8 травня, 2018
Оральные антикоагулянты в реальной клинической практике: время сравнивать и выбирать
Прямой ингибитор тромбина дабигатран и ингибиторы Xa фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан являются антикоагулянтами для перорального приема, не относящимися к антагонистам витамина К (АВК), и показаны для длительной профилактики инсульта и других тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).
В связи с принципиальными отличиями от АВК по механизму действия и удобству применения эти препараты получили название «новые оральные антикоагулянты» (НОАК). В рандомизированных контролируемых исследованиях, предшествовавших регистрации препаратов в США и Европе, все три НОАК не уступали референтному АВК (варфарину) по эффективности профилактики инсульта и тромбоэмболии при сопоставимой или меньшей частоте кровотечений. До сих пор не проводилось ни одного прямого сравнительного исследования НОАК между собой в отношении таких исходов, как инсульт, кровотечение или смерть. Тем не менее базы данных реальной практики, которые тщательно ведутся в развитых странах со страховой медициной, позволяют сравнить исходы на фоне приема разных НОАК и сделать определенные выводы относительно их эффективности и безопасности вне жестких протоколов клинических исследований.
Прямое сравнение ривароксабана с дабигатраном в ретроспективном анализе
В результате непрямого сравнения данных из исследований RE-LY (дабигатран против варфарина) и ROCKET-AF (ривароксабан против варфарина) был сделан вывод о том, что риск развития инсульта и системной эмболии и риск геморрагического инсульта были значимо ниже при применении дабигатрана по сравнению с применением ривароксабана (G.Y.H. Lip et al., 2012). Однако при проведении этого анализа не учитывались различия в исходном риске развития инсульта или в качестве антикоагулянтной терапии варфарином в этих исследованиях. Другое непрямое сравнение, выполненное на основе данных из этих исследований в подгруппе пациентов с высоким риском развития инсульта, показало, что при лечении дабигатраном риск развития инсульта и системной эмболии является более низким, но различие не было статистически значимым (S. Schneeweiss et al., 2012). Остается неясным, существуют ли клинически важные различия между этими НОАК, на основе которых врачи и пациенты отдадут предпочтение одному из них по сравнению с другим.
D.J. Graham и соавт. провели ретроспективное когортное исследование на данных 118 891 пациента с неклапанной ФП в возрасте от 65 лет и старше, участвовавших в страховой программе Medicare в США. Целью исследования было сравнить риски тромбоэмболического инсульта, внутричерепного кровоизлияния (ВЧК), массивного внечерепного кровотечения (включая массивные желудочно-кишечные кровотечения – ЖКК) и смерти у пожилых пациентов, которым были впервые назначены дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки или ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки с целью профилактики инсульта.
В общей сложности в исследовании использованы данные 52 240 пациентов, которые начали лечение дабигатраном, и 66 651 пациента, которые начали лечение ривароксабаном, при этом последующее наблюдение в период лечения составило 15 524 и 20 199 человеко-лет соответственно.
За время наблюдения произошло 2537 клинических событий, включая 306 тромбоэмболических инсультов, 176 ВЧК, 1209 массивных внечерепных кровотечений, 1018 (84,2%) из которых относились к ЖКК, и 846 случаев смерти. На графиках Каплана-Мейера видно раннее расхождение частоты событий между когортами ривароксабана и дабигатрана с дальнейшим расхождением на протяжении всего периода последующего наблюдения по ВЧК, массивным ЖКК и смерти, но сближением по частоте тромбоэмболического инсульта после 240-го дня наблюдения (рис.).
Рис. Графики взвешенной по методу Каплана-Мейера совокупной частоты развития тромбоэмболического инсульта, ВЧК, массивных ЖКК и наступления смерти у пациентов, получавших стандартную дозу дабигатрана или ривароксабана с целью профилактики инсульта при ФП
При применении ривароксабана по сравнению с дабигатраном отмечалось статистически незначимое снижение частоты развития тромбоэмболического инсульта (отношение рисков, ОР 0,81; 95% доверительный интервал, ДИ 0,65-1,01; P=0,07); статистически значимое увеличение частоты развития ВЧК (ОР 1,65; 95% ДИ 1,20-2,26; P=0,002) и массивного внечерепного кровотечения (ОР 1,48; 95% ДИ 1,32-1,67; P<0,001), включая массивные ЖКК (ОР 1,40; 95% ДИ 1,23-1,59; P<0,001), а также статистически незначимое увеличение смертности (ОР 1,15; 95% ДИ 1,00-1,32; P=0,051).
Таким образом, при прямом сравнении хорошо сбалансированных когорт пациентов с неклапанной ФП, получавших стандартные дозы дабигатрана или ривароксабана, риски развития ВЧК и массивных внечерепных кровотечений, включая массивные ЖКК, были значимо выше у пациентов, получавших ривароксабан. По результатам основного анализа, риск смерти при применении ривароксабана во всех возрастных группах был выше, но разница не была статистически значимой. Однако у пациентов в возрасте 75 лет или старше и у пациентов с баллом CHADS2*, превышающим 2, риск смерти был значимо выше по сравнению с таковым при лечении дабигатраном. Кроме того, при лечении ривароксабаном увеличение числа случаев ВЧК (исхода с самым высоким уровнем летальности) превысило уменьшение числа случаев тромбоэмболического инсульта.
