5 липня, 2018
Надлежащая терапия сахарного диабета 2 типа
В 2017 г. на страницах авторитетного издания The American Journal of Cardiology был опубликован сравнительный обзор основных постулатов двух практических руководств профильных ассоциаций США по фармакологическому лечению сахарного диабета (СД) 2 типа, который подготовил доктор медицинских наук J. Thrasher. Предлагаем ознакомиться с ключевыми положениями данной работы.
«Зловещая восьмерка»
В настоящее время насчитывается восемь ключевых факторов, играющих ведущую роль в возникновении гипергликемии при СД 2 типа; в мировой медицинской литературе они известны под общим названием «зловещая восьмерка». К ним относятся: снижение уровня секреции инсулина, уменьшение инкретинового эффекта, усиление липолиза, увеличение реабсорбции глюкозы, уменьшение усвоения глюкозы, рост секреции глюкагона. По мнению автора обзора, фармакологические препараты, использующиеся для коррекции гипергликемии, должны влиять на указанные патофизиологические дефекты, свойственные СД 2 типа.
J. Thrasher указывает на единодушие ААСЕ/АСЕ (American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology) и ADA (American Diabetes Association) в вопросе выбора тактики ведения больных: обе организации поддерживают пошаговый, возрастающий подход к фармакотерапии, который включает персонификацию целевых значений гликозилированного гемоглобина (HbA1c) с учетом имеющейся у конкретного пациента сопутствующей патологии, индивидуальной переносимости назначенных препаратов. Указанные организации практически одинаково определяют целевые значения фармакотерапии СД 2 типа.
Для большинства пациентов эксперты ААСЕ/АСЕ предлагают использовать стартовое целевое значение HbA1c ≤6,5%, допуская при этом его персонифицированные изменения: более высокие целевые значения (HbA1c >6,5%, в некоторых случаях – 7-8%) могут применяться у больных с ограниченной продолжительностью жизни, имеющих в анамнезе упоминания о тяжелой гипогликемии или прогрессирующее течение коморбидной патологии. Аналогично ADA рекомендует ориентировать взрослых больных и небеременных женщин на достижение подобного целевого значения HbA1c (<7%).
Данная организация предлагает рассмотреть целесообразность более строгого контроля гликемии (<6,5%) при условии, что целевые значения могут быть достигнуты без чрезмерного увеличения риска гипогликемии или побочных эффектов от терапии. Менее строгие целевые значения HbA1c (<8%) предусматриваются для пациентов с отягощенным анамнезом по тяжелой гипогликемии, ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, тяжелыми осложнениями, разнообразной сопутствующей патологией или длительно существующим СД 2 типа.
Единого мнения придерживаются авторы руководств в отношении начала фармакотерапии СД 2 типа: рекомендуется модификация образа жизни и монотерапия, как правило, метформином. В случае, если целевые значения HbА1с не достигаются в течение 3 мес после начала стартовой терапии, лечение следует интенсифицировать посредством введения второго препарата. Если и эта мера не позволила добиться целевого уровня HbA1c еще через 3 мес, то предусматривается переход на тройную терапию.
Недостаточная эффективность тройной терапии спустя 3 мес является обоснованием для назначения комбинированной инъекционной терапии с использованием базального инсулина. J. Thrasher обращает внимание на некоторые отличия в подходах относительно ведения пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c. Представители ААСЕ/АСЕ полагают, что стартовое лечение больных с HbA1c >9,0% можно начинать с двойной или тройной терапии, четко не оговаривая условия выбора указанных схем (рис. 1).
Вместе с тем эксперты ADA рекомендуют начинать лечение с двойной терапии при исходном уровне HbA1c ≥9%, а при HbA1c >10% и высокой гликемии (≥300 мг/дл) сразу прибегать к комбинированной инъекционной терапии (рис. 2).
