13 травня, 2018
Офтальмологические системы доставки для антибиотикотерапии: обзор
Создание офтальмологических систем доставки (ОСД) лекарственных средств (ЛС) представляет собой одну из наиболее сложных задач для фармацевтической и медицинской науки. За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в улучшении существующих дозированных форм.
Офтальмологические заболевания достаточно трудно поддаются лечению; глазные формы ЛС должны быть безопасными, гипоаллергенными и стерильными. На долю топических форм приходится 90% всех зарегистрированных лекарственных средств. Обновление слезной жидкости, носослезный дренаж, роговичный эпителий и гематоофтальмический барьер снижают локальную биодоступность ЛС и время их пребывания на поверхности глаза при топическом применении. Только 5-10% ЛС проникают через роговичный барьер. Заболевания переднего сегмента глаза, такие как блефарит, конъюнктивит, склерит, кератит и синдром сухого глаза, разрешаются при локальном или периокулярном применении медикаментов. Доставка препаратов к заднему сегменту глаза при глаукоме, эндофтальмите или увеите, также как и к переднему сегменту, осложнена низкой биодоступностью ЛС и наличием различных барьеров. Поэтому иногда внутриглазное введение может быть предпочтительнее, несмотря на риск возникновения осложнений. По сравнению с пероральным способом введения ОСД обеспечивают эквивалентную/лучшую биодоступность ЛС в глазном яблоке. Разработаны подходы для увеличения биодоступности ЛС, контролированного высвобождения и усиления терапевтического эффекта.
Инфекционные заболевания являются наиболее распространенной проблемой офтальмологии. Антибиотики представляют собой группу ЛС, широко использующихся в ОСД и предназначенных для лечения разнообразных заболеваний, таких как микробный кератит, конъюнктивит, дисфункция мейбомиевой железы, синдром сухого глаза и др. Антибиотики могут вводиться в глаз посредством топического применения, субтеноновой, внутриглазной или субконъюнктивальной инъекции. Тетрациклины, фторхинолоны, аминогликозиды, пенициллины – это антибиотики, которые наиболее широко используются в лечении инфекционной офтальмологической патологии.
Антибактериальная резистентность представляет собой способность бактерий противостоять действию антибиотиков. Данное ограничение эффективности обусловлено неправильным применением антибактериальных средств, чрезмерным назначением препаратов этой группы и адаптацией бактерий к их воздействию. Фактически ОСД антибиотиков создаются для снижения частоты использования и сокращения дозы этих препаратов посредством совершенствования имеющихся и разработки новых форм.
Современные ОСД существенно различаются между собой. К ним относят: гелеобразующие системы in situ, липосомы, наночастицы, ниосомы, наноэмульсии и микроэмульсии. ОСД подходят для гидрофильных и липофильных ЛС, способны воздействовать в определенном месте и могут вводиться различными способами. При использовании соответствующих наполнителей гелеобразующие системы in situ увеличивают время пребывания ЛС на роговице и уменьшают его потери со слезной жидкостью. Различные полимеры, методы производства и разнообразный состав позволяют получать наночастицы с мукоадгезивными свойствами, подходящими для топического, периокулярного или внутриглазного применения и создания стабильных, эффективных и гипоаллергенных форм.
Целью данной работы является обзор существующих форм доставки антибиотиков, применяющихся в офтальмологии.
Офтальмологические формы
Прежде всего выбор способа введения ЛС зависит от ткани-мишени. Существуют различные способы введения ЛС в офтальмологии: топическое и субконъюнктивальное применение используется для лечения заболеваний передней камеры глаза, интравитреальное и системное – для достижения заднего сегмента глаза (рис. 1).
Описаны два способа проникновения ЛС после топического применения: транскорнеальное (из слезной жидкости в переднюю камеру) и трансконъюнктивальное, а также транссклеральное проникновение с наружной поверхности глаза в переднее увеа-цилиарное тело и радужку. Резорбция липофильных ЛС при транскорнеальном введении выше, чем у гидрофильных препаратов из-за липидных включений в роговичном эпителии. И наоборот, трансконъюнктивальный путь подходит для гидрофильных ЛС и больших молекул. Топическое применение используется для лечения таких заболеваний передней камеры глаза, как воспаление, аллергия, кератоконъюнктивит, инфицирование и язвы роговицы. Препараты для местного применения должны соответствовать следующим критериям: эффективность, стерильность, стабильность, офтальмологическая переносимость.
