9 липня, 2018

Эволюция современной аллергологии

Автори:

Б.М. Пухлик

Можно считать, что специфическая диагностика аллергических заболеваний (АЗ) берет свое начало в 1869 г., когда английский доктор Чарльз Блэкли поцарапал кончиком гвоздя кожу предплечья и, растерев на месте царапины небольшую щепотку пыльцы злаковых трав, обнаружил появление волдыря.

В 1902-1905 гг. врачи Прауснитц и Дунбар (оба страдали сенной лихорадкой) установили, что симптомы сенной лихорадки со стороны носа и глаз воспроизводятся пыльцой. При ее вдыхании развивался приступ астмы. Когда Прауснитц ввел себе экстракт пыльцы, у него развились тяжелая астма и крапивница (по сути, провокационная проба). Позже Р. Кох и Ш. Манту использовали это явление (гиперчувствительные реакции замедленного типа) для диагностики туберкулеза.

Специфическая диагностика

Открытый в 1902 г. Ш. Рише и П. Портье феномен анафилаксии также можно рассматривать как этап развития специфической диагностики: ученые вводили собакам вещество, которое было выделено из щупалец актиний. После повторного введения этого вещества собаки погибали. Ранее подобное явление описал Magendi. В 1921 г. Праустниц и Кюстнер обнаружили феномен пассивного переноса состояния гиперчувствительности немедленного типа, а в 1925 г. Кук и Кок открыли класс антител-реагинов, которые в 1967-м супруги Ишизаки, а позже (1969 г.) Юхансон и Бених отнесли к классу IgE.

Современные методы аллергодиагностики формально включают:

аллергологический анамнез;
кожное тестирование;
целенаправленные лабораторные исследования;
провокационные тесты;
элиминационные тесты.

По нашим и др. данным [10], тщательный сбор аллергологического анамнеза (включает элементы анамнеза болезни и жизни) дает возможность не только установить правильный диагноз с вероятностью 70-80%, но и определить причинный аллерген. Во всяком случае, именно анамнез позволяет очертить круг аллергенов, с которыми нужно в дальнейшем проводить кожное и лабораторное тестирование [1].

Создание аллергенов и аллергодиагностики в СССР (до 1991 г. Украина входила в состав СССР, а до 1917-го – в состав России) является заслугой коллективов во главе с Н. Н. Сиротининым, А. Д. Адо, В. А. Фрадкиным, К. Ф. Чернушенко, И. И. Балаболкиным, А. В. Артомасовой, В. М. Бержец, В. Б. Гервазиевой, С. Н. Куприяновым и др. А. Е. Вершигора первым сделал попытку разработать украинские препараты аллергенов. В Украине с 1993 г. было создано собственное производство диагностических и лечебных аллергенов со спектром (достигалось постепенно) около 200 наименований препаратов и аксессуаров к ним, т. е. в 2 раза больше, чем в России (откуда Украина ранее экспортировала аллергены).

Ряд изделий (2 вида ланцетов для прик-теста, набор для скрининга с внесенными в колпачок ланцетов микст-аллергенами, набор для диагностики медикаментозной аллергии) не имеют прямых аналогов в мире. Ежегодно диагностику отечественными аллергенами получают свыше 150 тыс. жителей Украины.

Состав диагностических и лечебных аллергенов чрезвычайно разнообразен: белки, пептиды, гликопротеиды, полисахариды, производные липидов и т. д. Это объясняется тем, что для получения аллергенных экстрактов используются различные источники сырья, методы изготовления и способы очистки. Ввиду этого препараты разных фирм-производителей также отличаются значительной вариабельностью по составу антигенных компонентов и биологической активности. Определение специфической активности аллергенных экстрактов является основной, а также наиболее сложной составляющей стандартизации. Проблемы связаны с различными способами получения сырьевого материала, методами его химической и физической модификации, использованием разного рода растворителей, нормативами заполнения тары (флаконов и ампул), способами хранения и транспортировки и т. д. [2].

