21 червня, 2018
Ибупрофен: клиническая фармакология и терапевтическая эффективность при головной боли
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой одну из наиболее широко распространенных и востребованных групп лекарственных средств, доступных на фармацевтическом рынке. Отмечено, что в мире около 300 млн человек принимают НПВП кратковременно, причем до 200 млн – без назначения врача и более 30 млн – постоянно [1]. В то же время анализ исследований в области рационального применения НПВП показал, что основными причинами их нерационального применения являются: недостаточный уровень информированности врачей и фармацевтических работников, недостаточный уровень осведомленности пациентов, отсутствие взаимодействия между участниками процесса назначения, отпуска и приема препарата [2]. В представленной статье обобщены данные о клинической фармакологии ибупрофена и его эффективности при головной боли.
Ибупрофен – первый представитель производных пропионовой кислоты, запатентованный в 1961 г. фармацевтом и фармакологом Стюартом Адамсом и химиком Джоном Николсоном и представленный в 1969 г. в качестве лучшей альтернативы ацетилсалициловой кислоте (АСК). Сегодня, по оценкам экспертов, ибупрофен является наиболее часто назначаемым НПВП в клинической практике [3]. Производные ацетилсалициловой и пропионовой кислот разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных препаратов.
Механизм действия НПВП связан с ингибированием ферментов циклооксигеназы 1 и 2 типа (ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2), ответственных за превращение арахидоновой кислоты в простаноиды. Ибупрофен относится к неселективным ингибиторам ЦОГ, которые ингибируют обе изоформы фермента [4].
Продемонстрировано, что экспрессия изоформы ЦОГ‑1 осуществляется постоянно почти во всех типах клеток организма; она участвует в физиологических процессах, протекающих в тканях и органах. В то же время экспрессия ЦОГ‑2 происходит не постоянно, а индуцируется повреждением тканей или воспалением. Именно поэтому считается, что экспрессия ЦОГ‑2 является ответственной за развитие воспаления, боли и лихорадки [5].
Ингибируя синтез простагландинов через систему ЦОГ, НПВП обладают уникальным сочетанием противовоспалительной, аналгетической, жаропонижающей активности, а также антиагрегантным действием [6]. Отличительной особенностью ибупрофена является выраженное обезболивающее и жаропонижающее действие, а также противовоспалительный эффект [7].
Клиническая фармакология ибупрофена
Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. После приема внутрь ибупрофен быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови действующего вещества достигается через 45 мин после приема натощак и через 1-2 ч при приеме после еды [8]. Препарат быстро распределяется во всем организме. Время начала действия ибупрофена может изменяться в зависимости от того, какая лекарственная форма применяется. Продемонстрирована сильная корреляционная связь между концентрацией ибупрофена в сыворотке крови и уровнем обезболивания [9].
Ибупрофен на 90-99% связывается с белками плазмы крови и проникает в синовиальную жидкость [10]. После абсорбции в желудочно-кишечном тракте около 40-60% R-формы ибупрофена медленно трансформируется в активную S-форму. Биологическая активность ассоциирована с S-энантиомером, который является фармакологически активным в качестве ингибитора синтеза простагландинов [11].
Следует отметить, что R-форма менее активна в качестве ингибитора синтеза простагландинов, но ее фармакологические свойства ассоциируются с противовоспалительным действиям ибупрофена [12]. Препарат подвергается биотрансформации и метаболизируется через систему цитохромов (CYP) P450 при участии следующих изоферментов CYP Р450: CYP2C9 и CYP2C8 и, возможно, CYP‑2C19 [13].
Известны три основных метаболита ибупрофена, которые почти полностью выводятся почками. Некоторое количество (10%) выводится в неизмененном виде.
Ибупрофен обладает относительно коротким периодом полувыведения – от 1,6 до 2 ч [14]. Короткий период полувыведения препарата был предложен как фактор, обеспечивающий относительно низкую частоту серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение, пептические язвы) по сравнению с традиционными НПВП [15]. Отмечено увеличение периода полувыведения при заболеваниях печени и почечной недостаточности. Причем при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат противопоказан.
Ибупрофен, как и большинство НПВП, относится к производным органических кислот и является слабой кислотой с рН 4,0.
Предполагается, что указанные значения рН обусловливают способность препарата накапливаться в значительных количествах в очаге воспаления (K.D. Rainsford, 2009).
Ибупрофен медленно проникает в полость сустава, задерживаясь в синовиальной ткани и создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. У пожилых людей элиминация ибупрофена существенно не изменяется, в связи с чем коррекция дозировки обычно не требуется (E.L. Compreton, R.C. Glass, I.D. Hird, 1984).
Основные эффекты ибупрофена и его энантиомеров:
- Ингибирование синтеза простагландинов.
- Неселективный ингибитор ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2:
– S-форма – более мощный ингибитор ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, чем R-энантиомер;
– R-форма конкурирует с S-энантиомером на активном сайте ЦОГ‑1;
– S-энантиомер – более мощный ингибитор ЦОГ‑1, чем ЦОГ‑2;
– рацемическая смесь изомеров ибупрофена – более сильный ингибитор пероксидазной активности ЦОГ‑2, чем ЦОГ‑1.
- Ингибирование продукции лейкотриенов:
– ингибирование функции лейкоцитов;
– снижение миграции полиморфноядерных лейкоцитов, экспрессии ICAM‑1, E-селектина и сосудистых молекул адгезии;
– уменьшение оксирадикальной продукции, индуцированной N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином (fMLP), полиморфноядерных лейкоцитов и ксантиноксидазы.
