13 червня, 2018
Значение эрадикации инфекции Helicobacter pylori в первичной профилактике рака желудка
Рак желудка остается существенной угрозой для здоровья всего человечества. По данным Всемирной организации здравоохранения за 2014 г., аденокарцинома желудка занимает пятое место среди всех злокачественных опухолей и является третьей по частоте причиной смерти от рака во всем мире. Распространенность рака желудка и смертность от него растет, несмотря на все усилия по раннему выявлению и лечению этого заболевания. Из-за неадекватной ранней диагностики и недостаточно изученного патогенеза рак желудка считается заболеванием, обусловливающим высокую смертность, а 5-летняя выживаемость при нем составляет менее 10%.
Механизм патогенеза рака желудка пока не ясен и зависит от множества факторов, включая экологические и генетические характеристики. Многие исследователи, изучавшие различные факторы риска, пришли к заключению, что курение и чрезмерное употребление алкоголя, поваренной соли, ожирение, недостаточное употребление овощей, фруктов были ассоциированы с повышенной заболеваемостью раком желудка. Важным фактором риска является наличие рака желудка в семейном анамнезе.
Онкогенез 20% раковых заболеваний человека обусловлен инфекционными агентами как возбудителями индукции канцероматоза. Одним из наиболее важных и доказанных на сегодняшний день факторов окружающей среды, вызывающих развитие рака желудка, является инфекция Helicobacter pylori (H. pylori). С ней ассоциировано более 80% случаев рака желудка. Всемирная организация здравоохранения классифицировала H. pylori как канцероген, вызывающий рак желудка, что приводит к высокой смертности во всем мире.
Инфекция H. рylori является важным, но недостаточным для развития аденокарциномы желудка фактором. Безусловно, существуют и другие причины, по которым рак желудка развивается у того или иного пациента. Эти факторы интенсивно изучаются с целью приблизить разгадку механизмов канцерогенеза и проводить адекватную профилактику рака желудка.
Вследствие инфекции H. pylori в организме человека (практически у всех инфицированных) развивается хронический активный гастрит разной степени тяжести. Взаимодействие бактерии H. pylori и организма-хозяина приводит к различным патологическим процессам в результате воспаления в желудке: нарушению секреции соляной кислоты, структурным нарушениям слизистой оболочки и др., которые изменяют ее физиологическое состояние и определяют исход заболевания. Выраженность структурного повреждения слизистой оболочки желудка имеет существенные различия и влияет на течение заболевания. Хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori, долгие годы может не иметь клинических проявлений, но на фоне воспаления возможно развитие тяжелых осложнений. Хроническое воспаление, вызванное H. pylori, тесно связано с канцерогенезом и представляет собой многостадийный процесс – от хронического гастрита до кишечной метаплазии и дисплазии/неоплазии желудка.
Скорость прогрессирования патологических изменений непредсказуема, и трудно определить исход хронического гастрита у конкретного пациента. Наиболее серьезным осложнением хронического воспаления в желудке является рак, проявления которого могут стать первыми клиническими симптомами и который на момент установления диагноза уже бывает неизлечим.
Патогены, сосуществующие с клетками организма-хозяина, могут действовать как эффекторы регуляции генов посредством эпигенетических модификаций. Это влияет на общую этиологию и патогенез заболевания. Было показано, что инфекция H. pylori влияет на эпигенетические модификации клеток организма-хозяина. Эта взаимосвязь, которая существует в микробной среде и модулирует экспрессию генов макроорганизма, может непосредственно влиять на течение болезни. Эпигенетические модуляторы изменяют экспрессию клеточных генов, которая модифицирует микроокружение на способствующее онкогенезу.