При финансовой поддержке Европейского союза был разработан проект CREATE, или «Сертифицированные эталоны (референсы) аллергенов для оценки качества продукции» (Certified References used for Allergen and Test Evalution), для унификации стандартизации аллергенов на уровне фармакопейных препаратов и внесения в соответствующие фармакопейные статьи унифицированных методик и характеристик независимо от конкретной компании-производителя. Проект постиг ряд неудач, и в результате всего лишь две молекулы аллергенных белков – пыльцы березы (Betv1) и пыльцы тимофеевки (Phlp5b) – смогли пройти проверку в лабораториях для включения в соответствующие статьи Европейской фармакопеи.

Основным методом изготовления аллергенных экстрактов для лечебных и диагностических целей является экстрагирование необходимых аллергенов из природной матрицы (биообъектов). Кроме использования природных источников, аллергенные экстракты получают с помощью биотехнологического производства (высокочистые экстракты, содержащие одну фракцию активного аллергенного белка), однако этот процесс значительно сложнее и затратнее. На данный момент отсутствуют единые протоколы стандартизации аллергенных экстрактов для всех производителей.

Так, в Европе оценкой экстрактов аллергенов на их соответствие всем требованиям, прописанным в Европейской фармакопее, занимается Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕАЛС) – European Medicines Agency (EMEA); в США – Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств – Food and Drug Administration (FDA).

Суммарная аллергенная активность аллергенов определяется из соотношения проявления кожной реакции на аллерген (прик-тест) к аналогичной кожной реакции, вызываемой гистамином у больных, сенсибилизированых к данному аллергену. Оценка биологической активности аллергена также возможна in vitro – методами вестерн-блоттинга, изоэлектрофокусирования, IgE-иммуноблоттинга, иммуноферментным анализом (ИФА, ELISA), перекрестным радиоиммуноэлектрофорезом, ракетным электрофорезом по Лореллу, электрофорезом в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия, радиоаллергосорбентным тестом и др. К методам in vivo относят: капельные кожные пробы, прик-тесты (тесты уколом), аппликационные (эпикутанные), скарификационные, внутрикожные и др.

Следует отметить, что до настоящего времени каждый производитель определял специфическую активность и концентрацию аллергенов посредством методологических подходов, удобных только для него, то есть с использованием своих внутренних стандартов – In House Reference Standard (IHRS). Поэтому на рынке появилось множество препаратов, имеющих различную маркировку своих коммерческих серий лечебных и диагностических аллергенных экстрактов, характеризующих их иммунологическую активность. Среди вариантов маркировки:

биологическая единица – Biological Unit (BU);
биологическая аллергенная единица – Biological Allergenic Unit (BAU);
единица аллергенной активности – Allergen Unit (AU);
единица активности аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) – Specific treatment unit (STU);
индекс реактивности (ИР) – Index of reactivity (IR-Europe);
единица активности радиоаллергосорбентного теста – Activity Units by RAST (AUR-Europe);
единица эквивалента гистамина – HEP.

Данные исследований основываются главным образом на размерах папулы (кожный прик-тест) с концентрацией гистамина 10 мг/мл в качестве эталона-стандарта.

Выпускаемые сегодня украинским производителем ООО «Иммунолог» лечебные и диагностические аллергены по-прежнему стандартизуются по количественному содержанию в них единиц белкового азота, а их аллергенная активность устанавливается по результатам кожного тестирования (прик-тестов) на сенсибилизированных к этим аллергенам пациентах. Отечественные диагностические аллергены выпускаются в упаковках, куда входит флакон собственно аллергена (в 1 мл 10000±2000 PNU), флакон тест-контрольной и 5 флаконов растворяющей жидкости.

Отсутствие унифицированных методик вынуждает каждого производителя аллергенных экстрактов применять собственные протоколы стандартизации, зачастую значительно отличающиеся от таковых других фирм-производителей. На данный момент универсальные эквиваленты выражения иммунологической активности отсутствуют, и у каждого производителя есть свои методы и алгоритмы их интерпретации. В европейских странах, несмотря на все достоинства, международные референс-препараты не получили широкого распространения: каждый производитель по-прежнему использует свой IHRS, и активность данного стандарта выражается в собственных единицах [10].

