Використання пробіотиків для профілактики антибіотик-асоційованої діареї у дітей

Рекомендації Європейського товариства фахівців у галузі дитячої гастроентерології, гепатології та харчування

Антибіотик-асоційована діарея (ААД) є частим і серйозним ускладненням як в амбулаторних лікувальних закладах, так і в стаціонарі. Близько третини пацієнтів, які отримували лікування антибіотиками, страждають на ААД. Вона визначається як діарея, яка виникає при лікуванні антибіотиками, якщо іншу її етіо­логію виключено.Зв’язок із антибіотикотера­пією не означає, що вона обов’язково призводить до негайної негативної реакції на антибіотики, оскільки ААД може розвинутися через кілька тижнів і навіть кілька місяців після лікування. У цьому випадку необхідно з обережністю диференціювати ААД від епізоду інфекційного гастроентериту. Ризик розвитку ААД вищий при використанні амінопеніцилінів без/із клавуланатом, цефалоспоринів, кліндаміцину і, загалом, будь-якого антибіотику, активного щодо анаеробних мікроорганізмів. Утім майже кожен оральний і внутрішньовенний антибіотик може призвести до ААД. Клінічні прояви захворювання можуть дуже відрізнятися – від легкої діареї до псевдомембранозного коліту з блискавичним перебігом. Збудників, як правило, не виявляють. Однак за найбільш тяжких форм і у все зростаючої кількості пацієнтів із такими хронічними станами, як запальні захворювання кишечника, кістозний фіброз і рак, збудник часто ідентифікують як Clostridium difficile.

Відомо, що застосування пробіотиків, які визначаються як «живі мікроорганізми, що при введенні в належній кількості поліпшують стан здоров’я хазяїна», і/або таких кисломолочних продуктів, як йогурт, запобігає виникненню ААД. Підставою для використання цих продуктів є гіпотеза про те, що причиною ААД є дисбактеріоз, викликаний антибіотикотерапією, а застосування пробіотика сприятливо модулює стан кишкової мікрофлори.

Робочою групою з пробіотиків і пребіотиків ESPGHAN розроблено рекомендації щодо використання пробіотиків для профілактики ААД у дітей.

Методи

Рекомендації базуються на опублікованих раніше (до листопада 2015 р.) даних систематичних оглядів і рандомізованих контрольованих досліджень (РКД).

Увагу було зосереджено на 6 таксономічних групах (Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus і/або Bacillus). Перелік пробіотиків було визначено на основі результатів Кокранівського огляду, присвяченого оцінці ефективності пробіотиків для профілактики ААД у дітей, а також переліку найчастіше використовуваних пробіотиків, розробленого Всесвітньою гастроентерологічною організацією. Дані щодо таксономічно еквівалентних пробіотиків представлено спільно, незалежно від виробника й форми випуску (харчові добавки, лікарські засоби або компоненти харчових продуктів).

Первинними кінцевими точками вважали діарею/ААД і C. difficile-асоційовану діарею.

Методологічну якість даних РКД оцінювали за допомогою програми, розробленої міжнародною організацією Кокранівське співробітництво² для оцінки ризику похибки випадкової вибірки за критеріями: адекватності генерації послідовності, приховування порядку розподілу й «осліплення» (маскування даних); неповних даних щодо результатів; вибіркових повідомлень.

² Cochrane Collaboration, міжнародна спільнота вчених.

Результати окремих досліджень і об’єднані статистичні дані наведено як відношення ризиків (ВР) для експериментальної і контрольної груп з 95%-м довір­чим інтервалом (ДІ) або як представлено авторами.

Для визначення сили доказів та градації рекомендацій використано систему GRADE³, що пропонує:

³ Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluations – система градації якості аналізу, розробки та оцінки рекомендацій.

• 4 категорії якості доказів:
  • висока (цілковита впевненість у тому, що істинний ефект близький до того, як його оцінено);
  • середня (помірна впевненість в оцінці ефекту: істинний ефект, скоріше за все, близький до  оцінки ефекту, але існує ймовірність, що він істотно відрізняється);
  • низька (впевненість в оцінці ефекту обмежена: істинний ефект може суттєво відрізнятися від його оцінки);
  • дуже низька (дуже мало впевненості в оцінці ефекту: істинний ефект, ймовірно, буде істотно відрізнятися від його оцінки);
• 2 категорії сили рекомендацій:
  • сильна – дані свідчать, що користь від втручання явно переважує небажані ефекти;
  • умовна [слабка] – коли це співвідношення менш виражене (або через низьку якість доказів чи коли дані свідчать, що бажані й небажані ефекти тісно збалансовані).

