2 липня, 2018

Мікробіота кишечника новонародженої дитини: вплив на стан здоров’я та фізіологічні підходи до корекції порушень

ДО ЗМIСТУ НОМЕРА

Формування мікробіоти кишечника новонародженого розпочинається після народження на світ та відбувається швидкими темпами із постійними змінами в якісному та кількісному складі. На цей процес суттєво впливають такі фактори, як характер вигодовування, родинне оточення, захворювання, медичні втручання тощо. У свою чергу, від збалансованості складу мікробіоценозу залежать темпи розвитку дитини, загальний стан її здоров’я [35, 45]. Такого критичного значення мікробіота кишечника набуває завдяки своїй участі у процесах травлення, продукції метаболітів та вітамінів, захисту слизової від колонізації патогенами, позитивному впливу на систему імунітету [2, 7, 12].

Перш ніж мікробіота сформує свій специфічний для певної людини «дорослий» профіль, вона долає складний шлях пошуку оптимальних сполучень та співвідношень. Найбільш критичним є період від народження до 2 років життя [15, 18, 50].

Формування мікробіоценозу шлунково-кишкового тракту новонародженої дитини

Вплив пренатальних факторів на формування кишкової мікробіоти до цього часу є дискутабельним. Традиційно вважалося, що кишечник плоду є стерильним, його заселення бактеріальною флорою розпочинається відразу після народження й досягає характерного для дорослої людини гомеостазу приблизно у віці 2-3 років. Останнім часом з’явилися повідомлення про наявність бактерій у навколоматковому просторі та припущення, що вони можуть впливати на мікробіоту новонародженого [19, 28, 41]. Крім того, в меконії було знайдено такі бактерії, як Escherichia coli, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis, що потенційно могли надійти шляхом гематогенного заносу з кишечника матері, оскільки були висіяні з пуповинної крові [28, 29]. Що стосується Bifidobacterium та Lactobacillus, їхня ДНК визначалася у дітей, народжених природним шляхом та в результаті кесаревого розтину, але культурально штами виділити не вдалося [19]. Гіпотеза інтранатальних впливів на формування мікробіоценозу до цього часу піддається критиці, оскільки немає даних щодо стабільної наявності бактерій в амніотичній рідині, особливо у жінок із фізіологічним перебігом вагітності. Відсутні докази того, що мікроорганізми, знайдені в меконії, потрапили в нього до народження, і, тим більше, викликає сумніви, що мікрофлора, яка теоретично надійшла до організму дитини гематогенним шляхом або з навколоматкового простору, здатна колонізувати кишечник дитини та впливати на формування його мікробіоценозу.

Мікрофлора дитини раннього віку відрізняється від такої дорослого [33, 40]:

меншим різноманіттям складових;
вищою чутливістю до зовнішніх впливів;
більшим фізіологічним значенням для організму.

Заселення кишечника бактеріями, що відбувається в ранньому неонатальному періоді, не є хаотичним, підкоряється певним закономірностям та приводить до поступового зростання кількості та різноманіття представників кишкової мікрофлори. Проведені ще у другій половині минулого сторіччя культуральні дослідження привели до формування класичної концепції колонізації кишечника новонародженого, згідно з якою першими високу щільність заселення демонструють факультативні анаероби (Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus spp. та Enterobacteriaceae) [33, 47]. Після вичерпання кисню кількість таких факультативних анаеробів зменшується, що створює умови для заселення облігатними анаеробами: Bifidobacterium, окремих представників Bacteroides та Clostridium. Сучасні мікробіологічні дослідження підтвердили основні положення наведеної концепції [38].

Bifidobacterium рід облігатно анаеробних грам-позитивних нерухомих бактерій, які не утворюють спор та здатні продукувати молочну кислоту. Вони вперше були виділені у 1899 році з фекалій новонародженого, який перебував на виключно грудному вигодовуванні, і дотепер вважаються домінуючими в мікрофлорі кишечника дітей раннього віку [14, 49]. Найбільш поширеними їх представниками у мікробіоті новонародженого є Bifidobacterium breve,B. longum,B.adolescentis,B. animalis,B. pseudocatenulatum,B. bifidum,B. dentium,які сукупно становлять до 90% мікробіоти кишечника [26, 32].