Исследования показали, что H. pylori может модулировать экспрессию ряда клеточных генов, связанных с воспалением. H. pylori может усилить воспалительную реакцию, которая стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток желудка. В ряде исследований продемонстрировано, что H. pylori влияет на клеточную сигнализацию в эпителиальных клетках желудка и изменяет экспрессию некоторых белков, таких как провоспалительные цитокины. Бактериальные инфекции могут влиять на экспрессию генов sirt1 и sirt2 в воспаленных тканях и раковых клетках. Была обнаружена статистически значимая ассоциация между экспрессией гена sirt1 и раком желудка у инфицированных H. pylori. Деструкция нескольких генов и сигнальных путей играет существенную роль при канцерогенезе. При раке желудка обнаружена дисрегуляция сигнальных путей, таких как сигнализация Wnt/β-catenin, ядерных факторов-kB, рецепторов эпидермального фактора роста и др. Предполагается, что эпителиально-мезенхимальный переход как важный процесс во время эмбриогенеза и опухолевого генеза играет существенную роль в инициации, инвазии, метастазировании и прогрессировании рака желудка. Кроме того, эпигенетическое «молчание» генов-супрессоров опухолей играет важную роль в генезе рака желудка.
Ряд видов рака имеют хорошо известные факторы риска, их устранение или защита от этих факторов могут предотвратить развитие злокачественного новообразования. Было показано, что вакцинация в популяции против вирусов, которые вызывают рак шейки матки или рак печени, эффективна в снижении риска развития рака. Для инфекции H. pylori такая стратегия не дала желаемых результатов, несмотря на признанную причинную роль этого патогена в развитии рака желудка. Было подсчитано, что если полностью удалить H. pylori из популяции, то примерно 75% случаев рака желудка можно предотвратить. Логично предположить, что если инфекция H. pylori играет важную роль в развитии предопухолевых изменений в слизистой оболочке желудка и повышает риск желудочной аденокарциномы, то устранение этой инфекции будет способствовать снижению риска развития рака желудка. И действительно массовое лечение хеликобактериоза в некоторых регионах, особенно с высокой распространенностью рака желудка, способствовало снижению заболеваемости раком желудка, но полностью не устранило эту проблему.
Однако профилактический эффект эрадикации H. pylori в отношении возникновения желудочной аденокарциномы не доказан и механизмы его точно не определены. По данным статистики, фактическое количество пациентов, заболевших раком желудка даже после успешной эрадикации H. pylori, растет, поэтому выяснение механизмов канцерогенеза после устранения инфекции H. pylori остается важной задачей.
Признанная роль H. pylori в качестве желудочного канцерогена делает ее ликвидацию предпочтительной стратегией профилактики рака желудка. Однако данные клинических исследований показывают противоречивые результаты. Они могут быть связаны не только с истинной природой развития рака, но и с отсутствием учета других факторов, участвующих в канцерогенезе, а также с ненадлежащей организацией исследований. Точность спланированных исследований обусловливает конечный результат, цели должны быть четко определены, а сбор данных и анализ выполнены своевременно. Результаты могут быть отнесены к кратковременным конечным точкам (например, суррогатный результат с предраковыми поражениями желудка), долгосрочным конечным точкам (например, заболеваемость и смертность от рака желудка).
На основании опубликованных данных Маастрихтского консенсуса V о том, что эрадикация H. pylori снижает риск развития рака желудка, эксперты сошлись во мнении, что уровень доказательности данного заявления низкий, класс рекомендации – умеренный.
Хотя когортные исследования последовательно показывают, что инфекция H. pylori является мощным фактором риска развития рака желудка, доказательства того, что этот риск снижается путем устранения H. pylori, основаны на данных двух рандомизированных интервенционных исследований и остаются спорными. В настоящее время продолжаются несколько исследований в Китае, Великобритании и Корее, которые охватывают 184 786 участников. По окончании этих исследований будут предоставлены более надежные данные, касающиеся профилактики рака желудка посредством эрадикации H. pylori.
И все-таки на сегодняшний день большинство клинических наблюдений в группах высокого риска развития рака желудка свидетельствуют о том, что устранение H. pylori снижает заболеваемость раком желудка и замедляет прогрессирование предраковых поражений органа, а также снижает риск развития рецидива рака желудка после резекции опухоли.