Жодних рекомендацій щодо застосування про­біо­тиків взагалі створено не було, оскільки об’єднані дані щодо різних пробіотиків неодноразово викликали питання. Проте оскільки різні пробіотичні штами розрізняються за своїми ефектами, перевагу віддано окремому викладенню фактичних даних і рекомендацій щодо певних пробіотичних штамів або їх комбінацій.

В умовах конкретних країн, особливо з низьким і середнім рівнем доходу, можливі зміни в рекомендаціях, зумовлені доступністю, якістю, вартістю пробіотичних препаратів і результатами місцевого аналізу ефективності витрат.

Ризик розвитку ААД або C. difficile-асоційованої діареї в кожного окремого пацієнта залежить від низки чинників, таких як клас застосованого(их) антибіотика(ів), тривалість лікування, вік, потреба в госпіталізації, супутні захворювання, а також попередні епізоди ААД або C. difficile-асоційованої діареї. Ці фактори ризику слід враховувати, прий­маючи рішення про використання пробіотиків у дітей для запобігання розвитку ААД або C. difficile-асоційованої діареї. Раціональне застосування антибіотиків залишається найкращим методом профілактики ААД.

Пробіотики загалом

У низці систематичних оглядів і мета-аналізів показано, що пробіотики як група ефективні в запобіганні ААД.

У мета-аналізі S. Hempel et al. (2012) підсумовано дані 82 РКД, присвячених оцінці ефективності пробіотиків для профілактики ААД у пацієнтів різного віку. Пробіотики як група знижували ризик розвитку ААД (дані 63 РКД, 11 811 учасників; ВР 0,58; 95% ДІ 0,50-0,68). Результати 16 РКД за участю немовлят і дітей молодшого віку показали, що ризик ААД знижується при використанні пробіотика (ВР 0,55; 95% ДІ 0,38-0,80). У більшості досліджень застосовували препарати Lactobacillus, окремо або в поєднанні з представниками інших родів. Використання штамів не було належним чином задокументовано, якість доказів була низькою. З 63 включених досліджень у 59 бракувало необхідної інформації для оцінки загального ризику системної похибки; інколи бракувало групи плацебо; у дослідженнях використовували різні визначення діареї/ААД, а в деяких із них їх взагалі не давали. Крім того, було виявлено значну неоднорідність між випробуваннями за первинними та вторинними результатами. Автори дійшли висновку, що бракує доказів, щоб визначити, чи варіює ця кореляція послідовно залежно від популяції, властивостей антибіотиків чи пробіотиків.

У систематичному огляді з мета-аналізом J.Z. Goldenberg et al. (2013) оцінено ефективність і безпеку пробіотиків для профілактики C. difficile-асоційованої діареї та інфекції C. difficile у дорослих і дітей. Аналіз даних пацієнтів, які завершили дослідження, показав, що в порівнянні з плацебо або відсутністю лікування використання пробіотиків знижує ризик C. difficile-асоційованої діареї у дорослих і дітей на 64% (23 РКД, 4213 учасників; ВР 0,36; 95% ДІ 0,26-0,51). У дітей прийом пробіотика сприяв зниженню ризику C. difficile-асоційованої діареї з 5,9 до 2,3% (3 РКД, 605 учасників; ВР 0,40; 95% ДІ 0,17-0,96).

Проаналізовано дані 21 РКД за участю 3255 дітей; дані 11 РКД із них було включено у 2 штам-специфічні систематичні огляди, розпочаті в рамках розробки рекомендацій. Узагальнені результати 21 РКД показали, що в порівнянні з плацебо або відсутністю втручання пробіотики як клас знижують ризик розвитку ААД на 52% (21,2 проти 9,1% відповідно; ВР 0,48; 95% ДІ 0,37-0,61). Тільки 2 пробіотики – Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) та Saccharomyces boulardii – було оцінено в більш ніж одному РКД. У порівнянні з плацебо застосування пробіотиків також знижує ризик розвитку C. difficile-асоційованої діареї (4 РКД, 938 учасників; ВР 0,34; 95% ДІ 0,15-0,76).