Фактори, що впливають на формування мікробіоценозу новонародженої дитини

У складі мікробіоти кишечника новонародженого виявляються як штами, які є транзиторними, так і ті, що залишаються з людиною впродовж всього дорослого життя.

На становлення мікробіоценозу дитини впливає широкий спектр факторів, асоційованих із генетичними чинниками, харчуванням та способом життя. Але найважливішими для колонізації кишечника є пологи в строк природним шляхом (per vagina) і виключно грудне вигодовування. Саме за таких умов формується найбільш сприятливий мікробіом, що позитивно впливає на розвиток та становлення функції шлунково-кишкового тракту, забезпечення дитини макро- та мікронутрієнтами, зниження показників захворюваності та летальності немовлят, зменшення ризику розвитку імунопатологічних станів [24, 34, 38].

Строк гестації є фактором сильного впливу на становлення мікробіоти кишечника малюка. Порівняння складу мікробіоти доношених та недоношених новонароджених виявило суттєві відмінності. Enterobacteriaceae та інші потенційно патогенні бактерії, такі як Clostridium difficile або Klebsiella pneumoniae, виявляються в значно більшій кількості у фекаліях недоношених дітей [14]. У дітей, що народилися в строк, мікробіота відрізняється більшим різноманіттям та домінуванням Bifidobacterium, присутністю Lactobacillus та Streptococcus [13].

Спосіб народження. Залежно від того, народився малюк на світ природним шляхом чи шляхом кесаревого розтину, змінюється, перш за все, кількість Bifidobacterium, що колонізують його гастроінтестинальний тракт [16]. Аналіз меконію новонароджених дітей демонструє виражений зв’язок між першими мікробними асоціаціями та мікрофлорою піхви матері (Lactobacillus, Prevotella або Sneathia) у дітей, що народилися природнім шляхом, та мікробіотою материнської шкіри (Staphylococcus, Corynebacterium та Propionibacterium) у разі кесаревого розтину [20].

Вигодовування. Відомо, що грудне молоко є створеним природою комплексом мікронутрієнтів, який постійно адаптується до віку дитини та забезпечує їй харчування й захист. Крім того, грудне молоко є постійним джерелом материнської мікрофлори, у тому числі облігатних анаеробів, що колонізують гастроінтестинальний тракт [21, 37, 45]. Питання, яким шляхом бактерії потрапляють до молочної залози матері, до теперішнього часу залишається відкритим. Однак культуральні та некультуральні методи діагностики підтверджують ідентичність штамів таких анаеробних бактерій, як Bifidobacterium, Bacteroides, Parabacteroides, деяких представників Clostridia (Blautia, Clostridium, Collinsella, Veillonella) в кишечнику матері, грудному молоці та фекаліях немовляти [30]. У мікробіоті кишечника дітей, що перебувають на виключно грудному вигодуванні, у порівнянні з дітьми, що отримують адаптовані суміші, зазвичай у більшій кількості виділяються Bifidobacterium та Lactobacillus, у меншій – Вacteroides, Clostridium coccoides, Staphylococcus таEnterobacteriaceae [23, 43]. Крім того, що грудне молоко є джерелом мікрофлори для заселення кишечника дитини, воно ще й містить унікальний пребіотичний комплекс олігосахаридів. Останній задіяний у метаболізмі Bifidobacterium і сприяє їх заселенню в кишечник дитини [25, 36, 44, 49].

Інші фактори. На формування мікробіоценозу дитини суттєво впливають такі фактори:

сімейне оточення;
географічні особливості;
проживання в міській або сільській місцевості;
певні культурні традиції.

Усі ці впливи можна вважати природними складовими, які модифікують склад мікробіоти дитини. Однак на склад мікрофлори кишечника можуть суттєво вплинути перенесені захворювання й препарати, що використовувалися для терапії. Для дитини, що перебуває на грудному вигодовуванні, мають значення також захворювання матері та ліки, які вона отримує. Такі зовнішні впливи зазвичай є негативними. Вплив екзогенних факторів на формування мікрофлори кишечника новонародженого та дитини раннього віку відображено на рисунку.

