13 травня, 2018

Артеріальна гіпертензія – головний чинник серцево-судинних ускладнень

Автори:

Л.А. Міщенко, О.О. Ханюков, О.С. Сичов

1 березня в Києві в ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» відбулося засідання круглого столу з питань лікування і профілактики артеріальної гіпертензії (АГ). Свої погляди на цю проблему представили провідні українські вчені-кардіологи.

Роботу засідання відкрила старший науковий співробітник відділу гіпертонічної хвороби ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Лариса Анатоліївна Міщенко. У своїй доповіді вона висвітлила проблеми діагностики та лікування резистентної артеріальної гіпертензії (РАГ).

– Поширеність РАГ, за різними даними, становить від 7 до 13%. Проте, враховуючи надвисоку розповсюдженість АГ у світі, в абсолютних цифрах кількість хворих на РАГ є досить великою. В Україні таких пацієнтів налічується близько 1,5 млн. Ризик серцево-судинних катастроф (ССК), за даними регістру REACH (n=53 530), при РАГ вищий на 11% (р=0,017), ніж при звичайному перебігу АГ (Kumbhani D. J. et al., 2013).

Варто звернути увагу, що РАГ – це діагноз виключення. Щоб виключити псевдорезистентність, лікарю необхідно переконатися в коректному вимірюванні артеріального тиску (АТ) з використанням манжети відповідного розміру, а щоб виключити т. зв. ефект білого халата, показане амбулаторне добове моніторування АТ. Якщо провести таке дослідження неможливо з технічних причин, прийнятним є домашнє моніторування АТ. Виявляється, що близько 1/3 резистентних пацієнтів мають ефект білого халата (De la Siera et al., 2011). При цьому одним із найважливіших діагностичних засобів є оцінювання прихильності пацієнта до лікування. З цією метою використовують опитувальники (Моріски-Гріна, Фішера), підрахунок кількості пігулок, облік рецептів або визначення концентрації препаратів у крові або сечі (найбільш достовірний результат).

За даними E. Jung і співавт. (2013), низька прихильність до лікування спостерігається в 53% пацієнтів з діагнозом РАГ за результатами визначення препаратів у сечі. При цьому в деяких хворих не було виявлено жодного лікарського засобу в сечі, хоча РАГ є показанням для призначення ≥3 препаратів одночасно. Ця проблема була також вивчена в метааналізі, що включив 9 досліджень: прихильність до терапії у хворих з імовірною РАГ за даними хроматографії (плазма та сеча) була низькою у 13-46%, повна неприхильність зареєстрована у 2-35% (Berra E., 2016). Слід нагадати, що під РАГ розуміють офісний АТ >140/90 мм рт. ст. на тлі модифікації способу життя та прийому ≥3 антигіпертензивних засобів в оптимальних дозах, один з яких є діуретиком. Така кількість рекомендованих препаратів – ключовий фактор, що знижує комплаєнс. М. Levy (2016) вважає, що застосування фіксованих комбінацій значно підвищує прихильність (55,1% на фіксованих комбінаціях проти 15,9% на вільних).

Які молекули обрати для комбінації? Оптимальною трикомпонентною терапією є поєднання блокатора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), антагоніста кальцієвих каналів (АКК) та тіазидного діуретика. Саме така забезпечує потужний антигіпертензивний ефект, який реалізує український препарат Тіара Тріо^® (комбінація валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид).

У нашому відділі цей препарат був досліджений у хворих (n=43) з імовірною РАГ. Усі пацієнти застосовували вільні комбінації антигіпертензивних засобів (у середньому 3,9 препарата) і не досягали цільових рівнів АТ. Разом з тим 46% пацієнтів досягли останнього після переведення на постійний прийом Тіара Тріо^®.

Якщо у хворого виключено псевдорезистентність та підтверджено РАГ, необхідно виключити також фактори ризику та вторинні причини РАГ. До таких факторів належать ожиріння, цукровий діабет (ЦД), надмірне вживання солі або алкоголю. Деякі лікарські засоби і харчові субстанції можуть зумовлювати РАГ: нестероїдні протизапальні препарати (НПВП), кортикостероїди, симпатоміметики, амфетаміни, оральні контрацептиви, циклоспорин, еритропоетин, трициклічні антидепресанти, корінь солодки, лакриця. Вторинними причинами РАГ також можуть бути первинний гіперальдостеронізм, стеноз ниркових артерій, феохромоцитома, синдром Кушинга, ренопаренхіматозні захворювання нирок.

Первинний альдостеронізм – найчастіша, проте найгірше діагностована форма ендокринної АГ, що становить 14-23% серед пацієнтів із РАГ. Для діагностики цього стану показане лабораторне визначення альдостерон-ренінового співвідношення (АРС). Якщо цей показник позитивний, далі проводять підтверджуючі тести (тест із навантаженням NaCL або супресивний тест із флудкортизоном) для встановлення автономного характеру секреції альдостерону та комп’ютерну томографію з контрастуванням.