Рекомендовані пробіотики

L. rhamnosus GG (LGG)

Якщо використання пробіотиків для профілактики ААД у дітей вважається доцільним, рекомендовано застосовувати L. rhamnosus GG (якість доказів середня; рекомендація сильна).

У систематичному огляді з мета-аналізом (H. Szajewska, M. Kołodziej, 2015) визначено 5 відповідних РКД (445 учасників). Методологічна якість досліджень варіювала; тільки в одному з них ризик системної похибки був низьким; у решті досліджень обмеження включали незрозуміле генерування довільної послідовності, неясність із приховуванням розподілу учасників дослідження по групах чи його відсутність, неясний принцип «осліплення» (маскування) даних учасників і персоналу чи його відсутність. Аналіз даних усіх рандомізованих пацієнтів (ITT-аналіз) проводився тільки в одному випробуванні. Загальну якість доказів за системою GRADE було оцінено як середню.

У порівнянні з плацебо або відсутністю лікування застосування LGG у дітей знижує ризик розвитку ААД незалежно від причини, з якої були використані пробіотики (наприклад, для ерадикації Helicobacter pylori або з іншою метою), з 23 до 9,6% (5 РКД, 445 учасників; ВР 0,48; 95% ДІ 0,26-0,89; NNT⁴ 8; 95% ДІ 6-40). Значних відмінностей не виявлено (χ² = 6,61, P = 0,16, критерій геретогенності результатів Хігінса I² = 40%). Тільки в одному дослідженні було оцінено вплив LGG на ризик C. difficile-асоційованої діареї у дітей, і ефекту не було виявлено (ВР 0,95; 95% ДІ 0,06-14,85).

⁴ Number Needed to Treat – кількість пролікованих хворих на одного вилікуваного.

Залишається неясним, яка добова доза LGG є оптимальною для запобігання ААД. У дітей найкращого ефекту (зниження ризику ААД на 71%) було досягнуто при максимальній дозі (1-2 × 10¹⁰ КУО⁵). Проте в іншому випробуванні з використанням тієї ж самої дози аналогічного ефекту не було досягнуто, можливо, через нижчий вихідний рівень ризику ААД. У дорослих не виявлено чіткого зв’язку між величиною ефекту і дозою LGG.

⁵ Колонієутворювальних одиниць.

Saccharomyces boulardii

Якщо використання пробіотиків для профілактики ААД у дітей вважається доцільним, рекомендовано застосовувати S. boulardii (якість доказів середня; рекомендація сильна).

Якщо використання пробіотиків для профілактики C. difficile-асоційованої діареї у дітей вважається доцільним, рекомендовано застосовувати S. boulardii (якість доказів низька; рекомендація умовна).

У згадуваному вище систематичному огляді з мета-аналізом (H. Szajewska, M. Kołodziej, 2015) визначено 6 відповідних РКД (1653 учасники). Методологічна якість випробувань була різною; тільки в одному з них ризик системної похибки був низьким; у решті досліджень обмеження включали незрозуміле генерування довільної послідовності, неясність із приховуванням розподілу учасників дослідження по групах чи його відсутність, неясний принцип «осліплення» (маскування) даних учасників і персоналу чи його відсутність. Аналіз даних усіх рандомізованих пацієнтів (ITT-аналіз) проводився тільки в двох випробуваннях. Загальну якість доказів для ААД і C.difficile-асоційованої діареї за системою GRADE було оцінено відповідно як середню й низьку.

У порівнянні з плацебо або відсутністю лікування застосування S. boulardii у дітей знижує ризик розвитку діареї незалежно від причини, з якої були використані пробіотики (наприклад, для ерадикації H. pylori або з інших причин), з 20,9 до 8,8% (6 РКД, 1653 учасники; ВР 0,43; 95% ДІ 0,3-0,6; NNT 9; 95% ДІ 7-12). Значних відмінностей не виявлено (χ² = 8,26, P = 0,14, I² = 39%).