Рисунок. Вплив екзогенних факторів на формування мікрофлори кишечника новонародженого та дитини раннього віку

Безумовно, найглибші зсуви у складі мікробіоти викликає використання антибіотиків. Продемонстровано, що проведення курсу антибіотикотерапії новонародженому призводить до збільшення частки ентеробактерій та ентерококів при зниженні кількості біфідобактерій. Такі зсуви мають тривалий характер та зберігаються принаймні протягом місяця [1, 46]. Раннє застосування антибіотиків у дітей, що народилися із надзвичайно низькою масою тіла, призводило до зниження як загального числа представників мікробіоти у фекальних масах, так і до їх варіабельності [51]. Останнім часом з’явилися дані про те, що саме зниження варіабельності складу кишкової мікрофлори новонародженого може бути суттєвим фактором ризику розвитку сепсису [36].

Спричинені дією екзо- та ендогенних чинників зміни у складі мікробіоти кишечника призводять до клінічних проявів вторинної мальабсорбції та часто вкладаються в клінічну картину певних функціональних гастроінтестинальних розладів. Отже, використання пробіотиків у комплексній терапії таких патологічних станів є цілком виправданим.

Вплив про- та пребіотиків на розвиток мікробіоти новонародженого

Пробіотики розглядаються як мікроорганізми, які при введенні ззовні чинять позитивний вплив на стан здоров’я людини. У дорослих колонізація пробіотичними штамами зазвичай має транзиторний характер. Представники введеної ззовні мікробіоти рідко визначаються в калових масах більш ніж через 2 тижні після припинення прийому. Однак, оскільки в новонародженого мікрофлора є ще не сформованою, кількості та різноманіття власних мікроорганізмів може бути недостатньо для створення конкуренції новим бактеріям. Отже, застосування про- та пребіотиків у дітей раннього віку потенційно може модифікувати склад мікробіому кишечника. Більше того, здатність бактерій до трансмісії від матері до новонародженого наводить на думку, що застосування про- та пребіотиків на етапі вагітності та годування грудьми також може впливати на формування мікробіоти дитини.

Так, дослідження, проведене в Фінляндії, продемонструвало позитивний вплив прийому пробіотиків вагітною безпосередньо перед пологами та під час годування грудьми на колонізацію кишечника дитини, зокрема за рахунок зростання кількості штамів Bifidobacterium [26]. В іншому дослідженні застосування сумішей для штучного вигодовування у передчасно народжених дітей привело до зростання кількості біфідобактерій у складі мікробіоти в порівнянні з групою плацебо при відсутності достовірної різниці у складі інших представників мікрофлори [38].

Продемонстровано позитивний вплив на становлення мікробіому доношених новонароджених сумішей, збагачених пребіотиками (галактоолігосахаридами та коротколанцюжковими фруктоолігосахаридами). Їх використання сприяло поліпшенню показників фізичного розвитку та зниженню кількості Clostridium та E. coli при відносному збільшенні частки біфідобактерій [38].

Про- та пребіотики в усіх дослідженнях добре переносилися як матерями, так і дітьми, практично не викликали будь-яких побічних явищ. При цьому їх застосування сприяло підвищенню резистентності до респіраторних інфекцій, зниженню частоти випадків інфекційної діареї, ентероколітів, екземи та атопічного дерматиту [1, 3, 6, 7, 38]. Механізми позитивного впливу пробіотиків на організм новонародженого та дитини раннього віку відображено в таблиці.

Таблиця. Механізми позитивного впливу пробіотиків на організм новонародженого та дитини раннього віку на основі сучасних наукових даних (C. Chassard et al., 2014)

Нутритивні ефекти

Розщеплення олігосахаридів грудного молока

Поліпшення складу грудного молока при застосуванні пробіотиків матір’ю

Позитивний вплив на ріст дитини

Фізіологічні ефекти

Зниження частоти кольок у новонароджених та дітей раннього віку

Регуляція частоти та консистенції випорожнень

Підтримання функції кишечника під час прийому антибіотиків

Підсилення бар’єрної функції кишечника

Підвищення частки біфідо- та лактобактерій у складі мікробіоти

Вплив на імунну систему

Профілактика вірусної діареї шляхом конкуренції за сайти адгезії

Підвищення ефективності імунної відповіді

Забезпечення балансу між Th1/Th2-шляхами імунної відповіді

Індукція секреції дефензину

Конкурентне інгібування патогенів

Метаболічні ефекти

Зниження ризику ожиріння

Підвищення чутливості до інсуліну

Епігенетичні ефекти на розвиток інтестинальної тканини

Вибір пробіотика для використання в лікувальній практиці повинен базуватися на його відповідності вимогам FAO¹/WHO², згідно з якими пробіотик має:

містити живі клітини, які мають значну антагоністичну активність щодо патогенних та умовно-патогенних бактерій;
зберігати стабільність складу протягом всього строку зберігання;
не пригнічувати власну мікрофлору кишечника;
бути непатогенним та нетоксичним;
виживати в кишечнику;
не викликати побічних ефектів;
мати генетичний паспорт як доказ генетичної стабільності.

¹ Food and Agriculture Organization – Продовольча і сільськогосподарська організація під патронатом Організації Об’єднаних Націй (прим. ред.). ² World Health Organization – Всесвітня організація охорони здоров’я (прим. ред.).

Слід пам’ятати, що сприятлива дія пробіотика є штам-специфічною і не може автоматично переноситися на інші штами. У разі використання сумішей пробіотичних штамів необхідно проводити дослідження ефективності саме такої комбінації, оскільки взаємодія декількох штамів може змінити їх ефективність. Крім того, спеціалісти Європейської асоціації гастроентерологів, гепатологів та нутриціологів вважають, що якість пробіотиків, які реєструються як лікарські засоби, зазвичай вища, ніж у тих, що продаються споживачам як дієтичні добавки [3-5, 9].

При призначенні пробіотиків у педіатричній практиці слід також ураховувати фізіологічні особливості складу мікрофлори у віковому аспекті. А призначення пробіотиків новонародженому потребує особливої уваги до всіх складових речовин препарату. Власне пробіотичний штам має бути добре вивченим, а безпечність його використання доведеною [8, 9, 11].

На фармацевтичному ринку України з’явився новий пробіотик, зареєстрований як лікарський засіб і розрахований на наймолодших пацієнтів, – Лінекс бебі^®, до складу якого входять виключно Bifidobacterium animalis subsp. lactis (1 000 000 000 КУО в одному пакеті).

Bifidobacterium animalis subsp. lactis є одним із найбільш досліджених пробіотичних штамів у світі. Його ефективність та безпечність підтверджено більш ніж у 300 дослідженнях (з них 130 – клінічні випробування), у тому числі з участю недоношених дітей. Препарати на основі цього штаму використовуються в клінічній практиці понад 30 років. У дослідженнях in vitro штам продемонстрував:

відмінну кислотостійкість;
толерантність до жовчі;
здатність пригнічувати ріст патогенів;
позитивний вплив на стан бар’єрної функції кишечника;
підсилення імунної відповіді.

У дослідах in vivo було підтверджено здатність штаму [6, 31]:

виживати в шлунково-кишковому тракті;
підтримувати здорову мікробіоту кишечника;
позитивно впливати на моторику кишечника при закрепах;
мати антидіарейний ефект;
знижувати частоту побічних ефектів антибіотикотерапії;
підвищувати резистентність до респіраторних інфекцій;
зменшувати частоту алергічних реакцій тощо.

Механізми позитивного впливу B. animalis subsp. lactis достатньо вивчені. Пригнічення росту патогенних бактерій здійснюється шляхом зниження рівня рН в кишковому тракті, вироблення метаболітів, токсичних для патогенних бактерій, продукування антибактеріальних речовин, конкуренції з патогенами за поживні речовини, блокування адгезивних рецепторів тощо.

В експериментах in vitro було доведено, що пробіотичний штам B. animalis subsp. lactis здатний синтезувати антагоністичні субстанції по відношенню до Bacillus cereus , Clostridium difficile, C. perfringens Type A, Escherichia coliATCC 4328, Enterococcus faecalis, Listeria monocyt genes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, S. enterica subsp. enterica serovar Typhi, Shigella onnei та Candida albicans. Здатність конкурентно інгібувати локуси адгезії на слизовій оболонці кишечника було продемонстровано для Bacteroides vulgatus, C.histolyticum, C. difficile, Enterobacter aerogenes, L. monocytogenes, S. enterica serovar Typhimurium та Staphylo occus aureus [31].

