Постинсультные когнитивные нарушения: факторы риска, механизмы развития, лечение

Статья в формате PDF

Мозговые инсульты (МИ) из-за высокой распространенности и тяжелых последствий для здоровья населения представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему. МИ являются наиболее тяжелой формой цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). При этом их распространенность прогрессивно увеличивается: ежегодно в мире имеют место более 17 млн случаев инсульта, к 2030 г. их количество, по прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, увеличится в 2 раза.

В связи со значимыми последствиями для пациентов и общества (высокие уровни инвалидизации и смертности) МИ сохраняют актуальность на современном этапе. Помимо эпидемии инсульта, перед национальными системами здравоохранения стоит и другая проблема – деменция. По самым приблизительным подсчетам, деменцией в мире страдают около 47 млн человек, а к 2030 г. их число достигнет 75 млн. Существенный вклад в развитие деменции вносит перенесенный МИ.

Однако не только деменция, но и менее выраженные когнитивные нарушения (КН) часто встречаются у пациентов после перенесенного инсульта. Такие КН ­ограничивают социальную адаптацию, в том числе трудовую деятельность и самообслуживание в быту, даже при отсутствии значительных двигательных нарушений.

Под постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН) следует понимать любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом, то есть выявляются в первые 3 мес после инсульта (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но обычно не позднее года после инсульта (поздние ПИКН). Трехмесячный интервал введен в критериях сосудистой деменции NINDS-AIREN как одно из доказательств причинно-следственной связи между ЦВЗ и деменцией. Чем позднее после инсульта выявляются КН, тем проблематичнее их прямая связь с инсультом. В случае развития КН спустя год и более после инсульта, как правило, следует исключать другие причины указанных нарушений, тем не менее и в этих ситуациях инсульт можно рассматривать как один из факторов развития КН.

? Как часто возникают ПИКН?

В последние годы все больше исследователей сходятся во мнении о том, что КН той или иной степени выраженности могут быть обнаружены у подавляющего большинства лиц, перенесших инсульт. Вместе с тем показатель распространенности ПИКН определяется многочисленными факторами, включая временной интервал между диагностикой КН и развитием инсульта, этнические особенности изучаемой популяции, а также используемые критерии диагностики, поскольку единые общепринятые критерии ПИКН в настоящее время отсутствуют. В целом КН различной степени выраженности встречаются у 40-67% больных в постинсультном периоде.

? После каких подтипов инсульта развиваются КН?

Все подтипы МИ (ишемический, внутримозговые, подоболочечные ­геморрагии) приводят к развитию КН, которые могут возникать после ­поражения как крупных сосудов головы и шеи, так и малых интракраниальных сосудов. КН вследствие поражения крупного сосуда чаще всего возникает у пациентов с большими размерами очага инсульта, а также при поражении в доминантном полушарии.
КН часто развиваются и после лакунарных инфарктов (ЛИ) мозга (так называемых немых и симптомных), которые возникают в результате патологии малых сосудов мозга. Так, риск развития деменции после ЛИ через год составляет 5%, а через 3 года – 11-23%.

? Влияет ли локализация очага инсульта на риск развития ПИКН?

Большое значение имеет локализация очага. Так, при очагах, расположенных в таламусе, лобной доле, нижней средней височной доле, ангулярной извилине, а также при наличии патологии белого вещества риск развития КН существенно повышается.

? В какой период после перенесенного инсульта чаще всего возникают КН?

Существует практика разделения ПИКН на ранние (диагностированные в период до 3 мес от момента инсульта) и поздние (от 3 мес до года с момента инсульта). Чаще всего ПИКН регистрируются в раннем восстановительном периоде. В позднем восстановительном периоде, как правило, отмечается стабилизация или регресс когнитивного статуса.

