Небензодиазепиновые миорелаксанты: фокус на безопасность

22.06.2018

Статья в формате PDF

Миорелаксанты широко используются в неврологической практике для лечения синдромов, сопровождающихся болезненным мышечным спазмом. Однако аргументы в пользу эффективности миорелаксантов зачастую основываются на результатах исследований с несовершенным дизайном. В то же время существуют убедительные доказательства их неблагоприятных эффектов (S. Sее, 2008). Поэтому важными условиями эффективного и безопасного применения миорелаксантов являются индивидуальный подход при подборе препарата и его дозы, определении длительности приема, а также использование рациональных комбинаций и исключение нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами (Е.В. Лукина и соавт., 2013).

Сравнительная эффективность

Миорелаксанты представляют собой гетерогенную группу препаратов, используемых для лечения спастичности, а также мышечной боли или периферических скелетно-мышечных спазмов. В систематическом обзоре были суммированы и оценены доказательства сравнительной эффективности и безопасности миорелаксантов (R. Chou, K. Peterson, 2004).

В 14 проанализированных рандомизированных клинических исследованиях тизанидин, циклобензаприн, дант­ролен, каризопродол, баклофен, орфенадрин и диазепам сравнивали с плацебо. В семи исследованиях было показано значительное уменьшение выраженности дорсалгии, мышечного напряжения и улучшение функционального статуса после применения этих средств в течение 1-2 нед, причем их эффективность была сопоставимой.

Имеются весомые доказательства того, что баклофен, тизанидин и дантролен эффективны по сравнению с плацебо у пациентов со спастичностью (прежде всего с рассеянным склерозом). Циклобензаприн, каризопродол, орфенадрин и тизанидин сопоставимо эффективны по сравнению с плацебо у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата (в первую очередь при острой боли в спине и боли в области шеи).

Также систематические обзоры и метаанализы подтверж­дают целесообразность использования миорелаксантов для краткосрочного облегчения острой боли в пояснице, когда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не эффективны и плохо переносятся. Наибольшую эффективность (уровень доказательств 1А) имеют мио­релаксанты центрального действия (M.W. Van Tulder, 2003) различных фармакологических групп, при этом отмечен высокий уровень эффективности небензодиазепиновых миорелаксантов при боли в нижней части спины. Следует отметить, что в сравнительных исследованиях не было продемонстрировано превосходство того или иного миорелаксанта (F.A. Beebe, 2005; S. Sее, 2008).

Эффективность циклобензаприна (10 мг) и тизанидина (4 мг) сравнивали в рандомизированном плацебо-конт­ролируемом исследовании у пациентов с миофасциальной болью и, в частности, с челюстной болью. Анализ изменений интенсивности, частоты и продолжительности боли в группах циклобензаприна и тизанидина также не выявил каких-либо достоверных различий (F.G. Alencar, 2014).

Профиль безопасности

Применение всех миорелаксантов может сопровож­даться побочными эффектами, о чем необходимо информировать пациентов. Основываясь на сопоставимой эффективности, выбирать миорелаксант следует индивидуально, с учетом профиля безопасности и возможных лекарственных взаимодействий (S. Sее, 2008). Известно, что частыми побочными эффектами миорелаксантов являются головокружение и сонливость, при этом отмечается, что седативные свойства тизанидина и циклобензаприна могут принести пользу пациентам с бессонницей, вызванной тяжелыми мышечными спазмами.

В то же время другие возможные нежелательные эффекты данных препаратов демонстрируют существенные различия. Так, применение циклобензаприна может сопровождаться антихолинергическим эффектом: сухостью во рту, задержкой мочи, повышенным внутриглазным давлением. Также возможны редкие, но такие серьезные побочные эффекты, как судороги, нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда.

Поэтому циклобензаприн противопоказан пациентам с аритмиями, недавно перенесенным инфарктом миокарда или застойной сердечной недостаточностью. Отмечается, что циклобензаприн имеет длительный период полувыведения, а также может вступать в нежелательные лекарственные взаимодействия с ингибиторами CYP450, трамадолом и противосудорожными препаратами.

Применения циклобензаприна следует избегать у пожилых людей и пациентов с глаукомой.

В свою очередь, тизанидин обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При приеме внутрь 
он быстро и практически полностью всасывается из желудочно-­кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови создаются через 1-2 ч. С белками плазмы крови препарат связывается не более чем на 30% и, таким образом, оказывает быстрый эффект, не обладает кумулятивным токсическим действием (Г.Б. Кадржанова и соавт., 2013).

Тизанидин может вызывать дозозависимую гипотензию и сухость во рту. Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP1A2, такими как ципрофлоксацин, флувоксамин, и алкоголем. Также на фоне применения тизанидина возможно снижение эффективности использования оральных контрацептивов (S. Sее, 2008).

При внезапной отмене препарата может произойти некоторое усиление мышечного тонуса, поэтому отмена должна быть постепенной. Синдром «рикошета» наблюдается также при быстрой отмене некоторых других миорелаксантов (В.В. Бадокин, 2013).