Существенным отличием между рассматриваемыми алгоритмами, по мнению J. Thrasher, является предпочтительный порядок назначения дополнительной терапии. Эксперты ААСЕ/АСЕ (рис. 1) настаивают на соблюдении указанной иерархии, тогда как представители АDА (рис. 2) подчеркивают отсутствие таковой, перечисляя все доступные препараты для перорального приема (производные сульфанилмочевины – ПСМ; тиазолидиндионы – ТЗД; ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 – ИДПП‑4; ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы – ИНЗКТГ-2) и 2 инъекционных препарата (агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида‑1 (АГ ГПП‑1) и базальный инсулин). Выбор необходимого препарата, по мнению специалистов АDА, следует осуществлять, учитывая наличие/отсутствие сопутствующих заболеваний и характеристики определенного лекарственного средства (эффективность, риск гипогликемии, возможные нежелательные явления, стоимость) для максимально безопасного снижения уровня гликемии.
Краткая характеристика препаратов
В рассматриваемой статье приводится краткая характеристика основных гипогликемических средств.
Бигуаниды: метформин
В настоящее время препаратом выбора для лечения СД 2 типа является метформин (при условии отсутствия противопоказаний к его назначению или непереносимости) в связи с его высокой эффективностью, хорошим профилем безопасности и низкой стоимостью.
Авторы метаанализа 35 клинических исследований подтвердили, что монотерапия метформином способствовала достижению устойчивого контроля над гликемией и снижению уровня HbА1с на 1,12% (95% ДИ от -0,92 до -1,32) по сравнению с плацебо.
Терапия метформином также ассоциировалась с уменьшением эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, инсулинорезистентности, нормализацией гомеостаза, липидного профиля, замедлением перераспределения жира. Еще одним преимуществом метформина считается минимальный риск возникновения гипогликемии и возможность сочетанного приема с любым другим гипогликемическим препаратом.
Автор обзора подчеркивает наличие на фармацевтических рынках различных форм выпуска метформина, в том числе метформина с пролонгированным высвобождением. По мнению J. Thrasher, улучшить гастроинтестинальную переносимость метформина можно посредством медленной титрации дозы препарата или использования метформина пролонгированного высвобождения.
АГ ГПП‑1
Именно в отношении представителей этой фармакологической группы наиболее часто употребляют термин «инкретиновый эффект» (усиление секреции инсулина поджелудочной железы при пероральном, а не внутривенном введении глюкозы). АГ ГПП‑1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид являются инкретиновыми гормонами, которые поступают в кишечник после приема пищи. Стимуляция ГПП рецепторов 1 типа изменяет высвобождение инсулина, уменьшает секрецию глюкагона в поджелудочной железе, замедляет скорость опорожнения желудка и способствует уменьшению аппетита.
АГ ГПП‑1 представляют собой синтетические аналоги нативного ГПП 1 типа, которые характеризуются лучшими фармакокинетическими свойствами и более стабильным фармакодинамическим профилем, чем нативный пептид. Представителей этой группы лекарственных средств условно подразделяют на коротко- (эксенатид и ликсисенатид) и длительно действующие (лираглутид, албиглутид, дилаглутид, эксенатид длительного высвобождения).
Эффективность и безопасность АГ ГПП‑1 изучалась в прямых сравнительных исследованиях; доказано, что назначение препаратов этой группы позволяет добиться значительного снижения HbA1с: от -0,3 до 1,9%. Автор обзора приводит результаты нескольких основополагающих исследований, доказавших, что однократный режим введения эксенатида превосходил двукратный в нормализации уровня НbA1c (р<0,0023). При этом лираглутид (1 р/сут) эффективнее эксенатида (1 р/сут) снижал значения HbA1c (-1,48 vs -1,28 соответственно; р=0,02). Целесообразность применения АГ ГПП‑1 последнего поколения 1 р/нед доказана в целом ряде исследований.
В рамках исследования GetGOAL-X установлено, что такой АГ ГПП‑1, как AVE0010, имеет сопоставимую эффективность с ликсисенатидом и эксенатидом. В работе HARMONY‑7 прием лираглутида сопровождался более выраженным снижением HbA1c по сравнению с албиглутидом.