B. animalis subsp. lactis є природним компонентом грудного молока та виділяється із калових мас дитини з перших днів від народження. Бактерія, що входить до складу препарату Лінекс бебі^®, має статус GRAS (generally recognized as safe – загальновизнана як безпечна для застосування). З 1993 року ця бактерія використовується в усьому світі як компонент дитячих сумішей для вигодовування новонароджених (схвалено FDA³) без повідомлень про побічні ефекти [17].

³ Food and Drug Administration – Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (прим. ред.).

Препарат застосовується у вигляді суспензії для дітей з народження до 12 років у випадках діареї різного генезу (вірусної, бактеріальної, викликаної прийомом антибіотиків). Крім того, Лінекс бебі^® є оптимальним пробіотиком для стабілізації та підтримки функції мікрофлори кишечника, особливо у дітей раннього віку, які страждають на малюкові кишкові кольки, регургітацію новонароджених, функціональний закреп та проноси, мають прояви мальабсорбції та мальдигестії.

Препарат не містить барвників, ароматизаторів, вітамінів, лактози, що знижує ризик непереносимості та алергії, забезпечує високий профіль безпеки при використанні у наймолодших пацієнтів.

Висновки

Перші роки життя є критичними для формування мікробіоти. Кількість та склад мікрофлори, що колонізує кишечник дитини, постійно змінюється, поки у віці приблизно 2 років не сформується мікробіоценоз, характерний для дорослої людини. На цей процес впливає широкий спектр ендо- та екзогенних факторів, у тому числі перебіг вагітності, пологів, вид вигодовування, навколишнє середовище, захворювання та використання ліків тощо. Незначна загальна кількість та низька варіабельність штамів власної мікрофлори визначають особливості застосування про- та пребіотиків у новонароджених і дітей раннього віку. Саме в ранньому дитинстві розумне використання пробіотиків на основі вивчених та безпечних штамів, виділених із грудного молока (перш за все біфідобактерій), дає можливість модифікувати склад мікробіоти кишечника з метою досягнення оптимального балансу. Первинна колонізація кишечника, своєю чергою, впливає на імунний статус дитини та забезпечує ефекти метаболічного програмування, що є запорукою профілактики широкого спектра захворювань дорослої людини.

Список літератури

1. Аряев Н.Л. Клиническое значение пробиотиков в профилактике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи у детей / Н.Л. Аряев, Ю.Г. Циунчик, Д.А. Варбанец и др. // Здоровье ребенка. – 2007. – № 4 (7).

2. Бережной В.В. Микрофлора человека и роль современных пробиотиков в ее регуляции / В.В. Бережной, С.А. Крамарев, Е.Е. Шунько // Здоровье женщины. – 2004. – № 1 (17). – С. 134-139.

3. Гришель А.И. Пробиотики и их роль в современной медицине / А.И. Гришель, Е.П. Кишкурно // Вестник фармации. – 2009. – № 1 (43). – С. 90-93.

4. Захарова И.Н. Современные пробиотики для коррекции микробиоценоза кишечника у детей / И.Н. Захарова, Л.Н. Мазанкова, Ю.А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. – 2009. – Т. 8. – № 2. – С. 109-113.

5. Кривущев Б.И. Дисбактериоз и пробиотики / Б.И. Кривущев // Здоровье ребенка. – 2010. – № 3 (24).

6. Майданник В.Г. Застосування лінексу в комплексній терапії гострих кишкових інфекцій у дітей / В.Г. Майданник, Г.Г. Юхименко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2007. – № 5. – С. 55-58.

7. Майданник В.Г. Клинические рекомендации по применению пробиотиков в педиатрической практике / В. Г. Майданник. – К., 2013. – 30 с.

8. Роль пробиотиков в питании детей грудного возраста. Заключение экспертов по итогам круглого стола (9 декабря 2008 г., Киев) // Здоровье ребенка. – 2009. – № 3 (18).

9. Урсова Н.И. Пробиотики в комплексной коррекции дисбактериоза кишечника у детей / Н. И. Урсова // Лечащий врач. – 2008. – № 1. – С. 12-14.

10. Учайкин В.Ф. Пробиотики в педиатрии / В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. – 2008. – Т. 7. – № 3. – С. 55-56.

11. Хавкин А.И. Пробиотические продукты питания и естественная защитная система организма / А.И. Хавкин // Русский медицинский журнал. – 2009. – Т. 17. – № 4. – С. 241-245.

