Фармакотерапія епілепсії, хвороби Паркінсона, рухових розладів – ​рутинна практика чи мистецтво?

Стаття у форматі PDF

За матеріалами ІІ Міжнародної конференції «Досягнення неврології» 
(3-5 квітня, м. Київ)

Окремі секції на конференції були присвячені сучасним підходам до діагностики та лікування епілепсії, хвороби Паркінсона (ХП) та інших рухових розладів. Усі присутні мали можливість долучитися до обговорення складних клінічних випадків і визначення лікувальної тактики.

Про сучасні підходи до фармако­терапії епілепсії розповіла доктор медичних наук, професор кафедри неврології Львівського національного медичного університету ім. Данила ­Галицького, керівник Львівського ­обласного протиепілептичного центру ­Лідія ­Борисівна ­Мар’єнко.

Доповідач нагадала, що згідно з Уніфікованим клінічним протоколом медичної допомоги «Епілепсії у дорос­лих» (2014) є ситуації, коли лікар має обов’язково призначати лікування протиепілептичними препаратами (ПЕП) після першого ж епілептичного нападу (ЕН): дебют з епілептичного статусу (епістатусу); одна з форм ідіопатичної генералізованої епілепсії; одна зі зло­якісних форм епілепсії дитинства.

Доцільно призначити лікування у випадку ризику не отримати своєчасну допомогу при наступному нападі; при травмонебезпечних нападах; якщо перед­бачаються напади в соціально активний час; за наявності значного індексу епілептиформної активності на інтер­іктальній електро­енцефалограмі. Не потребують обов’язкового призначення ПЕП після першого ЕН такі ситуації: ідіопатична фокальна епілепсія дитячого віку зі значними шансами на добро­якісний перебіг; гострий симптоматичний ЕН.

Приблизно 70% хворих на епілепсію відповідають на лікування. У них можуть спостерігатися або легко контрольо­вані напади при застосуванні невисоких доз ПЕП, або важко контрольовані приступи, які потребують високих доз ліків та полі­терапії, що загрожує розвитком побічних ефектів. У решти 30% пацієнтів на тлі лікування напади тривають (рефрактерна епілепсія). Іноді резистентність до лікування буває обумовлена неправильним діагнозом або вибором ПЕП, невиконанням пацієнтом приписів лікаря тощо (умовна резистентність, яку можна подолати).

Професор Л.Б. Мар’єнко зазначила, що вибір ПЕП залежить від типу ЕН, форми епілепсії, характеристик пацієнта. Починають лікування епілепсії монотерапією ПЕП, політерапія на старті не повинна застосовуватися. Якщо монотерапія ПЕП першої лінії вибору неуспішна, подальша тактика залежить від причини невдачі.

У разі відміни ПЕП через побічні дії при низький дозі призначають монотерапію іншим ПЕП (це вважається також першою монотерапією). За відсутності ефекту на оптимальній дозі призначають моно­терапію іншим (другим) ПЕП, при частковому ефекті – ​приєднують додатковий препарат (дуотерапія).

Якщо при ідіопатичній формі епілепсії після першої невдачі з монотерапією рекомендована спроба монотерапії іншим ПЕП, то при симптоматичній епілепсії з фокальними нападами рекомендований перехід на дуо­терапію (M. Brodie, P. Kwan, 2012). У разі політерапії перший препарат обирають із широким спектром дії (наприклад, вальпроєва кислота чи топірамат), а другий – ​з єдиним механізмом дії (наприклад, леветирацетам, який має унікальний механізм дії, не метаболізується в печінці, елімінується переважно нирками).

Лектор запропонувала слухачам розглянути кілька клінічних випадків епілепсії, провести диференційну діагностику та поміркувати, який ПЕП або комбінація оптимальні в кожному випадку. Серед препаратів вибору були представлені вальпроати (­Вальпроком хроно, «Асіно Фарма Старт»), топірамат (­Топіромакс, «Асіно Фарма Старт»), леветирацетам (­Левіцитам, «Асіно Фарма Старт»), ламотриджин (­Ламотрин, «Асіно Фарма Старт»).