Эрадикация H. pylori уменьшает прогрессирование предраковых поражений желудка и может снизить заболеваемость раком желудка. Такое заключение принято авторами тихоокеанских региональных консенсусов (в этом регионе фиксируется высокая заболеваемость раком желудка). Это заявление имеет уровень доказательности 1a, с ним согласны 100% ведущих экспертов в области изучения инфекции H. pylori.
Метаанализы и рандомизированные клинические исследования содержат рекомендации об эрадикации H. pylori также у лиц, не имеющих симптомов инфицирования, так как у таких пациентов риск развития рака желудка в дальнейшем снижается на 34%. Другой обновленный метаанализ, в который были включены 8 рандомизированных клинических исследований и 16 когортных исследований, показал, что эрадикация H. pylori способствовала снижению риска развития рака желудка на 47%. Причем для пациентов после эндоскопической резекции раннего рака желудка снижение риска составило 54% (95% доверительный интервал (ДИ) 40-65%), тогда как для пациентов, не имеющих симптомов, – 38% (95% ДИ 21-51%). Эрадикация бактерии H. рylori, желательно как можно в более ранние сроки, может способствовать регрессированию предраковой патологии желудка, что существенно снизит последующую заболеваемость раком желудка. Более того, у пациентов с уже диагностированной желудочной аденокарциномой in situ эрадикация H. pylori снижает риск рецидива рака желудка после резекции опухоли. Метаанализ, проведенный в 2014 г., включивший 13 проспективных, наблюдательных и ретроспективных исследований, показал более низкую частоту рака желудка в группе больных после успешной эрадикации H. рylori (отношение шансов 0,39; 95% ДИ 0,20-0,75). Было сделано заключение о том, что эрадикация H. pylori снижает вероятность возникновения рака желудка у пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию. В 2015 г. опубликованы данные 5-летнего исследования с участием тайваньских пациентов (n=4121), которые подтвердили, что массовая эрадикация инфекции H. pylori уменьшала прогрессирование предраковых изменений (атрофию слизистой оболочки желудка) и снижала риск возникновения опухолей желудка.
Стратегия скрининга и устранения инфекции H. pylori в общей популяции может быть многообещающим подходом к снижению распространенности рака желудка. Современные консенсусы рекомендуют проводить скрининг на наличие инфекции H. pylori и эндоскопическое наблюдение за пациентами группы высокого риска после эрадикации H. pylori в качестве экономически эффективного метода для улучшения контроля рака желудка.
Однако эрадикация H. pylori не может полностью защитить от рака желудка, а лица с повышенным риском нуждаются в долгосрочном наблюдении с использованием эндоскопии и других методов обследования. Общедоступность эндоскопии означает наличие надежного средства контроля предраковых изменений после эрадикации H. pylori и раннего выявления рака желудка. Эти меры улучшат выживаемость пациентов с раком желудка.
Подход, основанный на скрининге по выявлению групп риска и проведении эрадикации H. pylori, экономически обоснован для эффективного снижения заболеваемости раком желудка в популяциях среднего и высокого риска.
Преимущество, обеспечиваемое массовым скринингом и устранением H. pylori, требует анализа затрат и результатов. В большом количестве публикаций, посвященных анализу экономической эффективности эрадикации H. pylori для профилактики рака желудка, был сделан вывод о том, что такая стратегия может быть экономически оправданной. Согласно первоначальному анализу экономической эффективности в западных странах, скрининг рекомендуется начинать у лиц старше 50 лет. Риск развития рака желудка и большинства злокачественных новообразований повышается с возрастом. Во многочисленных исследованиях доказано, что риск развития рака желудка повышается в возрасте от 50 до 70 лет. Напротив, недавние анализы эффективности затрат, ориентированные на население Восточной Азии, продемонстрировали, что лечение инфекции H. pylori было также экономически выгодным для групп более молодого возраста. В исследовании, проведенном на Тайване, доказано, что снижение ожидаемой продолжительности жизни вследствие рака желудка будет больше у 30-летних, чем у 50-летних. Экономически эффективным для предотвращения аденокарциномы желудка в регионе, где распространенность H. pylori составила >73,5%, является скрининг и лечение инфекции с 30-летнего возраста. Однако более логично для определения целевой популяции использовать фактор наличия атрофического гастрита, а не возраст. Следует еще раз подчеркнуть, что у пациентов с атрофическим гастритом сохраняется значительный риск развития рака желудка.