Застосування S. boulardii також знижує ризик розвитку C. difficile-асоційованої діареї у дітей (2 РКД, 579 учасників; ВР 0,25; 95% ДІ 0,08-0,73).

Оптимальну дозу S. boulardii не встановлено. У тому ж мета-аналізі було показано, що використання різних доз S. boulardii не показало чіткого дозозалежного ефекту. До отримання додаткових даних щодо оптимального дозування добова доза S. boulardii у дітей має становити не менше 250 мг, але не більше 500 мг, а у дорослих не більше 1000 мг.

Пробіотики, щодо яких недостатньо доказів для створення рекомендацій

Монопробіотики

Bacillus clausii

У Кокранівському огляді від 2011 року визначено, що, за неопублікованими даними одного РКД, у порівнянні з відсутністю втручання застосування Bacillus clausii (штам не уточнено) не впливало на ризик розвитку ААД (323 учасники; ВР 0,43; 95% ДІ 0,11-1,62).

Комбінації пробіотиків

Bacillus lactis / Streptococcus thermophilus

Результати одного РКД, що проводилося за участю 157 дітей віком 6-36 місяців, які перебували на лікуванні в стаціонарі, показали, що в порівнянні з контрольною сумішшю для вигодовування застосування суміші з додаванням B. lactis Bb-12 і Streptococcus thermophilus достовірно знижувало ризик розвитку ААД (з 31,2 до 16,3%; ВР 0,52; 95% ДІ 0,29-0,95; NNT 7; 95% ДІ 4-62).

L. acidophilus / L. bulgaricus

Результати невеликого РКД (38 учасників) показали, що в порівнянні з плацебо (лактоза) застосування L.acidophilus / L. bulgaricus (специфікацію штамів не зазначено) не впливає на ризик розвитку ААД (ВР 0,96; 95% ДІ 0,61-1,5).

L. acidophilus / Bifidobacterium infantis

Результати невеликого РКД (18 учасників) показали, що в порівнянні з плацебо (цукор) застосування L. acidophilus /B. infantis (специфікацію штамів не зазначено) не впливає на ризик розвитку ААД (8/10 проти 3/8; ВР 0,47; 95% ДІ 0,18-1,21).

L. acidophilus / Bifidobacterium breve

За даними одного невеликого РКД (40 учасників), випадків ААД не спостерігалося ні в групі L. acidophilus / B.infantis (специфікацію штамів не зазначено), ні в групі плацебо (цукор) (0/20 проти 0/20 відповідно). Таким чином, ефективність цієї комбінації пробіотиків не можна оцінити.

L. rhamnosus GG / Bb-12 / L. acidophilus La-5

У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо контрольованому РКД 70 дітей віком від 1 до 12 років, що приймали антибіотики, були рандомізовані для отримання або 200 г/день йогурту, що містить L. rhamnosus GG, Bb-12 і L. acidophilus La-5, або 200 г/день пастеризованого йогурту – плацебо (містить Streptococcus thermophilus та L.bulgaricus) протягом періоду лікування антибіотиками. У дітей в групі пробіотиків спостерігалося значне зниження ризику діареї в порівнянні з групою плацебо (ВР 0,05; 95% ДІ 0,01-0,35).

B. longum PL03 / L. rhamnosus KL53A / L. plantarum PL02

В одному РКД за участю 78 пацієнтів було показано, що в порівнянні з плацебо застосування комбінації B. longum, L.rhamnosus і L plantarum не знижувало ризик ААД (ВР 0,47; 95% ДІ 0,04-5,03).

L. rhamnosus E/N, Oxy, Pen

В одному РКД за участю 240 дітей було показано, що в порівнянні з плацебо застосування L. rhamnosus (штами E/N, Oxy та Pen) знижує ризик розвитку будь-якої діареї (ВР 0,45; 95% ДІ 0,21-0,95), окрім C. difficile-асоційованої (ВР 0,43; 95% ДІ 0,11-1,62).