Глазные капли
Глазные капли представляют собой стерильные и преимущественно изотонические растворы, содержащие ЛС или только смазывающие вещества/растворы, заменяющие слезную жидкость. На долю этой традиционной офтальмологической лекарственной формы приходится 90% всех зарегистрированных препаратов в связи с простотой ее разработки и производства. Глазные капли дешевле других форм выпуска и получили заслуженное признание у пациентов. К сожалению, 95% ЛС элиминируется слезным аппаратом и различными барьерами в течение 15-30 сек после инстилляции. Более того, вторичное инфицирование глаза может быть спровоцировано микробиологической контаминацией многодозовой упаковки. Несмотря на легкое ощущение жжения после введения, вызывающее слезотечение и десквамацию клеток, глазные капли, одно- или многодозовые, являются наиболее распространенными глазными лекарственными формами. Офтальмологическую биодоступность можно повысить за счет улучшения проникновения ЛС через роговицу и удлинения времени его нахождения на поверхности глаза. Для повышения эффективности состава используют вспомогательные вещества: усиливающие проницаемость и увеличивающие вязкость агенты, циклодекстрины. Усилители проницаемости изменяют целостность роговицы и снижают резистентность барьеров. В качестве примеров усилителей проницаемости можно привести эфир полиоксиэтиленгликоля и натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Загустители увеличивают вязкость раствора, пролонгируя длительность пребывания ЛС в глазу и улучшая локальную биодоступность препарата. Для удлинения времени пребывания глазных капель на поверхности глаза используются такие загустители, как поливиниловый спирт, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза. Циклодекстрины представляют собой полисахариды с внутренней гидрофобной полостью и внешней гидрофильной поверхностью. Циклодекстрины позволяют стабилизировать препараты в водных растворах, снижая местное раздражение после введения и увеличивая проникновение ЛС через офтальмологический барьер.
Мази
Офтальмологические мази представляют собой стерильные, полутвердые, гомогенные препараты, предназначенные для нанесения на поверхность глаза (конъюнктиву или веко). В этих средствах используются преимущественно безводные наполнители: они не должны раздражать глаза. Существуют четыре типа мазей: на маслянистой, абсорбирующей, водоотталкивающей и водорастворимой основе.
В отличие от глазных капель, мази замедляют элиминацию ЛС с током слезной жидкости и пролонгируют пребывание препарата на роговице. Нанесение мази сопровождается нечеткостью зрения, поэтому применять ее рекомендуется в вечернее время.
Гидрогели
В офтальмологической практике гидрогели используются для увеличения времени пребывания ЛС на глазном яблоке. Гидрогели представляют собой трехмерную субстанцию, набухающую в воде и состоящую из загустителя, диспергированного в воде, или гидрофильной жидкости. Гидрогели удерживаются в глазу и лучше переносятся пациентами по сравнению с мазями за счет меньшего количества нежелательных явлений, индуцированных системной абсорбцией. Существует два типа гидрогелей: предварительно сформированные гели и гели in situ. Гели обычно состоят из гидрофильных полимеров.
Основным недостатком этих лекарственных форм является количество и гомогенность ЛС, входящего в состав гидрогеля, которые могут быть значительно ограничены, особенно при использовании гидрофобных препаратов. Кроме того, загустители должны сохранять стабильность с течением времени, что необходимо для поддержания физических свойств и эффективности продукта.
Эмульсии
Эмульсии представляют собой чистую, прозрачную и термодинамически стабильную систему из двух несмешивающихся жидкостей. Эта система является дисперсией масла в воде, стабилизированной сурфактантом и иногда ко-сурфактантом. Интерес к таким эмульсиям обусловлен увеличением растворимости ЛС (гидрофильных и липофильных) и эффективной солюбилизацией веществ, плохо растворимых водой. Существуют некоторые ограничения для этой лекарственной формы: нечеткость зрения после инстилляции продукта, которая может повлиять на приверженность пациента к лечению. Гомогенность эмульсии ассоциирована с однородностью ЛС, кроме того, эмульсия должна быть стабильной, чтобы обеспечить правильную дозировку препарата.
Офтальмологические вкладки
Офтальмологические вкладки представляют собой полимерные материалы, помещенные в свод конъюнктивы между склерой глазного яблока и веком. Разработанные в 1971 г., они являются биологически инертными, нерастворимыми слезной жидкостью, стерильными и гипоаллергенными. Эта лекарственная форма создана для улучшения офтальмологической биодоступности и продления действия ЛС посредством увеличения времени его контакта с тканями глаза. Офтальмологические вкладки снижают системную абсорбцию и повышают приверженность пациентов к лечению; они не содержат консервантов и при необходимости могут быть удалены (если вкладки больше не нужны). Данная форма имеет некоторые недостатки: дискомфорт, обусловленный твердостью вкладки, сложность размещения, случайные потери. Кроме того, она достаточно дорогостоящая, у пациента могут возникнуть сомнения в отношении использования незнакомой формы офтальмологического ЛС. Существуют различные типы офтальмологических вставок: растворимые, биоразрушающиеся и нерастворимые. Растворимые производятся из натуральных полимеров (коллагена), синтетических или полусинтетических полимеров и разрушаются в глазе.