В пользу эрадикации H. pylori в более раннем возрасте свидетельствуют следующие факты. Инфицирование H. pylori обычно происходит в детском возрасте, поэтому устранение H. pylori у людей молодого возраста до вступления в брак в значительной степени предотвращает передачу инфекции их детям. Кроме того, в этой популяции имеется самая высокая доля лиц с неатрофическим гастритом, и есть предпосылки для того, что после проведения эрадикационной терапии у данной категории больных не произойдет атрофия слизистой оболочки желудка и эндоскопическое наблюдение не потребуется. Открытым также остается вопрос, нужно ли проводить эрадикацию H. pylori у детей с целью профилактики рака желудка, и если нужно, то с какого возраста. В то же время лечение как можно большего количества людей снизит популяционную нагрузку инфекцией и значительно уменьшит вероятность повторного заражения, поскольку инфекция почти исключительно распространена у людей.
После успешной эрадикации H. pylori у пациентов с предраковыми поражениями желудка все еще существует повышенный риск развития рака желудка. У данной группы больных возможна дисфункция слизистой оболочки желудка с изменениями профиля микроРНК, что может стимулировать развитие канцерогенеза. Высокому риску развития рака желудка подвержены больные с обширным атрофическим гастритом или кишечной метаплазией. Таким группам пациентов требуется эндоскопическое наблюдение через определенные интервалы, которые определяются тяжестью атрофии и кишечной метаплазии.
Исследования гистологических изменений слизистой оболочки желудка с использованием обновленной Сиднейской системы в течение более 10 лет показали, что после эрадикации H. pylori активное воспаление редко наблюдалось в течение 1 года, а хроническое воспаление, атрофия и кишечная метаплазия напротив сохранялись в течение длительного времени. В другом исследовании показано, что количество метилированных онкогенных генов в желудочной ткани с хроническим воспалением значительно увеличилось. Был сделан вывод о том, что хроническое воспаление, сохраняющееся даже после успешной эрадикации H. pylori, может сыграть важную роль в канцерогенезе. Тяжелая атрофия слизистой оболочки желудка после эрадикации может представлять высокий канцерогенный риск, но на сегодняшний день механизмы канцерогенеза в условиях атрофии и воспаления не изучены. Учитывая, что частота рецидивов рака желудка после эндоскопической резекции является достаточно высокой, можно предположить, что даже недиспластическая ткань слизистой оболочки желудка в условиях атрофии может поддерживать злокачественный потенциал.
От своевременности и точности диагностики данных изменений зависят тактика лечения пациентов и прогноз. Выявление данных предраковых изменений является достаточно сложной задачей и требует соблюдения четко определенного протокола взятия биоптатов с использованием обновленной Сиднейской системы. Тяжесть атрофического гастрита или кишечной метаплазии определяется на основании объема и топографии данных патологических изменений слизистой оболочки при помощи новой классификации атрофии и кишечной метаплазии OLGA и OLGIM. На основании полученных данных о тяжести атрофии и кишечной метаплазии может быть оценен риск развития рака желудка. У пациентов с тяжелыми стадиями атрофии (III и IV по классификации OLGA) риск развития рака желудка существенно повышается, именно пациенты данной группы должны находиться под наблюдением с целью диагностики рака желудка на ранних стадиях. В группу риска также включают больных, имеющих родственников первой линии с раком желудка, инфекцией H. pylori, гастритом с преобладанием атрофии в теле желудка. В 12-летнем проспективном когортном исследовании показано, что все неоплазии желудка возникли из ткани с тяжелой атрофией и кишечной метаплазией согласно системе OLGA и OLGIM. Ежегодные показатели заболеваемости раком желудка составили от 0,08 до 0,30% для пациентов с атрофическим гастритом, от 0,13 до 0,54% – с кишечной метаплазией и от 0,39 до 0,56% – с низкодифференцированной дисплазией. Соответственно эндоскопию следует использовать для раннего обнаружения рака желудка у пациентов с предраковыми поражениями органа, определяемыми этими системами, после устранения H. pylori. Профилактическое эндоскопическое обследование с интервалом 1-3 года экономически эффективно для пациентов с обширным атрофическим гастритом или кишечной метаплазией. Таким образом, после эрадикации H. pylori можно установить предраковое поражение желудка, оценить его тяжесть при помощи системы OLGA/OLGIM, а затем определить интервалы для эндоскопического наблюдения с целью улучшения контроля рака желудка.