Ингибиторы НЗКТГ-2
Представители этой группы воздействуют на почки, усиливая экскрецию глюкозы и уменьшая гипергликемию. Описывая фармакологические свойства ИНЗКТГ-2, автор обзора подчеркивает, что в норме почки практически полностью реабсорбируют отфильтрованную глюкозу; этот процесс происходит с участием специального белка, транспортирующего глюкозу, – ИНЗКТГ-2.
Ингибирование активности данного протеина ассоциировано с 30-50% уменьшением реабсорбционной способности почек в отношении глюкозы, что в итоге приводит к снижению уровня гипергликемии. Такой особенный (неинсулиновый) механизм действия позволяет сочетать ИНЗКТГ-2 с любыми гипогликемическими средствами, а также использовать на любой стадии заболевания, в том числе при длительно существующем СД 2 типа и минимальном уровне секреции инсулина.
В обзоре приводятся результаты недавно опубликованного метаанализа 34 рандомизированных контролированных исследований (РКИ), доказавшего, что терапия ИНЗКТГ-2 позволяет снизить средние значения HbA1с на 0,69% (95% ДИ от -0,75 до -0,62), уменьшить массу тела на 2,1 кг (95% ДИ от -2,3 до 2,0), добиться падения систолического артериального давления на 3,9 мм рт. ст. (95% ДИ от -4,6 до 3,3) по сравнению с плацебо.
Немаловажным аспектом клинического применения ИНЗКТГ-2 является их способность уменьшать кардиоваскулярный риск. По данным исследования EMPA-REG OUTCOME, представленного в 2015 г., терапия эмпаглифлозином сопровождалась значительным уменьшением риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (МАСЕ), кардиоваскулярной смертности, общей летальности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Именно на основании данных этого исследования FDA одобрило новое показание для назначения эмпаглифлозина: уменьшение риска кардиоваскулярной смерти у взрослых больных СД 2 типа и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.
Препараты этой фармакологической группы, как правило, хорошо переносятся, их прием редко сопровождается развитием гипогликемии (за исключением комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина). К недостаткам ИНЗКТГ-2 относят высокий риск развития генитальных микотических инфекций, которые чаще возникают у женщин, а также у пациентов с отягощенным анамнезом по данной патологии.
Ингибиторы ДПП‑4
Препараты этой группы уменьшают ферментную деградацию инкретиновых гормонов посредством уменьшения активности сывороточной ДПП‑4 на 80%, что сопровождается увеличением доступности эндогенных инкретинов, стимуляцией секреции инсулина, ингибированием высвобождения глюкагона. Ингибиторы ДПП‑4 могут назначаться в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.
Подтверждая эффективность ИДПП‑4, автор приводит результаты метаанализа 80 РКИ, доказавшего, что применение препаратов данной группы сопровождается снижением исходных значений HbA1c в пределах от -0,6% до -1,1%. В другом метаанализе 15 РКИ подчеркивается умеренное гипотензивное действие ИДПП‑4 по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, а также отсутствие негативного влияния на массу тела.
Другая пероральная гипогликемическая терапия
Производные СМ и ТЗД могут рассматриваться в качестве альтернативы метформину; они назначаются как в виде монотерапии, так и в составе двойной/тройной комбинированной терапии. В алгоритме лечения, представленном ААСЕ/АСЕ, эти препараты имеют минимальный приоритет для назначения, что обусловлено их способностью индуцировать гипогликемию (ПСМ), сердечную недостаточность (ТЗД), рост массы тела (ПСМ и ТЗД), а также другие нежелательные явления.
Эксперты ADA не вводят таких ограничений: перечисленные препараты могут использоваться в составе двойной/тройной терапии в сочетании с метформином. В руководстве ADA указывается, что применение этих препаратов может быть целесообразным в целом ряде случаев: ТЗД необходимы пациентам, нуждающимся в сенситайзере инсулина и имеющим противопоказания к назначению метформина.