Биоразрушаемые вставки производятся из биоразрушаемых полимеров (полиортоэфира, полиортокарбоната) и не требуют удаления по окончании использования. Полимер постепенно разрушается/разлагается, и лекарство медленно высвобождается из гидрофильной матрицы.
Нерастворимые вкладки, также называемые окусертами, состоят из нескольких частей: осмотической и диффузионной систем, гидрофильных контактных линз. Эта форма нуждается в удалении по окончании использования.
Контактные линзы
Контактные линзы представляют собой систему циркулярной формы. Это тонкие, искривленно-округлые диски из прозрачного пластика, располагающиеся непосредственно на поверхности глаза. Они используются для продления времени пребывания ЛС в глазе и позволяют лечить заболевания передней его камеры. Включение ЛС достигается такими методами, как импринтинг, простое пропитывание и коллоидные наночастицы. Важными условиями в производстве линз являются обеспечение проникновения кислорода и сохранение прозрачности. Линзы имеют множество преимуществ, поскольку не содержат консервантов, а их размер и форма тщательно контролируется. Несмотря на то что контактные линзы являются альтернативной и перспективной ОСД ЛС, они дорогостоящие, а также требуют обработки и очистки. К некоторым недостаткам данной формы относят неполную проницаемость для кислорода, вероятность преждевременного высвобождения ЛС, технологические ограничения какого-либо способа разработки терапевтических контактных линз.
Внутриглазные инъекции
Внутриглазные инъекции производятся при патологии заднего сегмента глаза. Эта техника используется при специфических заболеваниях и нуждается в наличии обученного и компетентного персонала. Поверхность глаза подвергается анестезии в течение всей процедуры. Техника выполнения внутриглазных инъекций требует наличия чистой комнаты, стерильных материалов и занимает 15-30 мин.
Последние достижения в офтальмологической доставке антибиотиков
Улучшение растворимости и стабильности ЛС при помощи циклодекстринов
Циклодекстрины были открыты в 1900 г. и относительно недавно стали использоваться в ОСД. Они представляют собой циклические олигосахариды с внутренней липофильной полостью и наружной гидрофильной поверхностью. Циклодекстрины используются в качестве растворителей, стабилизаторов, усилителей проницаемости, разделительных агентов, катализаторов или добавок. Эти вспомогательные вещества увеличивают растворимость и стабильность ЛС, предупреждают появление таких нежелательных явлений, как раздражение и дискомфорт. Циклодекстрины должны быть гипоаллергенными, нетоксичными, хорошо переноситься, инертными, увеличивать проницаемость роговицы для ЛС; могут использоваться в частицах (наносферах, микросферах, липосомах).
Гидроксипропил-β-циклодекстрин используется для создания комплекса с ципрофлоксацином для получения глазных капель. Его включение в комплекс привело к увеличению стабильности, офтальмологической переносимости и биологической активности по сравнению с зарегистрированными глазными каплями и простыми водными растворами. Эта комбинация увеличила растворимость ципрофлоксацина в 3 раза при рН 5,5 и в 2 раза при рН 7,4.
Контактные линзы для доставки антибиотиков
Контактные линзы используются в качестве резервуара ЛС или для поддержки активного действующего вещества в ОСД антибиотиков. Первоначально они применялись в качестве офтальмологической системы коррекции остроты зрения. Жесткие склеральные линзы предупреждают испарение слезной жидкости или адгезию слизистых нитей к роговице, способствуют репарации роговицы и увлажняют ее при синдроме сухого глаза. Мягкие контактные линзы часто состоят из гидрогелей, таких как гидроксиэтил полиметакрилат.
Наиболее распространенным способом подготовки контактных линз с целью контроля доставки ЛС является техника «вымачивания» – линзы погружаются в раствор антибиотика. Сравнивались особенности поглощения и высвобождения антибиотиков (фторхинолонов) из различных коммерческих линз: 1-дневных линз Acuvue® (Johnson & Johnson, США), Medalist® (Bausch & Lomb, США) и 14UV. Впоследствии оказалось, что высокое поступление ЛС было свойственно 1-дневным линзам Acuvue® и Medalist® по сравнению с 14UV, но наиболее практичной системой признаны 1-дневные линзы Acuvue®.
Офтальмологические вставки для доставки антибиотиков
Офтальмологические вставки представляют собой твердые или полутвердые препараты, помещаемые в субконъюнктивальный мешок для контроля потока ЛС. Использование офтальмологических вставок для систем доставки антибиотиков описано в литературе.