Завідувач кафедри неврології та нейро­хірургії ФПО Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, кандидат медичних наук ­Геннадій ­Сергійович ­Московко в рамках секції, присвяченій ХП та іншим руховим розладам, розповів про складний «маршрут», яким лікарю часто доводиться «вести» хворого в процесі лікування ХП.

Як зазначив доповідач, перший крок лікаря до створення дорожньої карти хворого – ​встановлення наявності синдрому паркінсонізму. Його діагностичні критерії: брадикінезія й наявність тремтіння спокою та/або м’язової ригідності. Наступними кроками є вибір першого медикаменту, досягнення мети за допомогою комбінації лікарських засобів, боротьба з ускладненнями терапії.

При виборі лікування зважають на вік пацієнта. Якщо ХП почалася у віці до 60 років, є високий ризик швидкого розвитку моторних ускладнень; якщо після 60 років – ​психотичних, когнітивних порушень. Для «молодих» пацієнтів препаратами вибору можуть бути прямі агоністи дофамінових рецепторів або інгібітори моноамінооксидази типу Б (МАО-Б). У разі їх недостатньої ефективності переходять на леводопу чи додають леводопу до першого препарату (B.S. Connolly, A.E. Lang, 2014).

Отже, молодшим пацієнтам призначають праміпексол 1,5-4,5 мг/добу; ропінірол 3-9 (максимум 24) мг/добу; пірибедил 150-250 мг/добу перорально чи ротиготин 4/6/8 мг/добу нашкірно. Агоністи дофамінових рецепторів можуть спричиняти побічні явища: посилення симптомів ортостатичної гіпо­тензії; несподівану сонливість; галюциноз/психотичні розлади; ­імпульсивну/компульсивну поведінку (азартні ігри, витрачання грошей, гіперсексуальність).

Інгібітори МАО-Б (селегілін, раза­гілін) стримують процес руйнування дофаміну, проте мають деякі недоліки: селегілін може метаболізуватися з утворенням метамфетаміноподібних речовин, що загрожує розвитком психозу; разагілін метаболізується цитохромом Р450, тому для нього характерні лікарські взаємодії (O. Rascol, 2005; J.P. Finberg, 2010; J.L. Montastruc et al., 2000). Амантадин іноді застосовують на початку лікування ХП, особливо з нетремтливою формою.

Лектор зауважив, що пацієнтам старшого віку (після 60 років) призначають леводопу/карбідопу та намагаються досягти ефекту монотерапією. Леводопа залишається золотим стандартом терапії ХП, але її треба призначати разом із периферичним блокатором декарбоксилази ароматичних амінокислот (карбідопою чи бенсеразидом).

Останні пере­шкоджають утворенню дофаміну з леводопи на периферії, але не в мозку. Добова доза карбідопи – ​75-200 мг. На початку терапії леводопою виникають побічні явища (нудота, запаморочення, посилення ортостатичної гіпотензії), що потребує повільного титрування дози з додаванням 1/4 таблетки леводопи/карбідопи 250/25 мг кожні 3-5 днів. Для зняття нудоти дозволений домперидон 1 таблетка 3 р/добу.

Г.С. Московко запропонував таку схему прийому леводопи: вранці та ввечері по 1/2 таблетки стандартного препарату леводопи/карбідопи 250/25 мг (­Левоком, «Асіно Фарма Старт»), а на ніч, тобто в найбільший проміжок між прийомами – ​1 таб­летку з уповільненим виділенням активних речових 200/50 мг (в Україні єдина форма леводопи/карбідопи пролонгованої дії – ​­Левоком ретард Асіно («Асіно», Швейцарія).
Неефективність лікування ХП може бути пов’язана з: неправильним діагнозом, порушенням евакуації їжі зі шлунка, прийомом інших лікарських засобів, недостатньою дозою блокатора декарбоксилази, недостатньою дозою леводопи.

Для зменшення феномену «включення – ​виключення» після прийому леводопи можна спробувати збільшити частоту прийомів, зменшивши разову дозу. Можливе додавання до леводопи агоністів дофамінових рецепторів, інгібіторів МАО-Б, інгібіторів катехол-О-метилтрансферази (ентакапон, толкапон).

