15 червня, 2018
Чи все ми знаємо про кишкову паличку?
Можливості Escherichia сoli Nissle 1917 у лікуванні патології кишечнику
Кишечник – це унікальний орган людського організму зі своїм неповторним мікросвітом. Завдяки новітнім технологіям людству відкрилися нові знання щодо видового розмаїття мікробіти шлунково-кишкового тракту, його впливу на розвиток захворювань кишечнику. Водночас кишковий мікробіом є ще однією мішенню для лікування багатьох хвороб. Симптоми, які супроводжують патологію кишечнику (включаючи як запальні захворювання, так і функціональні розлади), істотно знижують якість життя пацієнтів. Враховуючи сучасні тенденції світової медицини, важливим напрямком лікарської діяльності є підвищення якості життя пацієнта, а не тільки усунення патології. Сьогодні нормальна кишкова мікрофлора розглядається як важливий аспект забезпечення здоров’я всього макроорганізму, а окремі непатогенні компоненти мікробіоти можуть бути використані як ефективні та безпечні засоби лікування при запальних і функціональних захворювань кишечнику.
Функціональні гастроінтестинальні розлади – це проблема, навколо якої досі тривають дискусії провідних гастроентерологів сучасності. Симптоми, які виникають при цих порушеннях, відомі людству уже давно, проте і сьогодні виникає безліч питань щодо термінології функціональних розладів, їх етіології, патогенезу, діагностики й ефективних методів лікування. Після заснування професорами А. Торсолі й Е. Корразіарі (Італія) та Б. Томпсоном (Канада) громадської організації «Римський фонд» активно вивчається патофізіологія цих порушень, розробляються та удосконалюються класифікації, діагностичні критерії й алгоритми ведення хворих, що стало підставою для створення так званих Римських критеріїв. Результатами роботи «Римського фонду» були 4 версії цих критеріїв (1994, 1999-2000, 2006 та 2016). При цьому найбільш довгоочікуваною подією для всієї медичної спільноти стала офіційна презентація Римських критеріїв IV, яка відбулася у рамках 52-го Американського тижня гастроентерології (м. Сан-Дієго, США). Приводом до оприлюднення нових Римських критеріїв стали результати останніх наукових досліджень, які змінюють уявлення про етіопатогенез функціональних розладів і відкривають нові можливості для їх ефективного лікування.
Найбільш значущим визначенням Римських критеріїв IV стало трактування патогенезу синдрому подразненого кишечнику, функціонального запору та функціональної діареї як складного багатокомпонентного механізму, що включає генетичні фактори, порушення вісцеральної чутливості, розлади моторики кишечнику, дизрегуляцію центральної нервової системи, порушення бар’єрної функції, постінфекційне запалення та імунну дисфункцію, зміни кишкового мікробіому. Всі ці ланки з’єднані між собою єдиною віссю «головний мозок – кишечник», яка є цілісною нервово-анатомічною та нейрофізіологічною системою. Проте цей ланцюг можна доповнити ще одним компонентом – мікробіомом. Багато вчених погоджуються з тим, що мікробіоту кишечнику слід розглядати як самостійний орган травної системи. Знання, отримані за допомогою сучасних методів секвенування, генних досліджень, метаболічного профілювання, зробили доступними нові точки впливу в лікуванні функціональних розладів кишечнику, хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту. Відомо, що мікрофлора кишечнику має важливе значення у функціонуванні організму-хазяїна, проте встановити, який саме мікроорганізм відіграє ключову роль, поки не вдалося.
Одним із найбільших відкриттів за останні 10 років стало підтвердження того факту, що при захворюваннях кишечнику змінюється видовий склад його мікробіоти у бік зростання кількості патогенних мікроорганізмів. Проте існує деяка відмінність навіть у межах одного виду бактерій. Наприклад, одні штами Escherichia coli (E. coli) асоціюються із запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК) та колоректальним раком, а інші можуть бути використані як пробіотики.
E. coli – це бактерія, яка сьогодні перебуває в центрі уваги багатьох досліджень. Зокрема, увагу вчених привертає особливий штам E. сoli – Nissle 1917 (EcN). Історія вивчення цієї унікальної бактерії сягає часів Першої світової війни. Німецький вчений та лікар Alfred Nissle виділив EcN із фекалій єдиного у підрозділі здорового солдата, який не «підхопив» дизентерію. Це неабияк зацікавило лікаря та стало приводом для подальших досліджень щодо ролі цього штаму у розвитку кишкових захворювань. У 1916 р. Alfred Nissle помітив, що деякі штами E. сoli інгібують ріст Salmonella enterica. Аналогічний ефект спостерігався і у відношенні інших бактерій (Shigella dysenteriae, Shigella flexneri та ін.). Цей феномен вчений назвав антагонізмом, а для кількісної оцінки ефекту використовував антагоністичний індекс – співвідношення колоній патогенних бактерій на 100 колоній E. сoli. Згодом Alfred Nissle вивчав ефективність EcN у лікуванні кишкових захворювань, проводячи дослідження на добровольцях. У публікаціях Alfred Nissle за 1916 р. описано 11 результатів успішного застосування капсул із вмістом EcN.