Динамические наблюдения за пациентами показывают, что в течение года состояние когнитивных функций может носить флуктуирующий характер. Исходя из результатов исследований, проведенных D. Leys и H. Henok (2005), частота встречаемости наиболее тяжелых КН – постинсультной деменции – в первые 3-6 мес после инсульта составляет 5-32%, а спустя 12 мес – 8-26%.

? Как делятся КН по степени выраженности?

По степени выраженности ПИКН делятся на легкие, умеренные и выраженные (деменция). В 2/3 случаев после инсульта возникают легкие и умеренные КН, у трети больных – деменция.

? Что такое постинсультная деменция?

Постинсультная деменция – независимый фактор инвалидизации и смертности пациентов, она затрудняет не только реабилитацию, но и вторичную профилактику инсульта, приводит к ухудшению качества жизни как самих пациентов, так и ухаживающих за ними лиц. В 1970-е гг. предполагалось, что инсульт может стать непосредственной причиной деменции при общем объеме зон инфаркта более 100 мл. Однако, согласно последним данным, важен не столько объем инфаркта, сколько его ­соответствие ­стратегическим для когнитивной деятельности зонам головного мозга. Еще большее значение имеют предсуществующие морфологические изменения вещества головного мозга различной природы.

Установлено, что инсульт выступает непосредственной причиной деменции не более чем в половине случаев ПИКН. Считается, что у 10-26% пациентов, перенесших инсульт, деменция предшествовала его развитию. При этом частота предынсультных КН, не достигающих степени деменции, еще выше – 32-50%.

? Каковы факторы риска развития ПИКН?

Все фактора риска условно можно разделить на социоэкономические, сердечно-сосудистые, нейровизуализационные. К первой группе относятся: пожилой возраст; определенные расовые/этнические характеристики; мужской пол; повторный инсульт, низкий уровень образования; наличие КН перед инсультом; проживание в одиночестве; информационная, коммуникативная, сенсорная депривация.

Такие факторы сосудистого риска, как артериальная гипертензия (АГ), курение, инфаркт миокарда в анамнезе, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, фибрилляция предсердий, кардиальная патология, ожирение, синдром обструктивного апноэ сна, постуральная гипотензия, существенно повышают риска развития ПИКН.

К нейровизуализационным факторам причисляют такие, как локализация очага инсульта в бассейне передней и задней мозговых артерий (префортальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус), базальных ганглиях (прежде всего хвостатое ядро, в меньшей степени – бледный шар), прилегающем белом веществе, а также в области стыка затылочной, височной и теменной коры (особенно угловая извилина). Кроме того, риск развития ПИКН увеличивается при наличии выраженной церебральной атрофии, диффузных изменений белого вещества полушарий головного мозга (лейко­ареоз), множественных немых инфарктов мозга, атрофии гиппокампа.

? Каковы патогенетические механизмы развития ПИКН?

Базовые механизмы развития ПИКН многочисленны. Основную роль играет воздействие факторов сосудистого риска – макро- и микроангиопатия и, как следствие, гипоперфузия мозга. Важная роль отводится нейродегенерации, цереб­ральной атрофии, воспалению, эндотелиальной дисфункции, гибели нейронов в зоне очага, повреждению аксональных трактов, нарушению корковых связей. Таким образом, можно полагать, что ПИКН по своему происхождению гетерогенны.

? Какие формы ПИКН выделяют?

Суммируя данные о факторах риска и клинико-нейровизуализационных корреляций при ПИКН, можно выделить следующие формы, имеющие неодинаковый механизм развития: вы­званные одиночным инфарктом (как правило, поражающим стратегическую зону); мультиинфарктным состоянием (у таких пациентов возможен единственный клинический эпизод инсульта, но при проведении компьютерной или магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляются множественные немые инфаркты, лакунарные или территориальные); вследствие одиночного или множественных инфарктов, возникших на фоне лейкоэнцефалопатии; связанные с ухудшением ранее проявившейся болезни Альцгеймера (БА) или с ее клиническим дебютом; обусловленные одиночным или множественными внут­ричерепными кровоизлияниями.