Неврологи-практики в рамках відео­презентацій поділилися з колегами досвідом лікування складних випадків у клініці рухових розладів. Лікар-невролог Львівської обласної клінічної лікарні ­Олена ­Олексіївна ­Кріпчак представила слухачам два клінічні випадки ХП тремор-­домінантного субтипу.

Пацієнт М., 65 років, має анамнез ХП близько 7 років. На магнітно-­резонансній томограмі (МРТ) відсутні органічні відхилення. На початку хвороби відзначався тремор спокою в лівих кінцівках. Із немоторних симптомів – гіпосмія, поведінкові порушення уві сні, закрепи.

Стадія ХП за Хен і Яром – ​2,5. Призначали: тригексифенідил до 8 мг/добу (відзначали тяжкі побічні ефекти – ​­закрепи та нетримання сечі); пропранолол до 120 мг/добу (не мав ефекту); габапентин до 1800 мг/­добу (мав коротко­часний ефект); клозапін до 100 мг/добу (спричиняв виражену сон­ливість при незначному зниженні тремору).

Пацієнтові проведена корекція терапії з призначенням леводопи/карбідопи короткої дії 500 мг/добу в 4 прийоми (­Левоком, «Асіно Фарма Старт»); леводопи/карбідопи з повільним вивільненням 300 мг/добу в 2 прийоми (­Левоком ретард Асіно («Асіно», Швейцарія); ­праміпексолу 1,5 мг/добу в 4 прийоми (­Праміпекс, «Асіно Фарма Старт»); клоназепаму 4 мг/добу в 3 прийоми. ­

Наразі тремор постуральний, інтенційний, посилюється під час рухів. Пацієнт активний, не апатичний, не депресивний, не тривожний, когнітивна активність збережена. Лікування також включає фізіо- та реабілітаційну терапію. Розглядається можливість підвищення дози леводопи до >1000 мг/ добу для кращого контролю тремору.

Пацієнт В., 68 років, хворіє на ХП понад 9 років. На МРТ відсутні органічні відхилення. У дебюті ХП мав тремор у лівих кінцівках. Із немоторних симптомів – ​­закрепи, безсоння. Перші 4 роки вдавалося контролювати симптоми ХП за допомогою леводопи й агоністів дофамінових рецепторів. Потім з’явилися моторні флюктуації: феномен «включення – ​виключення», ефект «застигання», постуральна нестійкість. На 6-му році ХП з’явилися рухи головою, що посилюються під час виконання роботи, вночі відсутні, не реагують на леводопу.

Лікування включає леводопу/карбідопу (­Левоком, «Асіно Фарма Старт» і ­Левоком ретард Асіно («Асіно», Швейцарія) й анаприлін. Для усунення рухів головою, котрі спо­чатку розцінили як міоклонічні, використовували проти­судомні препарати (топірамат до 100 мг/добу; клоназепам до 6 мг/добу; вальпроєва кислота до 800 мг/добу) без ефекту.

Далі лікували рухи головою як дистонічні – ​введенням ботулотоксину типу А (150 ОД) у м’язи шиї, що зумовило зменшення тремору через 2 тиж, ефект тривав 1 міс. На ­сьогодні пацієнт В. приймає леводопу/карбідопу 625 мг/добу в 5 прийомів (­Левоком, «Асіно Фарма Старт»); леводопу/карбідопу з повільним вивільненням 300 мг/добу в 2 прийоми (­Левоком ретард Асіно («Асіно», Швейцарія), праміпексол пролонгованої дії 0,75 мг/добу. Розглядається корекція дози леводопи до ≥1200 мг/добу, а також додавання інгібітора МАО-Б (G. Rogers et al., 2017).

Лікар-невролог Черкаського обласного центру екстрапірамідних захворювань і Черкаської обласної лікарні ­Галина Олександрівна ­Старовойтова на прикладі клінічного випадку звернула увагу слухачів на симптоми, які приховуються за руховими порушеннями.

Пацієнтка З., 57 років, хворіє на ХП із 2002 року, акінетико-ригідно-тремтлива форма, ступінь тяжкості II Б, переважно лівобічний гемітип (стадія за Хен і Яром – ​3). Через 9 років від початку захворювання почалися моторні флюктуації: синдром «включення – ​виключення» з періодами «включення» до 2 год на разовій дозі леводопи по 1/2 таб­летки, дискінезії піку.