12. Харченко Н.В. Біоценоз кишківника та корекція його порушень / Н.В. Харченко, С.В. Бойко, Д.В. Токар, В.В. Харченко // Алергія у дитини. – 2008. – № 1 (5). – C. 25-26.

13. Arboleya S. Deep 16S rRNA metagenomics and quantitative PCR analyses of the premature infant fecal microbiota / S. Arboleya, L. Ang, A. Margolles et al. // Anaerobe. – 2012. – № 18. – P. 378-380.

14. Arboleya S. Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. S. Arboleya, A. Binetti, N. Salazar et al. // FEMS Microbiol. Ecol. – 2012. – № 79. – P. 763-772.

15. Arumugam M. Enterotypes of the human gut microbiome / M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier et al. // Nature. – 2011. – № 473. – P. 174-180.

16. Biasucci G. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut / G. Biasucci, M. Rubini, S. Riboni et al. // Early Hum. Dev. – 2010. – 86 (Suppl. 1). Р. 13-15.

17. Chassard C. Probiotics tailored to the infant: a window of opportunity / С. Сhassard, T. de Wouters, C. Lacroix // Current Option in Biotechnology. – 2014. – № 26. Р. 141-147.

18. De La Cochetiere M.F. Resilience of the dominant human fecal microbiota upon short-course antibiotic challenge / M.F. De La Cochetie`re, T. Durand, P. Lepage // J Clin. Microbiol. – 2005. – № 43. – P. 5588-5592.

19. DiGiulio D.B. Microbial prevalence, diversity and abundance in amniotic fluid during preterm labor: a molecular and culture-based investigation / D.B. DiGiulio, R. Romero, H.P. Amogan et al. // PLoS ONE – 2008. – № 3. – P. 3056.

20. Dominguez-Bello M.G. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns / M. G. Dominguez-Bello, K.E. Costello, M. Contreras et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. – 2010. – № 107. – P. 11971-11975.

21. Donnet-Hughes A. Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neonatal immune education / A. Donnet-Hughes, P.F. Perez, J. Dore et al. // Proc Nutr Soc. – 2010. – № 69. – P. 407-415.

22. Evans J.M. The gut microbiome: the role of a virtual organ in the endocrinology of the host / J.M. Evans, L.S. Morris, J.R. Marchesi // J Endocrinol. – 2013. – № 218. – Р. 37-47.

23. Fallani M. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics / M. Fallani, D. Young, J.J. Scott et al. // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2010. – № 51. – P. 77-84.

24. Funkhouser L.J. Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission / L.J. Funkhouser, S.R. Bordenstein // PLoS Biol. – 2013. – № 11. – P. 1001-1631.

25. Gonzalez R. Differential transcriptional response of Bifidobacterium longum to human milk, formula milk, and galactooligosaccharide. / R. Gonzalez, E.S. Klaassens, E. Malinen et al. // Appl. Environ. Microbiol. – 2008. – № 74. – Р. 4686-4694.

26. Grzeskowiak L. The impact of perinatal probiotic intervention on gut microbiota: double-blind placebo-controlled trials in Finland and Germany / Ł. Grześkowiak, M.M. Grönlund, C. Beckmann et al. // Anaerobe. – 2012. – № 18, 7-13.

27. Harmsen H.J. Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods / H.J. Harmsen et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2012. – № 30. – P. 61-67.

28. Jimenez E. Is meconium from healthy newborns actually sterile? / E.Jiménez, M.L. Marín, R. Martín et al. // Res. Microbiol. – 2008. – № 159. – P. 187-193.

29. Jimenez E. Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section / E. Jimnez, L. Fernndez, M.L. Marín et al. // Curr. Microbiol. – 2005. – № 51. – P. 270-274.

30. Jost T. Vertical mother-neonate transfer of maternal gut bacteria via breastfeeding / T. Jost, C. Lacroix, C.P. Braegger et al. // Environ Microbiol. – 2013. http://dx.doi.org/10.1111/1462-2920.12238.

31. Jungersen M. The Science behind the Probiotic Strain Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12® / M. Jungersen, A. Wind, E. Johansen et al. // Microorganisms. – 2014. – № 2. – P. 92-110; doi:10.3390/microorganisms 2020092.