? Какие основные механизмы развития постинсультной деменции?

Постинсультная деменция по механизму развития редко бывает чисто сосудистой. Чаще всего встречается смешанная деменция, когда вовлекается и нейродегенерация. Нейровизуализационные, патоморфологические исследования, длительные наблюдения за больными показали, что инсульт может провоцировать БА или способствовать ее развитию. По-видимому, вы­званный инсультом ишемический каскад, включающий гипоперфузию, апоптоз, высвобождение цитокинов, воспаление и обусловленную нарушением дисбаланса нейромедиаторов эксайтоксичность, могут запускать нейропатологические изменения, играющие центральную роль в развитии БА.

К тому же и БА сегодня признана не строго нейродегенеративным заболеванием. Установлено, что факторы сосудистого риска могут играть причинную роль в ее возникновении. Определены общие факторы риска и некоторые патогенетические механизмы развития ЦВЗ и БА. По данным D. Desmond, на долю сосудистого поражения мозга можно отнести лишь 57% случаев постинсультной деменции, тогда как на долю БА и смешанной деменции – по меньшей мере треть случаев.

? Какие существуют варианты ПИКН?

По степени и распространенности когнитивного дефицита можно выделить 3 варианта КН, возникающих после инсульта:

•  фокальные (монофункциональные), как правило, связанные с ­очаговым поражением мозга и захватывающие только одну когнитивную функцию (афазия, амнезия, апраксия, агнозия); в подобных случаях со временем возможна та или иная степень компенсации когнитивного дефицита за счет пластичности мозга и сохранных когнитивных ­функций;
•  множественные, не достигающие степени деменции (постинсультное умеренное когнитивное расстройство);
•  множественные, вызывающие нарушение социальной адаптации (независимо от имеющегося двигательного или иного очагового неврологического дефицита) и, соответственно, позволяющие диагностировать деменцию (постинсультная деменция).

? Как диагностировать ПИКН?

Диагностика ПИКН основывается на клинических, инструментальных, нейровизуализационных и лабораторных данных.
Клиническая оценка включает исследование неврологического и нейропсихологического статуса, который во многом будет зависеть от пораженной инсультом области головного мозга; подробный сбор жалоб, анамнеза болезни со слов пациента или его родственников.

Для подтверждения наличия КН проводятся психодиагностические исследования, позволяющие объективно выявить эти расстройства. При развитии ПИКН желательно провести развернутое нейропсихологическое тестирование с сопоставлением выявляемых синдромов и нейровизуализационной картины.

Для определения степени выраженности КН используют краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE), батарею лобной дисфункции (шкала FAB), Монреальскую шкалу и др. Важную роль играет ретроспективная оценка КН, предшествовавших инсульту, для чего разработаны опросники, например IQCODE, согласно которому КН различной степени выраженности (включая недементные расстройства) до инсульта отмечаются у 29-42% пациентов.

Инструментальные и лабораторные методы диагностики направлены на определение факторов риска ЦВЗ, что важно с позиции вторичной профилактики инсульта. Инструментальное обследование может помочь оценить вклад в ПИКН не только сосудистых, но и нейродегенеративных факторов.

Важнейший метод при обследовании пациентов с ПИКН – МРТ головного мозга, которая позволяет уточнить размеры зоны поражения головного мозга, оценить присутствие и количество немых инсультов, выраженность лейкоэнцефалопатии, атрофии головного мозга, в том числе височных долей и областей гиппокампа, что может служить косвенным признаком сопутствующей БА. С помощью исследования в режиме Т2-взвешенных изображений (с применением последовательности градиентного эха) можно установить наличие, количество и локализацию церебральных микро­кровоизлияний.

? Как лечить пациентов с ПИКН?