Щоб отримати коректний результат аналізу АРС, необхідна підготовка: корекція гіпокаліємії та відміна всіх препаратів, які впливають на альдостерон та ренін, за 4 тиж до забору крові (спіронолактон, еплеренон, діуретики, бета-блокатори, центральні α2-агоністи, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), сартани, дигідропіридинові антагоністи кальцію, НПВП, оральні контрацептиви). Якщо неможливо відмінити антигіпертензивну терапію, показані пролонгований верапаміл або α-адреноблокатори. При цьому відміна антигіпертензивних препаратів до 6 тиж є безпечною і не підвищує ризик ССК, якщо проводиться відповідно до протоколів моніторингу безпеки в спеціалізованій клініці (Martine M. A., 2017).

Модифікація способу життя може значно покращити результати лікування хворих на РАГ. Порівняльне рандомізоване дослідження пацієнтів із РАГ на низькосольовій (50 ммоль/день) і високосольовій (250 ммоль/день) дієті показало різницю систолічного АТ більш ніж на 20 мм рт. ст. (Pimenta E. et al., 2009). Якщо потрібно, до потрійної комбінації Тіара Тріо^® може додаватися четвертий препарат. У дослідженнях показано переваги спіронолактону перед доксозазином та бісопрололом у хворих на РАГ як четвертого компонента терапії.

Завідувач кафедри внутрішньої медицини № 3 ДУ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук, професор Олексій Олександрович Ханюков у своїй доповіді розповів про досвід застосування upstream-терапії в лікуванні пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП) та АГ.

– Upstream-терапія (від англ. upstream – проти течії) – це профілактика розвитку і рецидивів ФП через призначення препаратів, дія яких направлена на попередження або уповільнення ремоделювання міокарда внаслідок АГ, серцевої недостатності (СН), процесів запалення та фіброзу. Інакше кажучи, це терапія проти течії захворювань, які зумовлюють морфологічні та електрофізіологічні зміни, що стають субстратом формування та прогресування ФП. Центральне місце в цій стратегії посідають блокатори РААС, АКК та діуретики, оскільки саме вони є першою лінією лікування АГ, а також мають низку органопротекторних ефектів.

Тіара Тріо^® – фіксована комбінація валсартану, амлодипіну та гідрохлортіазиду – складається з найбільш ефективних і найбільш вивчених антигіпертензивних засобів першої лінії. Тіара-Тріо^® відрізняється не тільки доведеною ефективністю нормалізації АТ та 24-годинним його контролем, але й потрійною силою органопротекторної дії. Кожен з компонентів Тіара Тріо^® позитивно впливає на зниження ризику інсульту та серцево-судинної смертності. Всі три молекули призводять до зменшення кардіоваскулярних подій та покращення прогнозу.

Валсартан був досліджений сумарно у більш ніж 43 тис. пацієнтів і продемонстрував значний вплив на захворюваність і смертність у хворих на АГ (дослідження VALUE), пацієнтів із СН (Val-HeFT), гострим інфарктом міокарда (VALIANT), АГ та ЦД 2 типу (ABCD‑2-V). У цих дослідженнях під впливом зазначеного засобу знижувалася серцево-судинна смертність, ризик розвитку нових випадків ЦД у пацієнтів з АГ та високим ризиком ССК. У дослідженні Val-HeFT валсартан зменшував ризик ССК на 13,2% на відміну від стандартної терапії. На фоні лікування валсартаном у дослідженні JIKEI HEART STUDY знижувався ризик серцево-судинної захворюваності та смертності на 39% у порівнянні зі стандартною терапію, що не містила блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА). Частота госпіталізацій щодо стенокардії на валсартані зменшувалася на 65%, а ризик інсульту – на 40%. Відомо, що ФП підвищує частоту ССК у хворих на АГ. За даними метааналізу Healey I. та співавт. (2005), який охопив 56 308 хворих на АГ, СН, інфаркт міокарда після кардіоверсії, виконаної щодо ФП, валсартан знижував ризик пароксизмів ФП на 29%, а в групі пацієнтів із СН – на 44%.

Амлодипін – один з найбільш вивчених АКК (табл.). Він зменшує прогресування атеросклерозу (за даними дослідження CAMELOT), достовірно знижує ризик інсульту, загальної та серцево-судинної смертності у пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю, яким проводиться гемодіаліз (на 47% у порівнянні з плацебо).

