастатина по сравнению с контролем.
ЭКП играют важную роль в поддержании целостности сосудов. Minami и соавт. сообщили, что гиполипидемическая терапия аторвастатином может увеличить количество ЭКП у больных ишемической болезнью сердца. Oikonomou и соавт. установили, что высокие дозы препарата оказывают положительное влияние на эндотелиальную функцию и увеличивают количество цЭКП у больных сердечной недостаточностью ишемического генеза. Согласно приведенным данным это исследование продемонстрировало, что аторвастатин увеличивает количество ЭКП и улучшает адгезию, миграцию и пролиферацию цЭКП у пациентов с ЗКК по сравнению с контролем. Таким образом, указанное лекарственное средство более эффективно, чем стандартная терапия, в улучшении эндотелиальной функции, увеличении количества цЭКП.
Данное исследование доказало, что аторвастатин может оказывать положительное влияние на ЗКК, снижать торакалгию / синдром стенокардии у больных ЗКК посредством подавления воспаления, снижения ЭТ-1, увеличения NO и количества цЭКП, улучшения эндотелиальной функции. Полученные результаты будут способствовать совершенствованию терапии ЗКК. При этом необходимо большее количество исследований для подтверждения и распространения результатов этой работы.
Статья печатается в сокращении.
Niu H. et al. Atorvastatin improves coronary flow and endothelial function in patients with coronary slow flow. 2018. DOI: 10.3892/etm.2017.5484
Перевела с англ. Лада Матвеева
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (428), квітень 2018 р.