ТЗД стимулируют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (ядерные рецепторы, изменяющие транскрипцию различных генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы и липидов), способствуя тем самым повышению чувствительности к инсулину в адипоцитах, мышцах и печени. По данным J. Thrasher, назначение ТЗД ассоциировано с достоверным снижением HbA1c от -0,5 до -1,5%.
К сожалению, ТЗД провоцируют задержку жидкости, увеличение массы тела, периферические отеки, сердечную недостаточность, поэтому противопоказаны при сердечной недостаточности NYHA III-IV. Кроме того, ТЗД уменьшают минеральную плотность костной ткани, что может привести к увеличению риска неостеопоротических переломов костей, особенно у постменопаузальных женщин и пожилых мужчин.
Производные СМ оказывают свое действие посредством стимуляции высвобождения инсулина в результате связывания с рецептором СМ, локализованном на мембранах β-клеток. Прием этих препаратов сопровождается значимым снижением HbA1c (в диапазоне от -1,0 до -1,25%), а также увеличением массы тела и эпизодами гипогликемии.
Инсулин
В настоящее время самым сильным гипогликемическим препаратом, особенно для пациентов с высоким уровнем HbA1c, является инсулин. Несмотря на это, перед назначением инсулинотерапии возникает множество барьеров, в том числе страх/дискомфорт перед самостоятельным инъекционным введением препарата. J. Thrasher подчеркивает, что решение о назначении инсулина должно приниматься совместно врачом и пациентом: оно должно быть взаимным, учитывать мотивацию больного, общее состояние его здоровья, возраст, риск гипогликемии, наличие кардиоренальных осложнений.
Эксперты ААСЕ/АСЕ рекомендуют использовать базальный инсулин в комбинации с метформином / другим гипогликемическим препаратом в качестве инициирующей терапии для пациентов с исходным уровнем HbA1c >9%. Представители этой организации настойчиво советуют назначать инсулин больным СД 2 типа, принимающим 2 пероральных гипогликемических препарата и имеющим высокий уровень HbA1c, а также пациентам с длительно существующим СД 2 типа.
Аналогичную позицию занимают представители АDA: назначение базального инсулина предусмотрено при двойной комбинированной терапии (для усиления монотерапии или в качестве стартовой двойной терапии при HbA1с >9%). Инсулин может использоваться при инициальной терапии у пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа при высоком уровне HbA1c (≥10%), выраженной гипергликемии (≥300 мг/дл), наличии тяжелых клинических проявлений.
Инсулин выпускается в различных формах: быстродействующий/прандиальный (лизпро, аспарт, глюлизин), короткодействующий (человеческий обыкновенный), средней длительности (человеческий инсулин изофан – нейтральный протамин Хагедорна) и смешанный.
Дополнительное назначение прандиального инсулина рекомендуется при условии сохранения постпрандиальной гиперликемии, несмотря на интенсификацию введения базального инсулина. Клинические исследования показали, что поэтапное добавление прандиального инсулина является эффективным способом снижения уровня HbA1c и уменьшения риска гипогликемии.
По сравнению с другими видами гипогликемической терапии применение инсулина сопряжено с максимальным риском возникновения гипогликемии, особенно при сочетанном применении прандиального инсулина. Поэтому пациентам, получающим инъекции инсулина, необходимо часто контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. Данная мера позволяет своевременно принять решение относительно ведения пациента, дозирования прандиального инсулина, коррекции проводимой терапии.
Выводы
В заключение обзора автор подчеркивает широкий выбор препаратов для коррекции гипергликемии, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки, обусловленные механизмами действия и клинической эффективностью. При назначении определенного лекарственного средства J. Thrasher рекомендует учитывать выраженность гипогликемического действия, профиль безопасности, переносимость, способ введения, наличие сопутствующей патологии, предпочтения пациента, а также стоимость лечения.
Thrasher J. Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: Available Therapies. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.04.004
Подготовила Лада Матвеева
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.