В целом побочные эффекты тизанидина менее выражены, чем при использовании других миорелаксантов (В. Bass et al., 1988; Х. Lataste et al., 1994; J.D. Wallace, 1994; D.A. Gelber et al., 2001).

Следует отметить, что 90% пациентов определили ­переносимость тизанидина как «хорошую» или «очень хорошую», что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора среди миорелаксантов для лечения боли, вызванной мышечным спазмом (А.В. Сергеев, 2013).

В комбинации с НПВП

Как известно, пациенты, страдающие заболеваниями опорно-двигательного аппарата, практически постоянно принимают НПВП, что часто приводит к развитию медикаментозной гастропатии и энтеропатии, повышению артериального давления и другой кардиальной симптоматике, а также нефротоксичности (В.В. Бадокин, 2013).

В то же время некоторые миорелаксанты могут использоваться в качестве альтернативы НПВП у пациентов, которые подвержены риску желудочно-кишечных или почечных осложнений, а также оказывать гастропротекторное действие при совместном применении с НПВП (S. Sее, 2008; В.В. Бадокин, 2013).

В частности, тизанидин, который обладает как мио­релаксирующим, так и центральным аналгезирующим действием, оказывает гастропротекторный эффект, что связано с его адренергической и спазмолитической активностью (М. Emre, 1998; А.В. Сергеев, 2013).

При приеме препарата уменьшается базальная и индуцированная секреция кислоты в желудке, восстанавливается баланс гликопротеинов в слизистой оболочке желудка и желудочном секрете.

Доказано снижение ульцерогенного эффекта ацетилсалициловой кислоты, индометацина, мелоксикама, нимесулида и напроксена (N.K. Jain, 2002), ибупрофена (В. Bass et al., 1988) при их сочетании с тизанидином. У пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и тизанидина, частота желудочно-кишечных побочных эффектов, включая кровотечения, была достоверно ниже (p=0,002), чем у пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и плацебо (Н. Berry, D.R. Hutchinson, 1998).

Также доказано гастропротекторное действие тизанидина при использовании диклофенака в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, в котором участвовали 405 больных. Гастропатия была выявлена у 12% пациентов, получавших комбинацию диклофенака и тизанидина, а в группе больных, которые принимали диклофенак и плацебо, – у 32% (Sirdalud ternilin Asia-Pacific study group, 1998).

Установлено, что тизанидин улучшает переносимость НПВП (в частности диклофенака) и потенцирует их анал­гетический эффект. Применение пироксикама, дифлунизала и диклофенака в комбинации с тизанидином (4 мг/сут), назначавшихся в течение 10-12 дней, показало значительное уменьшение боли и улучшение подвижности позвоночника в последней группе.

При этом показатели опросников Освестри, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения для больных с болями в спине, улучшились на 25%, а оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) с 56 мм снизилась до 34 мм. Переносимость диклофенака и тизанидина при их сочетанном применении была хорошей (В.А. Насонова, 2004).

Тизанидин демонстрирует гастропротекторный эффект при анкилозирующем спондилоартрите, а также оказывает выраженный миорелаксирующий, аналгетический эффекты и потенцирует действие НПВП (В.В. Бадокин, 2013).

Длительность курсового использования миорелаксантов составляет 1-3 нед. В клинической практике для быс­трого купирования болевого синдрома в спине целесо­образно использовать комбинированную схему: НПВП + ­миорелаксант (тизанидин) (В.А. Парфенов, 2010).

Таким образом, использование тизанидина позволяет более эффективно купировать болевой синдром, снизить дозы НПВП и частоту связанных с их приемом нежелательных реакций (А.В. Сергеев, 2013).

Применение в педиатрии

Несмотря на то что миорелаксанты широко применяются преимущественно у взрослых пациентов, имеются данные об использовании тизанидина в педиатрической практике. В частности, применение низких доз тизанидина у детей с тяжелой спастической диплегией сопровождается положительными эффектами в двигательной, вегетативной и эмоциональной сферах.

Применение тизанидина было изучено у 300 детей со спастическими и гипер­кинетическими формами детского церебрального паралича (ДЦП) (Г.Б. Кадржанова и соавт., 2013). Препарат назначали в малых дозах от 0,5 до 1 мг/сут в течение 12-14 дней. При тяжелых формах ДЦП курс лечения тизанидином продлевали до 30 дней с постепенной отменой препарата.

Основными показаниями для назначения тизанидина были спастичность, дистонические мышечные атаки со стойкими гиперкинезами и выраженным беспокойством, нарушением сна.

На фоне лечения тизанидином был отмечен выраженный седативный эффект, уменьшение мышечного спазма, улучшение сна в течение первых трех суток применения препарата. Было показано, что тизанидин приводил к значительному снижению мышечного тонуса у 70-75% детей, уменьшению гиперкинезов у 85% детей и нормализации сна у 70% детей.