Кроме эндоскопического обследования, для диагностики атрофии можно использовать исследование уровня пепсиногенов сыворотки крови, антител к Н. pylori, а также определенные демографические характеристики, которые могут помочь в выявлении пациентов с высоким риском развития рака желудка. Безусловно, гистологическая оценка предраковых изменений является предпочтительной для оценки риска развития рака желудка, но это инвазивный подход. Серологические тесты могут служить альтернативными методами массового скрининга и прогнозирования риска развития рака желудка. Согласно метаанализу, чувствительность метода определения пепсиногена I (≤70 нг/мл) и пепсиногена I/II (≤3 нг/мл) для прогнозирования рака желудка составила 77,3%, а специфичность – 73,2%. Тест на пепсиноген и антитела H. pylori были особенно значимыми предикторами для выявления рака желудка в когортах из Восточной Азии. Дальнейшие исследования дадут возможность установить биомаркеры для идентификации лиц с высоким риском развития рака желудка после успешной эрадикации H. pylori, что улучшит раннюю диагностику и выживаемость больных с данной патологией.
Оправдана ли первичная профилактика рака желудка путем эрадикации H. pylori у лиц, не имеющих симптомов? Поскольку хроническое воспаление является распространенным фактором канцерогенеза, было высказано предположение, что первичная профилактика рака желудка может быть достигнута посредством стратегии скрининга и лечения H. pylori. Впоследствии все больше исследований было направлено на изучение этой темы. В декабре 2013 г. Международным агентством по изучению рака в г. Лион (Франция) было проведено совещание рабочей группы для обсуждения накопленных данных, подтверждающих эффективность использования массовой эрадикации H. pylori в качестве стратегии профилактики рака желудка. На основании благоприятных результатов рандомизированных контролируемых испытаний и обсервационных исследований рабочая группа экспертов подтвердила, что эта стратегия эффективна. Была высказана рекомендация относительно включения учреждениями здравоохранения этой стратегии в национальные программы борьбы с раком. В январе 2014 г. в Киото (Япония) было проведено глобальное консенсусное совещание для оценки ведения пациентов со связанным с H. pylori хроническим гастритом – предшественником рака желудка. Был достигнут консенсус о том, что ликвидация H. pylori может предотвратить рак желудка; рекомендовано проводить эрадикацию данного патогена у всех носителей инфекции H. pylori.
В настоящее время усилия должны быть сосредоточены на том, как можно идентифицировать пациентов с инфекцией H. pylori среди «бессимптомной» популяции и устранить у них инфекцию H. pylori до развития рака желудка. Кроме того, было бы желательно выявлять больных раком желудка на доклинической стадии. Важными вопросами, которые необходимо решить для разработки стратегии профилактики рака желудка, являются следующие: как разработать и организовать программу скрининга, как отслеживать результаты и как использовать ресурсы наиболее эффективно. Программа скрининга рака может легко провалиться без четкого проведения всех процедур обследования, лечения, контроля результатов терапии. Приверженность к лечению пациентов из групп риска имеет первостепенное значение. Эффективность программы скрининга может быть выражена следующим образом: своевременность и точность диагностики, эффективность антибиотикотерапии, приверженность к лечению, контроль качества эрадикации.