- Образование оксида азота (NO) и эффекты:
– снижение содержания NO в конденсате выдыхаемого воздуха и нитритов/нитратов в моче у здоровых добровольцев и NO в легких крыс после эндотоксин-индуцированного повреждения легких;
– транзиторное увеличение с последующим стойким снижением образования NO после перорального приема ибупрофена в дозе 400 мг;
– уменьшение NO-опосредованной вазодилатации;
– снижение выработки NO, пероксинитрита и продуктов перекисного окисления липидов человеческими полиморфноядерными лейкоцитами.
- Ингибирование продукции ряда транскрипционных факторов, MAP-киназы, ядерных рецепторов, белков теплового шока.
- Ингибирование продукции цитокинов:
– S- и R-формы ибупрофена одинаково активны в качестве ингибиторов продукции интерлейкина‑1 и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) моноцитами.
- Ингибирование синтеза антител (IgG, IgM).
- Влияние на апоптоз клеток:
– снижение апоптоза и ФНО-α-зависимого апоптозного сигнала in vivo;
– уменьшение влияния донаторов NO на жизнеспособность и апоптоз клеток.
- Продукция анандамида:
– ингибирование анандамидгидролазы в нервной системе с увеличением выработки эндогенного каннабиноида (анандамида).
Аналгетическая эффективность ибупрофена подтверждена на различных моделях болевого синдрома: при головной боли [16-26], зубной боли [27-32], боли в горле [33], мышечно-скелетной боли [34] и др. Остановимся на роли ибупрофена в лечении головной боли.
Следует отметить, что при выраженных эпизодах головной боли напряжения важно максимально быстро купировать болевой синдром для скорейшего восстановления активности пациента. Требования к эффективному средству для купирования головной боли напряжения следующие [35]:
- влияние на разные звенья патогенеза головной боли;
- быстрое действие, полное отсутствие головной боли через 2 ч;
- пролонгированный эффект, отсутствие рецидива боли;
- безопасность, хорошая переносимость.
В соответствии с современными рекомендациями при эпизодической головной боли напряжения препаратами первой линии симптоматической терапии являются простые аналгетики и НПВП (G. Haag, H.-C. Diener et al. J. Headache Pain, 2011). При этом большинство экспертов по головной боли в качестве препаратов выбора рекомендуют НПВП (табл. 1).
В многочисленных клинических исследованиях (R.A. Moore, S. Derry et al., 2014; G. Haag, H.- C. Diener et al., 2011; E. Packman, R. Leyva et al., 2015; B. Packman, E. Packman, G. Doyle et al., 2000; T.J. Steiner, K. Paemeleire et al., 2007) с участием пациентов с головной болью напряжения – наиболее распространенной формой первичной головной боли – продемонстрировано, что ибупрофен обеспечивает быстрый и выраженный терапевтический эффект наряду с хорошей переносимостью.
Причем значительное облегчение головной боли наблюдается уже через 30 мин после приема ибупрофена, полное купирование боли через 3 ч наблюдалось у 75% больных [38].
Продемонстрировано, что парацетамол в дозе 1000 мг достоверно менее эффективен [39]. Отмечено, что ибупрофен в дозе 400 мг может быть рекомендован как средство первого выбора среди НПВП в связи с благоприятным гастроинтестинальным профилем [40].
Данные систематического обзора и метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (J. Xiong, H. Lu, R. Wang, Z. Jia, 2017) по применению ибупрофена для профилактики высотной головной боли продемонстрировали высокую эффективность ибупрофена в указанной когорте обследованных лиц и позволили заключить, что данный препарат может быть альтернативой для профилактики высотной головной боли в сочетании с ацетазоламидом или дексаметазоном.
Учитывая роль простагландинов в механизмах формирования мигренозной боли, применение НПВП патогенетически обусловлено при мигрени – как для купирования приступов, так и для профилактики их возникновения. НПВП оказывают следующие эффекты:
– ингибирование синтеза простагландинов и сенситизации периферических ноцицепторов;
– ингибирование синтеза простагландинов в центральной нервной системе, в том числе на уровне нейронов заднего рога спинного мозга;
– модуляция метаболизма серотонинергической и норадренергической систем;
– подавление агрегации тромбоцитов;
– обе изоформы ЦОГ присутствуют в твердой мозговой оболочке, блокада ЦОГ подавляет синтез простагландинов;
– ингибирование ЦОГ подавляет феномен распространяющейся корковой депрессии.
При трудностях идентификации характера головной боли (при сочетанных формах цефалгий) применяется недифференцированный подход в назначении НПВП. Следует отметить, что прием НПВП сопряжен с минимальным риском формирования лекарственно индуцированной головной боли. Кроме того, в лечении менструальной мигрени (купирование и профилактика) НПВП являются средствами выбора.
В целом ибупрофен выдержал «соревнование» и вызовы времени почти за пять десятилетий от начала применения в клинической практике и три десятилетия от начала безрецептурных продаж. Накоплен большой клинический опыт, подтверждающий высокую эффективность ибупрофена при головной боли, и его применение является современным стандартным подходом в лечении таких пациентов. Залогом успеха терапии ибупрофеном, как и в целом препаратами класса НПВП, является мониторинг побочных эффектов, обеспечивающий безопасность лечения.
Накопленные на сегодня данные позволяют сделать вывод о том, что нерациональное использование НПВП обусловлено недостаточным уровнем осведомленности о номенклатуре и ассортименте НПВП, неудовлетворительным уровнем информированности об их фармакологических свойствах, а также недостаточным уровнем информирования пациентов о правильном применении этих препаратов.
Список литературы находится в редакции.