Эти результаты отличаются от результатов, полученных в ходе непрямого сравнения данных из рандомизированных клинических исследований ROCKET-AF (ривароксабан против варфарина) и RE-LY (дабигатран против варфарина), указывающих на то, что при применении ривароксабана риск инсульта может быть выше, а риски смерти или кровотечения между этими двумя НОАК не различаются (G.Y. Lip et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 60 (8): 738-746. S. Schneeweiss et al. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2012; 5 (4): 480-486). Это подчеркивает важность проведения прямых сравнительных исследований для оценки эффективности и безопасности ривароксабана и дабигатрана, хотя такое исследование вряд ли будет проводиться производителем какого-либо из этих препаратов.
Источник: D.J. Graham, M.E. Reichman, M. Wernecke et al. Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern. Med. 2016; 176 (11): 1662-1671.
Три НОАК против варфарина: национальный регистр Дании
T.B. Larsen и соавт. опубликовали результаты наблюдательного когортного исследования, основанного на анализе медицинских баз данных Дании. Его целью было оценить реальную эффективность и безопасность дабигатрана, ривароксабана и апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов с ФП.
Всего в анализ включили 61 678 пациентов с неклапанной ФП, которым впервые назначали оральные антикоагулянты для профилактики инсульта. Из них 57% был назначен варфарин (n=35 436), 21% – дабигатран в дозе 150 мг (n=12 701), 12% – ривароксабан в дозе 20 мг (n=7192), 10% – апиксабан в дозе 5 мг (n=6349). При анализе эффективности профилактики только по частоте ишемических инсультов все НОАК не отличались статистически достоверно от варфарина. За 1 год наблюдения прием ривароксабана ассоциировался с меньшей годичной частотой комбинированной конечной точки «ишемический инсульт или системная эмболия» (3,0 против 3,3% соответственно) по сравнению с варфарином: ОР 0,83 (95% ДИ 0,69-0,99). ОР для дабигатрана и апиксабана (частота инсультов и эмболий – 2,8 и 4,9% соответственно) были недостоверными по сравнению с варфарином. Годичный риск смерти был достоверно меньшим на терапии апиксабаном (5,2%) и дабигатраном (2,7%): ОР 0,65 (95% ДИ 0,56-0,75) и ОР 0,63 (95% ДИ 0,48-0,82) соответственно по сравнению с варфарином (8,5%). В то же время снижения смертности в когорте ривароксабана (7,7%) по сравнению с варфарином не наблюдалось. Любые кровотечения в когортах апиксабана (3,3%) и дабигатрана (2,4%) возникали достоверно реже за год наблюдения, чем в когорте варфарина (5,0%). Варфарин и ривароксабан ассоциировались с сопоставимыми годичными показателями частоты кровотечений (5,3%).
Авторы исследования сделали вывод, что все НОАК показали себя безопасной и эффективной альтернативой варфарину в условиях реальной практики без существенных различий по эффективности профилактики инсульта у пациентов с ФП. Риски смерти, любого кровотечения или массивного кровотечения были достоверно меньшими у пациентов, которые принимали апиксабан или дабигатран, по сравнению с варфарином, однако подобного снижения риска не происходило на фоне приема ривароксабана.
Источник: T.B. Larsen, F. Skjoth, P.B. Nielsen et al. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 2016; 353: i3189.
Сниженные дозы НОАК против варфарина
НОАК одобрены в Европе для применения при ФП в двух дозах: сниженная доза назначается пациентам с нарушением функции почек, а стандартная доза – всем остальным пациентам. P.B. Nielsen и соавт. в рамках вышеупомянутого национального когортного исследования в Дании отдельно изучали эффективность и безопасность сниженных доз: апиксабана в дозе 2,5 мг, дабигатрана в дозе 110 мг и ривароксабана в дозе 15 мг по сравнению с варфарином у пациентов с ФП без истории приема оральных антикоагулянтов.
Из 55 644 пациентов, соответствовавшим критериям включения, 4400 принимали апиксабан, 8875 – дабигатран, 3476 – ривароксабан и 38 893 – варфарин. Средний возраст популяции составил 73,9 года (снижение функции почек обычно наступает в пожилом и старческом возрасте, что требует применения сниженных доз НОАК), при этом когорта апиксабана была старше когорты варфарина: 83,9 и 71,0 года соответственно.
За 1 год наблюдения апиксабан ассоциировался с более высокой частотой наступления конечной точки «ишемический инсульт / системная эмболия» (4,8%), в то время как в когортах дабигатрана, ривароксабана и варфарина этот показатель составил 3,3; 3,5 и 3,7% соответственно. Апиксабан в сниженной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки ассоциировался с тенденцией к более высокой частоте ишемического инсульта или системной эмболии по сравнению с варфарином (ОР 1,19; 95% ДИ 0,95-1,49), в то время как для сниженных доз ривароксабана (15 мг 1 раз в сутки) и дабигатрана (110 мг 2 раза в сутки) показана тенденция к снижению частоты тромбоэмболических событий. Все эти различия не достигли статистической достоверности. При сравнении с варфарином частота кровотечений была достоверно ниже на фоне приема дабигатрана (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,92), но не апиксабана или ривароксабана.
Источник: P.B. Nielsen, F. Skjoth, M. Sogaard et al. Effectiveness and safety of reduced dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ, 2017; 356: j510.
Таким образом, реальная практика показывает, что НОАК не являются эквивалентными и в зависимости от исходных характеристик пациентов (например, возраста, оценки по шкале риска инсульта) и применяемых доз могут существенно различаться по влиянию на конечные точки эффективности и безопасности при длительной профилактике тромбоэмболических событий у пациентов с ФП.
*CHADS2 – шкала оценки риска инсульта у пациентов с ФП; на момент начала включения пациентов в это исследование усовершенствованная версия шкалы CHA2DS2VASc еще не была внедрена в практику (прим. ред.).
Подготовил Дмитрий Молчанов
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.