L. acidophilus / L. rhamnosus/ L. bulgaricus / L. casei / Str. thermophilus / B. infantis / B. breve

В одному РКД за участю 66 дітей було показано, що в порівнянні з плацебо застосування комбінації L. acidophilus / L.rhamnosus / L. bulgaricus / L. casei / Str. thermophilus / B. infantis / B. breve (специфікацію штамів не вказано) знижує ризик розвитку діареї (ВР 0,25; 95% ДІ 0,06-1,09).

Кефір

В одному РКД оцінювали вплив кефіру (кисломолочного продукту, що містить Lactococcus lactis, Lactococcusplantarum, Lactococcus rhamnosus, Lactococcus casei, Lactococcus lactis subspecies diacetylactis, Leuconostoc cremoris, B.longum, B.breve, Lactobacillus acidophilus і один вид дріжджів Saccharomyces florentinus) на ризик розвитку ААД. Не було виявлено достовірних відмінностей між групою кефіру і групою, що отримувала термооброблений кефір (ВР 0,83; 95% ДІ 0,41-1,67).

Йогурт

Йогурт – одна з форм ферментованого молока, що містить симбіотичні культури Str. thermophilus і L. delbrueckiisubsp. bulgaricus. У систематичному огляді з мета-аналізом (B. Patro-Gołab, 2015) було виявлено 2 відповідних низьких за методологічною якістю РКД. Згідно з їх результатами у порівнянні з відсутністю втручання споживання йогурту не впливало на ризик розвитку ААД (2 РКД, 314 учасників; ВР 0,45; 95% ДІ 0,11-1,75).

Безпека

Безпечність пробіотиків не оцінювали, оскільки це питання було ретельно розглянуто в 2011 році Агентством з досліджень і оцінки якості медичного обслуговування США. Хоча пробіотики є безпечними для використання при ААД у осіб, що не мають інших захворювань, слід проявляти обережність при використанні їх у пацієнтів певних груп. Фактори ризику розвитку побічних реакцій включають імуносупресію, недоношеність, критичні стани, структурні захворювання серця, наявність центрального венозного катетера, а також потенційну можливість транслокації пробіотиків через стінку кишечника. Бракує даних, які б безпосередньо свідчили про безпеку пробіотиків для профілактики ААД у представників цих вразливих груп. Проте зрозуміло, що ризик побічних реакцій вищий у осіб із супутніми тяжкими станами здоров’я.

Висновки

• Проведено мета-аналіз об’єднаних даних щодо різних пробіотичних штамів. Пробіотичний вплив на ААД є штам-специфічним, тож слід встановити ефективність і безпеку кожного з цих штамів і розробити відповідні рекомендації з їх використання.
• Дані щодо безпеки й клінічних ефектів одного пробіотичного мікроорганізму не слід екстраполювати на інші пробіотичні мікроорганізми.
• Брак доказів щодо ефективності певного пробіотика(ів) не означає, що в подальших дослідженнях не буде встановлено його/їхньої ефективності в запобіганні ААД.
• Бракує даних, які безпосередньо свідчили б про безпеку пробіотиків для профілактики ААД у дітей із супутніми тяжкими станами здоров’я.
• Рекомендовано обрати пробіотик, ефективність якого було підтверджено в РКД належної якості, від виробника, який має регульований контроль якості факторів, включаючи склад і вміст пробіотичного препарату.
• Приймаючи рішення щодо використання пробіотиків у дітей для запобігання ААД, слід враховувати такі фактори ризику виникнення ААД або C. difficile-асоційованої діареї, як клас антибіотика(ів), тривалість антибіотикотерапії, вік пацієнта, потреба в госпіталізації, супутні захворювання і попередні епізоди ААД або C. difficile-асоційованої діареї.
• Якщо використання пробіотиків для профілактики ААД вважається доцільним, рекомендовано використовувати L. rhamnosus GG або S. boulardii (середня якість доказів; сильна рекомендація).
• Якщо використання пробіотиків для профілактики C. difficile-асоційованої діареї вважається доцільним, рекомендовано використовувати S. boulardii (низька якість доказів; умовна рекомендація).

Реферативний огляд підготувала Наталія Купко за матеріалами: Szajewska H., Canani R.B., Guarino A. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2016; 62 (3): 495-506

Журнал «Дитячий лікар» № 6 (51) ‘ 2016