С практической точки зрения определение подтипа ПИКН позволяет выбрать оптимальную терапию и прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Все пациенты, перенесшие инсульт, нуж­даются в адекватной вторичной профилактике с коррекцией АГ, назначением статинов, дезагрегантов или, при фибрилляции предсердий, пероральных антикоагулянтов. Как показывают обсервационные исследования, полноценная вторичная профилактика ишемического инсульта ассоциируется с более низкой частотой ПИКН.

В зависимости от степени выраженности когнитивных расстройств и профиля переносимости препарата рекомендуется назначение тех или иных лекарственных средств.

Лекарственные препараты, которые используют в терапии ПИКН, делятся на несколько групп: средства, действующие на нейромедиаторные системы; средства метаболического действия и средства с вазоактивным действием. При легких и умеренных ПИКН эффективно назначение средств метаболического действия, а также препаратов с вазоактивным и антиоксидантным влиянием.

С этой точки зрения интерес вызывает Милдронат^® – корректор метаболизма, который влияет на производство энергии, клеточный метаболизм и функциональную способность миокарда, головного мозга и других тканей, что показано во многих публикациях.

Необходимо отметить, что сегодня имеется достаточно большой опыт применения препарата при различных патологических состояниях с оценкой его влияния на когнитивные функции. Так, эффективность препарата Милдронат^® в коррекции КН была подтверждена в исследованиях под руководством З. А. Сус­линой (2001, 2007), И. В. Дамулина (2006), включавших в общей сложности более 100 пациентов. Как свидетельствуют данные проведенных исследований, Милдронат^® обладает выраженным положительным влиянием на когнитивные функции у пациентов с хронической ишемией мозга.

Группа китайских ученых в рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании доказала эффективность и безопасность препарата ­Милдронат® в дополнительном лечении 113 больных с острым инфарктом мозга (начало приема в среднем в течение 3,5 дней после развития симптомов); ­результаты терапии были сопоставимыми с таковыми в группе лечения цинепазидом (Yi Zhu et al., 2013).

Выявлен положительный результат включения метаболического корректора Милдронат^® (внутривенно капельно по 10 мл 10% раствора в течение 10 дней, а затем перорально по 250 мг в течение 2-3 нед) в комплекс базисной лекарственной терапии больных с ишемическим инсультом, поступивших в стационар позже периода терапевтического окна для системной тромболитической терапии или имевших противопоказания к ее проведению.

Отмечены статистически значимое более выраженное снижение неврологического дефицита по шкале NIHSS, чем у пациентов из группы контроля ­(3,1±0,10 и 2,6±0,17 балла соответственно; p<0,05), а также увеличение уровня дееспособности по модифицированной шкале Rankin (1,3±0,03 и 1,07±0,07; p<0,01) и двигательной активности по индексу мобильности Rivermead (3,6±0,17 и 2,90±0,25; p<0,05).

Авторы обращают особое внимание на гипогликемизирующие свойства препарата Милдронат^®, обусловленные увеличением потребления глюкозы на фоне угнетения окисления жирных кислот. Это действие препарата особенно значимо для неврологической клинической практики, поскольку большинство пациентов с инсультом имеют нарушения углеводного обмена (Котов С. В. и соавт., 2015).

Вызывает интерес опыт применения лекарственного средства Милдронат^® в комбинации с тромболитической терапией при остром ишемическом инсульте у пациентов с отягощенным коморбидным фоном. Отмечались более благоприятные исходы: отсутствие случаев смерти; полное функциональное восстановление или значительный регресс неврологического дефицита в 86% случаев; средняя оценка по шкале NIHSS при выписке составила 4,9 балла в группе комбинированной терапии (тромболитики и Милдронат^®), в то время как при изолированной тромболитической терапии соответствующий показатель оценивали в 6,8 балла.