На базі нашої кафедри було проведено дослідження, в якому порівнювали ефективність препарату Тіара Тріо^® (валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид) та препарату Ко-Ексфорж (валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид) у лікуванні пацієнтів із АГ 2-3 ступеня. За результатами терапії цільового АТ досягло більше хворих у групі Тіара Тріо^®, ніж у контрольній. Середнє зниження систолічного АТ у групі Тіара Тріо^® становило 40,49 мм рт. ст., діастолічного – 23,74 мм рт. ст. При цьому середнє зниження систолічного АТ у контрольній групі становило 37,89 мм рт. ст., діастолічного – 19,94 мм рт. ст. Лікування виявилося однаково безпечним в обох групах. Небажані явища зареєстровані у 2 пацієнтів групи Тіара Тріо^® (короткочасний слабкий біль у животі, підвищення рівня креатиніну) та у 2 осіб контрольної групи (однократна діарея, підвищення рівня сечової кислоти). Побічні ефекти не потребували відміни препаратів та минули без наслідків.

Отже, препарат Тіара Тріо показаний у першу чергу:

пацієнтам, в яких неможливо досягти контролю на тлі двокомпонентної антигіпертензивної терапії;
хворим із встановленою АГ 3 ступеня ≥180/100 мм рт. ст. як стартової терапії;
пацієнтам високого та дуже високого кардіоваскулярного ризику з будь-якою коморбідною патологією.

Таким чином, діючі речовини Тіара Тріо^® вважаються одними з найбільш ефективних та вивчених антигіпертензивних засобів першої лінії. Тіара Тріо^® забезпечує потрійну силу нормалізації АТ та органопротекції, цілодобовий контроль АТ. Режим дозування препарату – 1 таблетка на добу незалежно від прийому їжі, що сприяє найкращій прихильності до лікування.

Завершував роботу круглого столу виступ наукового керівника відділу аритмій серця ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктора медичних наук, професора Олега Сергійовича Сичова. Доповідач продовжив тему антигіпертензивної терапії в лікуванні ФП та наголосив, що здебільшого ФП поєднується з іншими захворюваннями, що впливає на особливості терапії.

– У Фремінгемському дослідженні було показано, що АГ та ЦД є значними незалежними предикторами ФП, що підвищують ризик розвитку цієї патології у 1,5 раза. За клінічним типом розрізняють:

вторинну щодо структурних захворювань серця ФП (на тлі систолічної або діастолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ), у пацієнтів з АГ, гіпертрофією ЛШ та ін.);
фокальну ФП – часті короткі епізоди ФП;
полігенну ФП – у носіїв генних варіантів, які асоціюються з раннім початком ФП.

Метою upstream-терапії в контексті ФП є первинна та вторинна профілактика за допомогою препаратів, що не мають власного антиаритмічного ефекту, але впливають на основне серцево-судинне захворювання. До таких засобів належать БРА, інгібітори АПФ, антагоністи альдостерону, статини та ін.

В останній версії Рекомендацій Європейської асоціації кардіологів з лікування ФП (2016) зазначено, що призначення інгібіторів АПФ, БРА та β-блокаторів слід розглядати для профілактики ФП, що вперше виникла, у пацієнтів з АГ, особливо при наявності гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ). Попереднє лікування інгібіторами АПФ або БРА може розглядатися у хворих із рецидивом ФП, що вже отримують терапію антиаритмічними препаратами, та яким проводиться електрична кардіоверсія. Пацієнтам, що не мають основного захворювання серця (або мають незначне), призначення інгібіторів АПФ або БРА не рекомендовано.

Основною метою лікування хворих на АГ та ФП є зниження загального серцево-судинного ризику. Застосування препаратів, які зазвичай призначають для лікування АГ, може бути корисним у лікуванні ФП. У дослідженні А. А. Бородай (2017) у пацієнтів з АГ та ФП, що приймали інгібітори АПФ або БРА упродовж року, спостерігали за збереженням синусового ритму (СР). Ефективне утримання СР мало місце в 67,2% пацієнтів, що застосовували інгібітор РААС, та в 34,3% – без нього. Повторний епізод ФП реєструвався у 32,8% осіб, що використовували інгібітор РААС, та в 65,7% – без нього. У хворих, які отримували терапію інгібітором АПФ або БРА, серцево-судинна смертність знижувалася на 64%.

Отже, блокатори РААС мають певні опосередковані антиаритмічні механізми дії, а саме:

вплив на внутрішньосерцеву гемодинаміку;
вплив на обмін електролітів;
зниження рівня симпатичного впливу;
позитивний вплив на внутрішньоклітинні структури кардіоміоциту;
зниження ектопічної активності міокарда.

Але у хворих пацієнтів із ФП та АГ ми не можемо призначати тільки один препарат – блокатор РААС, оскільки монотерапія в таких випадках не показана і згідно із сучасними рекомендаціями необхідне комбіноване лікування. Для ефективної терапії АГ на фоні ФП раціонально застосовувати фіксовану комбінацію валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид – Тіара Тріо^®.