Скаржиться на виражену скутість у тілі й кінцівках, більше в лівій руці та нозі; уповільнення рухів; коливання самопочуття протягом доби на тлі прийому препаратів; насильницькі рухи в м’язах верхнього плечового поясу та верхніх кінцівках після прийому дози леводопи; порушення мови й почерку.

Також відзначає: складнощі при одяганні, особистій гігієні, поворотах у ліжку; порушення ходи та постави. У пацієнтки виникають виражений біль у м’язах рук та ніг, оніміння тулуба й кінцівок, нудота після їжі, закрепи, виражена загальна слабкість, зниження маси тіла на 10 кг протягом останньо­го року.

У неврологічному статусі відхилень не виявлено, крім позитивної проби на постуральну нестійкість і дискінезії в м’язах верхнього плечового поясу та верхніх кінцівок. Значні відхилення показників виявлено під час психологічного тестування: високий ступінь тривоги, значна депресія. Пацієнтка З. намагається досягти внутрішнього комфорту, незважаючи на моторні порушення, прийняти хворобу, адаптуватися до життя з нею. Цьому сприяють увага й допомога близьких.

Лікування: леводопа/карбідопа 250/25 мг по 1 таблетці 9 р/добу (­Левоком, «Асіно Фарма Старт»), леводопа/карбідопа 200/50 мг 1 таблетка на ніч (­Левоком ретард Асіно («Асіно», Швейцарія), праміпексол 1 мг по 1 таб­летці 3 р/добу (­Праміпекс, «Асіно Фарма Старт»), амантадину сульфат 100 мг по 1 таблетці 3 р/добу (­Амантин, «Асіно Фарма Старт»).

Про діагностичні ознаки есенціального (ЕТ) і дистонічного тремору (ДТ) розповіла лікар-невролог ­Обласного клінічного центру нейро­хірургії та невро­логії й Обласного кабінету хвороби Паркінсона, асистент кафедри неврології, нейро­хірургії та психіатрії Ужгородського національного університету ­Катерина ­Олегівна ­Карпінська.

Лектор зауважила, що виділяють власне ЕТ та ЕТ плюс. ЕТ – ​білатеральний акційний тремор у верхніх кінцівках, який триває не менш як 3 роки, може супроводжуватися тремором голови, голосу, нижніх кінцівок тощо, не супроводжується іншими неврологічними проявами (дис­тонією, атаксією, паркінсонізмом).

ЕТ плюс окрім ­вказаних характеристик включає додаткові неврологічні прояви: порушення тандем-ходи, дистонічну ригідність, ­порушення пам’яті тощо. До ЕТ плюс відносять тремор спокою (K.P. Bhatia et al., 2018).

Діагностичні ознаки ЕТ: ­позитивний сімейний анамнез щодо тремору (понад 2 родичі); позитивна відповідь на алкоголь у 50-80% випадків; інтенційний тремор більш ніж у половини пацієнтів; тремор спокою в 15-20%; одно­бічні випадки в <5%; асиметрія порушень незначна.

У пацієнтів з ЕТ ризик розвитку ХП у 4-5 разів вищий (F. Coria et al., 2012), деменції – ​у 1,5-2 рази вищий (J. Benito-Leon et al., 2005), аніж у популяції.

К.О. Карпінська зупинилася також на ДТ: він менш регулярний, аніж ЕТ; асиметрія постурального й кінетичного тремору – ​66%, тремор спокою – ​93%. ДТ має міоклонічний компонент; наявні сенсорні трюки (коригувальні жести) при дистонічному тремтінні голови. Амплітуда ДТ залежить від положення та є максимальною в протилежному від дистонії напрямку. Дистонія викликається постуральним положенням.

При ДТ спостерігається гіпертрофія м’язів та біль (R. Erro et al., 2014). Згідно з A.J. Espay і спів­авт. (2017), якщо в пацієнта спостерігається однобічний асиметричний тремор спокою з постуральним компонентом із нормальними показниками DaTscan за даними ОФЕКТ за наявності сімейного анамнезу тремору чи паркінсонізму, то маємо справу з ДТ.