Оптимальный режим лечения хеликобактериоза в «бессимптомной» популяции также остается не ясным. Предыдущие исследования, оценивающие эффективность эрадикации H. pylori, включали главным образом пациентов с симптомами, которые активно обращались за медицинской помощью. В последние годы антихеликобактерное лечение имеет тенденцию к увеличению продолжительности и количества антибиотиков с целью повышения процента эрадикации. Однако такой подход может уменьшить приверженность к лечению у носителей инфекции H. pylori без соответствующих симптомов. Необходимо проведение контролируемых исследований с участием таких пациентов, чтобы определить для них оптимальные режимы терапии.
Возможность реинфекции H. pylori, которая может нивелировать эффективность стратегии профилактики рака желудка при помощи эрадикации хеликобактериоза, должна контролироваться путем периодического тестирования тех пациентов, у которых лечение было успешным. По данным большинства исследователей, коэффициент реинфекции составляет примерно от 0,6 до 1% на человека в год. Но у части пациентов реинфекция на самом деле является рецидивированием, так как у некоторых больных лечение приводит к длительному подавлению инфекции и ложноотрицательным результатам тестов на эрадикацию. Риск рецидива инфекции можно снизить за счет использования более эффективных схем лечения на начальном этапе.
Многочисленные исследования последних лет показали, что рак желудка является инфекционным заболеванием, связанным с H. pylori. На сегодняшний день достоверная ранняя диагностика рака желудка возможна только с помощью верхней эндоскопии. Метод следует использовать у пациентов из групп риска не реже 1 раза в 1,5-2 года, что, безусловно, является тяжелым экономическим бременем для системы здравоохранения. Однако в последние годы достигнут существенный прогресс в изучении канцерогенеза в слизистой оболочке желудка, и постепенно рак желудка становится заболеванием, которое можно предотвратить посредством краткосрочного курса лечения антибиотиками. За последние 30 лет достигнут убедительный прогресс в разработке неинвазивных тестов для выявления активной инфекции H. pylori, разработаны методы эффективной оценки чувствительности H. pylori к антибиотикам, повышается эффективность антимикробных методов лечения. Подтверждение роли H. pylori в развитии хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка и доказательство того, что эрадикация этого микроорганизма может устранить эти болезни, создали прочную основу для применения широко распространенных программ борьбы с инфекцией H. pylori.
Эффективным способом профилактики рака желудка в регионах с его высокой распространенностью должны стать специальные программы, целью которых будет выявление и массовая эрадикация инфекции H. pylori на ранних стадиях развития воспаления в желудке. Проведение скрининга и устранение H. pylori является рекомендованной стратегией снижения риска развития рака желудка в группах высокого риска. Профилактика и эрадикация H. pylori наиболее эффективны до развития атрофического гастрита. Это не исключает существующую практику наблюдения за пациентами группы высокого риска с целью профилактики рака желудка. В популяциях с низким риском развития рака желудка скрининг и устранение инфекции H. pylori с целью канцеропревенции не являются экономически оправданными. Первичная терапия при инфекции H. pylori должна соответствовать национальным рекомендациям по лечению. Стратегия скрининга и ликвидации H. pylori в группах высокого риска, вероятно, снизит заболеваемость раком желудка и, согласно имеющимся данным, может считаться целесообразной.
Литература
1. Amieva M., Peek R.M. Jr. Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer. Gastroenterology. 2016; 150: 64-78.
2. Areia M., Carvalho R., Cadime A.T., Rocha Gonalves F., Rocha Gonalves M. Screening for gastric cancer and surveillance of premalignant lesions: a systematic review of costeffectiveness studies. Helicobacter. 2013; 18: 325-337.
3. Areia M., Dinis-Ribeiro M., Gonalves F.R. Costutility analysis of endoscopic surveillance of patients with gastric premalignant conditions. Helicobacter. 2014; 19: 425-436.
4. Capelle L.G., de Vries A.C., Haringsma J. et al. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis. Gastrointest Endosc. 2010; 71: 1150-1158.
5. Chen P.Y., Wu M.S., Chen C.Y. et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of levofloxacin triple therapy as the first- or second-line treatments of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016; 44: 427-437.
…
43. Yuan Y., Ford A.C., Khan K.J. et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 12: CD008337.
Полный список литературы находится в редакции.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.