Положительный эффект был отмечен у пациентов с тяжелыми спастико-гиперкинетическими формами ДЦП, сопровождающимися тяжелыми дистоническими атаками. Применение тизанидина также способствовало уменьшению таких вегетативно-висцеральных дисфункций, как повышенная потливость, срыгивания, гипертермия. Наиболее выраженный эффект отмечали у детей раннего возраста (от 6 мес до 1,5 лет) с тяжелыми гиперкинетическими формами ДЦП. Таким образом, опыт применения тизанидина в реабилитации детей с ДЦП продемонстрировал положительный эффект со стороны двигательной сферы, вегетативной нервной системы, а также улучшение эмоционального тонуса.

Серьезных побочных действий при приеме тизанидина отмечено не было, кроме некоторой сонливости в течение первых дней. В целом переносимость препарата была хорошей. Результаты продолжающихся исследований тизанидина могут стать аргументом для расширения показаний к его применению в педиатрической практике.

На основании имеющихся данных можно сделать следующие выводы:

– тизанидин имеет ряд преимуществ перед другими мио­релаксантами центрального действия: помимо мышечно-расслабляющего действия, которое не сопровождается снижением мышечной силы, он обладает аналгезирующим эффектом и потенцирует действие НПВП;

– гастропротекторный эффект тизанидина позволяет нивелировать негативное воздействие НПВП на желудочно-кишечный тракт, а побочные эффекты самого тизанидина менее выражены по сравнению с другими мио­релаксантами с аналогичным механизмом действия;

– тизанидин широко используется для лечения мышечных спазмов, а также в комплексной терапии болевых синдромов различной этиологии. Препарат доказал свою эффективность при лечении тригеминальной невралгии, миофасциальной, головной, нейропатической боли, боли при дорсопатиях, а также болевого синдрома у пациентов со спастическими парезами;

– тизанидин применяется также в лечении невралгии тройничного нерва, миофасциальной боли жевательных мышц, фантомной боли, а также в ревматологической ­практике (А.Б. Данилов, 2010; Е.В. Лукина и соавт., 2013; В.В. Бадокин, 2013; F.G. Alencar, 2014; А. Ahiskalioglu et al., 2018).

Таким образом, тизанидин (Сирдалуд) является эффективным и безопасным препаратом для лечения болевых синдромов, связанных с повышением мышечного тонуса, что позволяет использовать его как препарат выбора для монотерапии острой миофасциальной боли и для лечения хронической миофасциальной боли в комбинации с другими лекарственными средствами.

Подготовила Александра Демецкая

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (45) червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

10.07.2021 Гастроентерологія Педіатрія Терапія та сімейна медицина Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря

18-19 травня 2021 р. відбулася науково-практична конференція «Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря. Читання ім. професора Ю.В. Бєлоусова», присвячена світлій пам’яті видатного українського вченого та лікаря, заслуженого діяча науки і техніки України, завідувача кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), доктора медичних наук, професора Юрія Володимировича Бєлоусова....

17.06.2021 Гастроентерологія Педіатрія Корекція кишкових кольок при лактазній недостатності у дітей

Лактоза – основна вуглеводна сполука, яка забезпечує організм необхідною енергією, сприяє підтримці та формуванню здорової мікрофлори кишечнику через утворення молочної кислоти та пригнічує ріст патогенних бактерій у дітей перших місяців життя. При нестачі ферменту лактази, який розщеплює лактозу, розвивається фізіологічна лактазна недостатність (ЛН), яка сьогодні відзначається у переважної більшості новонароджених та супроводжується розвитком порушень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Тому корекція раціону малюка за допомогою лактази надзвичайно важлива для формування та підтримки здорової мікробіоти кишечнику. ...

17.06.2021 Педіатрія Ювенільна системна склеродермія: діагностика, лікування, профілактика (закінчення)

Системна склеродермія (ССД) – гетерогенне системне захворювання сполучної тканини, для якого характерні васкулопатія малих судин, продукція аутоантитіл та дисфункція фібробластів із посиленим осадженням позаклітинного матриксу. Прогресуючий фіброз та розповсюджена судинна патологія за типом облітеруючої мікроангіопатії призводить до розвитку генералізованого синдрому Рейно (СР), індуративних змін шкіри, уражень опорно-рухового апарату та внутрішніх органів (легень, серця, нирок, шлунково-кишкового тракту). ...

17.06.2021 Алергія та імунологія Педіатрія Труднощі первинної діагностики та сучасні можливості лікування алергічного риніту у дітей раннього віку

У дітей раннього віку перебіг алергічного риніту (АР) часто схожий на повторні епізоди ангіни чи гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), що призводить до необґрунтованого призначення антибіотиків, імуномодуляторів тощо. АР – захворювання, яке потребує ретельної диференційної діагностики з іншими патологічними станами та обґрунтованого призначення дієвих і безпечних антигістамінних препаратів (АГП) нового покоління....