Гелеобразующие системы in situ для доставки антибиотиков
В течение двух последних десятилетий некоторые антибиотики широко применялись в различных гелеобразующих ОСД с целью увеличения приверженности пациентов, удлинения и контролирования высвобождения ЛС, увеличения времени контакта препарата с роговицей и повышения офтальмологической биодоступности. В ОСД используются различные гелеобразующие системы in situ: термочувствительные, ионо-активируемые и рН-чувствительные.
Коллоидные системы доставки антибиотиков
Коллоидные системы активно используются в разработке составов, предназначенных для лечения офтальмологической патологии (табл.).
Они имеют множество преимуществ: удлиняют время пребывания ЛС на поверхности роговицы, пролонгируют его высвобождение и увеличивают биодоступность. Лекарственные формы включают микроэмульсии, наноэмульсии, наночастицы, липосомы или ниосомы (рис. 2).
Микроэмульсии для доставки антибиотиков. Микроэмульсии являются кинетически стабильными коллоидными системами. Они используются благодаря их способности доставлять как липофильные, так и гидрофильные ЛС, а также увеличивать биодоступность активных субстанций. Tween® 80 
(полиоксиэтилен сорбитан моноолеат) и Span® 20 (сорбитан монолаурат) используются преимущественно в качестве неионных сурфактантов или ко-сурфактантов в составе микроэмульсии. Tween® 80 считается гипоаллергенным и нетоксичным сурфактантом для применения в офтальмологии.
Наноэмульсии для доставки антибиотиков. Множество исследований основано на использовании наноэмульсий в офтальмологической практике. Их небольшой размер и хорошая переносимость являются преимуществами, необходимыми для эффективного лечения. К сожалению, данная форма редко применяется для доставки антибиотиков.
Нано- и микрочастицы для доставки антибиотиков. Наночастицы используются при различных заболеваниях глаз. Благодаря их способности проникать в ткани глаза, не влияя на роговицу, радужную оболочку или сетчатку, они являются перспективной технологией повышения терапевтической эффективности офтальмологической терапии.
Твердые липидные наночастицы считаются перспективными носителями для ОСД. Они характеризуются физиологичным липидным ядром, окруженным водной фазой и стабилизированным сурфактантами. Гидрофильные и липофильные ЛС захватываются этими частицами, что является гарантией высокой безопасности. Возможно широкомасштабное промышленное производство стерильных наночастиц.
Липосомы для доставки антибиотиков. Фосфатидилхолин (липид, содержащийся в яйцах и сое) и холестерин являются широко используемыми липидами при производстве липосом. Проводилось исследование липосомной системы, содержавшей ципрофлоксацина гидрохлорид, с целью обеспечения долговременной доставки ЛС без системного воздействия препарата. Использовались различные молярные концентрации холестерина. Оказалось, что данный параметр влиял на размер частиц, эффективность захвата и высвобождения ЛС. Размеры частиц колебались от 2,5 до 7,2 мкм. Ципрофлоксацин имел профиль быстрого высвобождения в течение первых часов, затем высвобождение ЛС соответствовало модели диффузии Higuchi. Авторы показали, что высвобождение ЛС контролируется концентрацией препарата в течение первых 10 ч, а спустя 10 ч – содержанием холестерина.
Ниосомы для доставки антибиотиков. Лечение глаукомы требует непрерывного и продолжительного введения антибиотиков и средств с антибактериальными свойствами. Для улучшения низкой проницаемости роговицы и биодоступности традиционных офтальмологических форм используются ацетазоламидсодержащие ниосомы.
Выводы
На долю топических глазных капель приходится 90% всех офтальмологических лекарственных форм. За последние годы медицинские и фармацевтические исследователи добились значительных успехов в области применения офтальмологических средств и ОСД ЛС. Новые ОСД имеют большой потенциал в отношении увеличения биодоступности ЛС в тканях глаза. Преодоление офтальмологических барьеров является основной задачей в разработке оптимальных лекарственных форм. Недостатки активных действующих субстанций уменьшаются при подборе подходящей формы и состава. Приверженность пациентов возрастает с улучшением переносимости и наличием гипоаллергенных свойств: этот параметр является основополагающим для соответствующего назначения.
Во многих исследованиях изучалась возможность преодоления офтальмологического барьера с целью увеличения продолжительности пребывания ЛС в тканях глаза, повышения биодоступности активных субстанций и улучшения проницаемости глаз. Существующие и новые лекарственные формы позволяют увеличить эффективность офтальмологической терапии. В ближайшие несколько лет создание ЛС для топического применения, не нуждающегося в системном прохождении, позволит снизить частоту приема, сократить дозу антибиотиков и увеличить приверженность пациентов к лечению.
Статья печатается в сокращении.
Dubald М. et al. Ophthalmic Drug Delivery Systems for Antibiotherapy – A Review. Pharmaceutics 2018, 10, 10; doi:10.3390/pharmaceutics10010010
Перевела с англ. Лада Матвеева
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.