Варто зазначити, що стосовно валсартану проведено >60 досліджень, які включали загалом більше 50 тис. пацієнтів. У дослідженнях валсартан продемонстрував ангіо-, кардіо- та нефропротекторний ефекти, а також доведену здатність попереджувати ЦД та зумовлювати регрес гіпертрофії ЛШ.

Валсартан метаболізується без участі цитохрому р450, тому може безпечно призначатися з іншими кардіологічними засобами. Цей препарат не потребує попередньої метаболізації в печінці, позитивно впливає на вуглеводний та ліпідний обмін. Доведено, що валсартан ефективно знижує АТ протягом доби, сприятливо діє на недостатнє нічне зниження АТ (non-dipper) у 73% пацієнтів.

Разом з тим амлодипін – найбільш призначуваний АКК. Він забезпечує м’яке зниження тиску без ризику гіпотензії та раннє досягнення цільового АТ. Амлодипін не впливає на частоту серцевих скорочень та серцевий ритм, а також проявляє антиангінальну, антиагрегантну та антисклеротичну дію.

Гідрохлортіазид – добре знаний діуретик, що має виразний гіпотензивний ефект, знижує ризик ССК та смертності, підсилює дію валсартану й амлодипіну.

На базі нашого відділу проведено власне дослідження ефективності та безпечності препарату Тіара Тріо^® в пацієнтів із АГ та порушеннями ритму серця (2017). Завдання дослідження: оцінити антигіпертензивну ефективність препарату Тіара Тріо^® у хворих із передсердними та шлуночковими порушеннями ритму, а також простежити вплив Тіара Тріо^® на шлуночкову та передсердну екстрасистолію та перебіг ФП.

У результаті проведеного лікування препаратом Тіара Тріо^® достовірно знижувався систолічний та діастолічний АТ, зменшувалася частота суправентрикулярних екстрасистол (за даними добового холтерівського ЕКГ-моніторування), а також знижувалася частота епізодів ФП. На фоні терапії зазначеним препаратом вдалося підвищити час виконання фізичного навантаження за даними тредміл-тесту. Таким чином, наше дослідження підтвердило високу антигіпертензивну ефективність препарату Тіара Тріо^®, продемонструвало його антиаритмічний ефект, показало зменшення кількості аритмій (обумовлено впливом на систолічний та діастолічний АТ), покращення толерантності до фізичного навантаження і вегетативного балансу.

У 2017 р. на Європейському конгресі кардіологів значний акцент було зроблено на значенні upstream-терапії при ФП. Як головний аргумент було приведено результати дослідження RACE-III, в якому вивчали рутинний та агресивний upstream-контроль серцевого ритму з використанням неантиаритмічних препаратів для профілактики хронічної форми ФП в початковій стадії та СН (Rienstra M. et al.).

Дослідники припустили, що застосування неантиаритмічних препаратів з урахуванням факторів ризику більш ефективне порівняно з традиційною терапією для підтримання СР у пацієнтів з початковою стадією хронічної ФП та СН. Відомо, що підтримання СР полегшує симптоми, пов’язані з ФП. Проте підтримання СР є досить важким завданням у зв’язку з ремоделюванням передсердь. Останнє пов’язане з факторами ризику та захворюваннями, що провокують розвиток ФП, а також самою ФП. Розуміння наслідків ремоделювання передсердь дозволило дійти висновку, що втручання на ранніх стадіях може попередити розвиток ФП.

У дослідження було включено пацієнтів з початковою стадією хронічної миготливої аритмії та СН. Усім учасникам призначали немедикаментозне лікування (фізичне тренування під наглядом спеціаліста, обмеження споживання солі, дотримання дієти та зниження маси тіла за потреби) та терапію неантиаритмічними препаратами з урахуванням факторів ризику. Дозування антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, інгібіторів АПФ або БРА обирали, зважаючи на максимально переносиму дозу. Статини призначали в стандартному рекомендованому дозуванні.

Через 1 рік лікування кінцевої точки (утримання СР за даними холтерівського ЕКГ-моніторування протягом 7 діб) досягли 75% пацієнтів групи upstream-терапії та 63% хворих, що отримували традиційну терапію (р=0,021). Таким чином, дослідження RACE показало, що терапія із застосуванням неантиаритмічних препаратів, з урахуванням факторів ризику та зміною способу життя є високоефективною та може застосовуватися на практиці.

Отже, upstream-терапія із використанням неантиаритмічних препаратів для лікування серцево-судинних захворювань у комплексі з модифікацією способу життя є ефективним інструментом первинної та вторинної профілактики ФП. Комбінація валсартан/амлодипін/гідрохлортіазид (Тіара Тріо^®) є результативною як у досягненні цільового АТ, так і в підтриманні СР у пацієнтів з порушеннями ритму серця.

Підготувала Марія Маковецька

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.