32. Klatt N.R. Microbial translocation, immune activation, and HIV disease // N.R. Klatt, N.T. Funderburg, J. M. Brenchley. – Trends Microbiol. – 2012. – № 21. – Р. 6-13.

33. Koenig J.E. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome / J.E. Koenig, A. Spor, N Scalfone et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 2011. - № 108(Suppl). – P. 4578-4585.

34. Le Huerou-Luron I. Breast- v. formula-feeding: impacts on the digestive tract and immediate and long-term health effects / I. Le Huerou-Luron, S. Blat, G. Boudry // Nutr Res Rev. – 2010. – № 23. – P. 23-36.

35. Ley R.E. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine / Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. // Cell. – 2006. – № 124. – Р. 837-848.

36. Madan J.C. Gut microbial colonisation in premature neonates predicts neonatal sepsis / J.C. Madan, R.C. Salari, D. Saxena et al. // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. – 2012. – № 97. – Р.456-462.

37. Martın V. Sharing of bacterial strains between breast milk and infant feces / V. Martın, A. Maldonado-Barragan, L. Moles L. et al. // J Hum Lact. – 2012. – № 28. – P. 36-44.

38. Matamoros S. Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. / S. Matamoros, C. Gras-Leguen, F. Le Vacon et al. // Trends in Microbiology. – 2013. – № 21. – Р. 167-173.

39. O’Hara A.M. The gut flora as a forgotten organ / A.M. O’Hara, F. Shanahan // EMBO Rep. – 2006. – № 7. – С. 688-693.

40. O’Toole P.W. Gut microbiota: changes throughout the lifespan from infancy to elderly / P. W. O’Toole, M.J. Claesson // Int Dairy J. – 2010. – № 20. – P. 281-291.

41. Penders J. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy / J. Penders, C. Thijs, C. Vink et al. // Pediatrics. – 2006. – № 118. – P. 511-521.

42. Qin J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomics sequencing / Qin J., Ruiqiang L., Jeroen R. et al. // Nature. – 2010. – № 46. – Р. 59-65.

43. Rinne M. Effect of probiotics and breastfeeding on the Bifidobacterium and Lactobacillus / Enterococcus microbiota and humoral immune responses / M. Rinne, M. Kalliomaki, Heikki Arvilommi et al. // J. Pediatr. – 2005. – № 147. – Р. 186-191.

44. Sela D.A. Nursing our microbiota: molecular linkages between bifidobacteria and milk oligosaccharides / D.A. Sela, D.A. Mills. // Trends Microbiol. – 2010. – № 18. – P. 298-307.

45. Solıs G. Establishment and development of lactic acid bacteria and bifidobacteria microbiota in breast-milk and the infant gut / G. Solıs, Los C. G. Reyes-Gavilan, N. Fernandez et al. // Anaerobe. – 2010. № 16. – P. 307-310.

46. Tanaka S. Influence of antibotic exposure in the early postnatal period on the development of intestinal microbiota / S. Tanaka, T. Kobayashi, P. Songjinda et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. – 2009. – № 56. – Р. 80-87.

47. Tims S. Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins // S. Tims, C. Derom, D. M. Jonkers et al. // ISME J. – 2013. – № 7: – Р.707-717.

48. Turnbaugh P.J. The human microbiome project / P.J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. Hamady et al. // Nature. – 2007. – № 449. – P. 804-810.

49. Turroni F. Diversity of Bifidobacteria within the infant gut microbiota. / F. Turroni, C. Peano, A. Daniel A. et al. // Pass PLoS ONE. – 2012. – № 7. – P. е36957.

50. Vanhoutte T. Temporal stability analysis of the microbiota in human feces by denaturing gradient gel electrophoresis using universal and group-specific 16S rRNA gene primers / T. Vanhoutte, G. Huys, E. Brandt, J. Swings // FEMS Microbiol. Ecol. – 2004. - № 48. – P. 437.

51. Westerbeek E.A. The intestinal bacterial colonisation in preterm infants: a review of the literature / E.A. Westerbeek, A. van den Berg, H.N. Lafeber et al. // Clin. Nutr. – 2006. – № 25. – P. 361-368.

4-99-ЛИН-ОТС-0416

Дитячий лікар – 2016 – Зб. клін. рекомендацій