Про тактику ведення пацієнта з психо­моторним збудженням (ПЗ) у неврологічній клініці розповів ­завідувач відділення первинного психотичного епізоду Харківської обласної клінічної психіатричної лікарні № 3, кандидат медичних наук ­Дмитро ­Олександрович ­Мангубі.

Доповідач зазначив, що ПЗ – ​складний патологічний стан, що складається з окремих компонентів: мовного, рухового, психічного. ПЗ може бути небезпечним для пацієнта й оточуючих, тому при гост­рому ПЗ необхідно викликати психіатра.

Розлади, які можуть протікати з ПЗ: отруєння важкими металами, отрутами, алкоголем, наркотичними речовинами, лікарськими засобами; нейроінфекційні захворювання головного мозку; інсульти; черепно-мозкові травми (ЧМТ); епілепсія; деменція; порушення свідомос­ті; психічні хвороби (шизофренія, біполярний афективний розлад, конверсійні розлади, реактивні стани). При ПЗ у межах будь-якої нозологічної форми тактика лікаря практично ідентична.

Перший етап надання допомоги – ​іммобілізація та фізична фіксація. Другий – ​фармакотерапія. Д.О. Мангубі розглянув основні групи лікарських засобів, які застосовують при ПЗ.

Оптимальним рішенням для купірування ПЗ є бензодіазепіни короткої дії, але на сьогодні в Україні жоден такий препарат не зареєстровано. При ПЗ застосовують типові нейролептики (аміназин, галоперидол, клопіксол, тощо), але за наявності органічних порушень головного мозку вони чинять негативний вплив.

Нормотиміки (вальпроати, карбамазепін, ламотриджин) можуть використовуватися у вигляді внутрішньовенних (в/в) ін’єкцій при ПЗ епілептичної природи. У разі застосування снодійних засобів (зопіклон, золпідем тощо) проблемою є необхідність перорального введення. Антидепресанти (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти) не купірують ПЗ, і навіть амітриптилін спричинятиме тяжкі холінергічні ефекти, особливо в пацієнтів із ПЗ унаслідок ЧМТ, ішемії, геморагії.

Лектор навів «класичну» схему поетапної терапії ПЗ: зуклопентиксолу ацетат 50-150 мг 1-3 мл внутрішньом’язово (в/м); аміназин 2,5% 2-4 мл в/м; знову зуклопентиксолу ацетат; галоперидол 0,5% 1-3 мл в/м 2 р/добу; оксибутират натрію 20% 20-30 мл в/в; левомепромазин 1 мл в/м.

Якщо психомоторне збудження супроводжується психотичними явищами (марення, галюцинації), рекомендовані антипсихотики:

– рисперидон (­Ерідон, «Асіно Фарма Старт») із потуж­ною антипсихотичною дією та седацією (0,5-1 мг/добу), в дозах 1-2 мг/добу ефективний для лікування психозів, симптомів агресії та інших поведінкових порушень і безпечний у пацієнтів із ЧМТ, інсультом, деменцією;

– кветіапін (­Кветирон і ­Кветирон XR, «Асіно Фарма Старт») залежно від дози чинить: снодійну дію – ​25-50 мг/добу, седативну й антидепресивну дію – ​50-300 мг/добу, антипсихотичну дію – ​300-800 мг/добу;

– оланзапін (5 мг/добу, максимально – ​10 мг/добу) призначають пацієнтам з органічною патологією головного мозку, ЧМТ або інсультом.

Також можуть бути призначені тіоридазин (20-60 мг/добу) чи тіаприд (100-300 мг/добу).

Якщо ПЗ має депресивний компонент, доцільні ін’єкційні антидепресанти. В Україні в такій формі доступні лише трициклічні антидепресанти – ​амітриптилін та кломіпрамін. Серед можливих реакцій на них – ​інверсія ефекту та психофармакологічний делірій, антихолінергічні реакції. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін, циталопрам, есциталопрам тощо) переносяться значно краще, але при передозуванні можуть спричинити ажитацію та ПЗ.

Підготувала Катерина Ткаченко

UA-NEUR-PUB-062018-003

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (45) червень 2018 р.