Минуло 100 років після першої згадки про EcN, проте тільки у кінці ХХ – на початку ХХІ ст. вдалося відкрити нові можливості застосування цієї бактерії. Перше велике дослідження, у якому вивчали ефективність застосування препарату із вмістом EcN, було проведено у 1989 р. У ньому взяло участь 1074 пацієнти із функціональними розладами кишечнику та ЗЗК. За результатами дослідження, 84% хворих із функціональними розладами та 78% із ЗЗК відмітили значне покращення самопочуття (E. Schtz, 1989). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, у якому вивчали ефективність пробіотика з вмістом EcN у хворих із синдромом подразненого кишечнику, було встановлено, що через 10-11 тижнів його застосування відбувається значне покращення стану пацієнтів порівняно із групою плацебо (W. Kruis et al., 2012).
Висока ефективність пробіотика EcN виявлена при лікуванні осіб із хронічним запором, що підтверджено результатами проведеного подвійного плацебо-контрольованого дослідження, у якому взяло участь 70 хворих із цією патологією. У кінці 4-го тижня лікування частота дефекації у пацієнтів, які отримували препарат EcN, була значно вища (4,9) порівняно із такою у групі плацебо (2,6; p <0,001). Через 8 тижнів лікування препаратом EcN частота дефекації становила 6 разів на тиждень, у той час, як у групі плацебо цей показник зменшився до 1,9 (M. Mllenbrink, E. Bruckschen, 1994).
На українському фармацевтичному ринку та у світі штам EcN представлений пробіотиком Мутафлор (виробник «Ардейфарм ГмбХ», Німеччина). Мутафлор – оригінальний німецький пробіотик, зареєстрований як рецептурний лікарський засіб. Препарат випускається у формі капсул, які містять 2,5-25×109 живих бактеріальних клітин EcN. Ці споріднені з організмом людини бактерії володіють відмінними порівняно з іншими штамами E. сoli властивостями. Зокрема, за допомогою спеціальних адгезивних органел і джгутиків вони прикріплюються до слизової оболонки товстої кишки та утворюють біоплівки. Протимікробний ефект досягається завдяки формуванню спеціальної протимікробної субстанції (мікроцинів), які відповідають за прямий антагонізм щодо патогенів. Пробіотик Мутафлор інгібує ріст ентероінвазивних та ентеротоксигенних E. сoli у товстій кишці. На фоні застосування препарату стабілізується бар’єрна функція слизової оболонки. Пробіотик володіє вираженими імуномодулювальними та протизапальними властивостями, що відрізняє його від інших представників цієї фармакологічної групи. Тому окрім функціональних розладів кишечнику, а саме хронічного запору, препарат можна використовувати при ЗЗК, зокрема з метою підтримання ремісії у хворих на виразковий коліт (ВК). ЗЗК характеризуються мультифакторною природою, що істотно ускладнює індивідуальний підхід у лікуванні таких пацієнтів. Проте модуляція мікробіоти кишечнику спостерігається у всіх пацієнтів із ЗЗК, що доведено у багатьох клінічних дослідженнях і на сьогодні вважається одним із найбільших досягнень у вивченні ЗЗК. Зважаючи на антагоністичні властивості препарату Мутафлор щодо кишкових патогенів, а також його протизапальну та імуномодулювальну активність, цей лікарських засіб може стати достойною альтернативою 5-аміносаліцилатам для лікування ВК у стадії ремісії.
З урахуванням патофізіологічного зв’язку ВК і мікробіоти кишечнику було проведено дослідження, метою якого стало вивчення ефективності пробіотика EcN у підтриманні ремісії. У дослідженні взяли участь 120 пацієнтів із неактивним ВК, які були розділені на дві групи. Пацієнти першої групи отримували стандартну терапію месалазином у дозі 500 мг, пацієнти другої групи – препарат EcN. Через 12 тижнів терапії в обох групах були виявлені аналогічні показники частоти рецидивів (W. Kruis et al., 1997).
Отже, препарат Мутафлор – це пробіотичний засіб з унікальним складом, ефективність і безпечність якого неодноразово підтверджувались результатами клінічних досліджень у пацієнтів із синдромом подразненного кишечнику як із діареєю, так із запорами, а також у пацієнтів із ВК для досягнення та підтримки ремісії. Водночас його терапевтичний потенціал до кінця ще не розкритий, і EcN має великі перспективи до розширення сфер застосування у сучасній клінічній практиці. Так, окрім обґрунтованого з позицій доказової медицини використання цього пробіотика для лікування функціональних розладів кишечнику та ВК у стадії ремісії, сьогодні тривають дослідження щодо можливості застосування EcN як транспортерів хіміотерапевтичних препаратів безпосередньо до пухлини при злоякісних новоутвореннях кишечнику.
Підготувала Ілона Цюпа
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.