Выявлено сокращение ­продолжительности ­пребывания в стационаре пациентов, ­пролеченных препаратом Милдронат^®: 15,2 против 17,2 койко-дня у больных, получивших только системный тромболизис (Верткин А.Л. и соавт., 2013). Таким образом, при остром ишемическом инсульте комбинация системного тромболизиса с терапией метаболическим корректором ­Милдронат^® является высокоэффективной в прогностическом, реабилитационном, а также в фармакоэкономическом отношении, что открывает перспективы использования данного подхода в рутинной практике.

О нейропротекторных свойствах в определенной степени свидетельствуют данные, полученные при применении лекарственного средства Милдронат^® на догоспитальном этапе в условиях скорой медицинской помощи у 119 больных с острой и хронической ишемией головного мозга. Милдронат^® вводился однократно внут­ривенно медленно в дозе 1000 мг (10 мл 10% раствора), у значительной части больных улучшилось состояние, оцениваемое как при клиническом обследовании, так и по результатам инструментальных исследований. При этом отсутствует зависимость эффективности препарата от возраста и исходной тяжести клинических проявлений (Невзоров Н.М. и соавт., 2013).

Идентифицированы основные механизмы, через которые реализуется положительное влияние препарата ­Милдронат^® на когнитивные функции: активация цент­ральной нервной системы; стимуляция физической ­работоспособности; регресс симптоматики неврологического дефицита; тенденция к нормализации мозгового кровообращения; перераспределение кровотока в пользу олигемической зоны; увеличение локального кровотока; нормализация биоэлектрической активности мозга; выраженное антиоксидантное действие.

Показано положительное влияние препарата Милдронат^® на восстановление когнитивных функций у постинсультных больных (Максимова М.Ю. и соавт., 2008; Ветра А. и соавт., 2012).

! Важно отметить, что Милдронат® не вызывает нежелательных явлений и хорошо переносится больными. Отмечена эффективность препарата Милдронат® в повышении качества жизни и восстановления функций мозга у больных в раннем периоде реабилитации после инсульта с улучшением показателей самообслуживания, а также когнитивных процессов у лиц, перенесших инсульт.

Если КН достигают степени деменции, показаны специфические средства с целью уменьшения выраженности нарушений и сопутствующего улучшения функцио­нального статуса пациента. Благодаря такому лечению снижается потребность в постороннем уходе и зачастую повышается комплайенс, необходимый для успешной вторичной профилактики МИ. Кроме того, эти препараты также уменьшают выраженность некогнитивных нервно-психических расстройств: апатии, бреда, эмоцио­нальной лабильности, агрессии.

К таким средствам относятся 2 группы препаратов: ­ингибиторы ацетилхолинэстеразы и блокаторы глутаматергических NMDA-рецепторов. Действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы заключается в коррекции дефицита ацетилхолина, ассоциированного с поражением центральных холинергических структур. Выбор специфической терапии после перенесенного инсульта должен проводиться с учетом не только подтипа деменции, но и сопутствующих заболеваний и побочных эффектов.

Важное значение имеет физическая и нейропсихологическая реабилитация, в том числе тренировка нарушенных функций. Помимо этого, необходимо корригировать аффективные и поведенческие нарушения, в частности депрессию. Следует помнить, что многие традиционно применяемые для этого препараты обладают способностью ухудшать когнитивные функции (вплоть до развития делирия) за счет выраженного седативного или холинолитического действия, что требует тщательного выбора фармакологических средств и их доз. При лечении постинсультной депрессии оправданно назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, лишенных холинолитических свойств.

Таким образом, ПИКН представляют собой гетерогенную группу заболеваний. Их клинические проявления существенно варьируют в зависимости от морфологической основы КН в виде сочетания зон очагового поражения головного мозга на фоне МИ с диффузными изменениями глубоких отделов белого вещества или нейродегенеративным процессом. Своевременные диа­гностика и коррекция ПИКН, включая лекарственные и нелекарственные методы, позволяют оптимизировать ведение таких пациентов и улучшить общий прогноз.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.