Следует отметить, что в разных странах существуют собственные производители аллергенов. Это очень важно, поскольку растительный мир, пищевые продукты, эпидермис насекомых и др. уникальны [5]. Тем не менее многие зарубежные производители экспортируют собственные аллергены, изготовленные из местного сырья, в другие страны, иногда радикально отличающиеся по климату, характеру питания, животному миру и т. д., мотивируя это тем, что они производят лишь мажорные фрагменты аллергенов, общие для аллергенного окружения всех стран [3].

Подкомитет по номенклатуре аллергенов Международного союза иммунологических обществ (IUIS – International Union of Immunological Societies (Allergen Nomenclature Sub-Committee) постоянно пополняет официальный список аллергенов и изоаллергенов. Первые 3 буквы в названии обозначают род, следующая за ними – вид, арабские цифры – порядок открытия, последующие цифры – код изоаллергена. Так, Amb a 8.0101 кодирует изоаллерген 0101 восьмого из очищенных аллергенов, полученных из Ambrosia artemisifolia.

В зависимости от степени проникновения аллергена в кожу тесты подразделяются на:

капельный;
аппликационный;
скарификационный;
тест уколом;
внутрикожный.

В настоящее время в Украине выпускается 2 вида пластиковых ланцетов для прик-теста. Первый (с одной эксцентрично расположенной иглой длиной 1 мм) предназначен для ротационного теста уколом. Это способствует лучшему проникновению аллергена в кожу и значительно повышает информативность теста. В 2008 г. отечественное предприятие «Иммунолог» выпустило второй вид пластиковых ланцетов (как и предыдущий, он не имеет прямых аналогов в мире).

В наконечнике ланцета концентрически расположено 5 микроигл длиной 1 мм. Такой ланцет упрощает тестирование (исключает необходимость вращения, т. е. производится только укол кожи и фиксация ланцета 1-2 секунды в прижатом состоянии). Кроме того, существуют определенные преимущества при использовании такого ланцета с предварительно внесенным в его колпачок аллергеном:

большая специфичность;
лучшая технологичность;
полная унифицированность;
минимальная травматичность, эстетичность;
минимальная опасность анафилактических реакций;
меньший расход аллергенов.

Внутрикожные пробы являются более чувствительными по сравнению со скарификационными, но и менее специфичными. Относительно чувствительности кожных проб (по мере ее снижения), их последовательность будет выглядеть следующим образом: внутрикожная – скарификационная – тест уколом – капельная; по мере снижения специфичности: капельная – тест уколом – скарификационная – внутрикожная проба.

Пластырные пробы (аппликационная, компрессионная, пластырная или патч (patсh)-тест) желательно проводить с аллергенами, выпускаемыми в Украине (стандартными, а также химическими, применяемыми в быту), хотя можно использовать и изготовляемые ex tempore в аллергологических кабинетах.

Для кожной диагностики лекарственной аллергии существует ряд нюансов, изложенных в протоколе, утвержденном приказом Министерства здравоохранения Украины от 30.12.2015 № 916.

Следующим этапом диагностики являются лабораторные исследования [4]. Суть специфических лабораторных методов должна отвечать типу аллергических реакций (АР) [9]. При АР I типа (анафилактических) целесообразно выполнить следующие исследования: определение аллергенспецифических IgE (редко IgG4) методами иммуноферментного анализа (ИФА), иммунохемолюминесцентного (ИХЛ) анализа. При АР II типа (цитотоксических): определение аллергенспецифических IgG и IgM (иммунные цитопении) с помощью реакции преципитации в агаре; пробы Кумбса; тест связывания комплемента.

При АР III типа (иммунокомплексных): определение содержания циркулирующих иммунных комплексов, содержания IgG и IgM, оценку реакции аллергенспецифической активации базофилов (базофильные тесты), определение содержания компонентов комплемента и С1-ингибитора методами ИФА, радиальной иммунодиффузии.

При АР IV (замедленного) типа рекомендовано выполнить: тест трансформации лимфоцитов (при аллергии к антибиотикам пенициллинового ряда, сульфаниламидам, карбамазепину, нестероидным противовоспалительным препаратам), тест торможения миграции макрофагов, проточную цитометрию для определения специфических субпопуляций Т-лимфоцитов, тесты цитотоксичности лимфоцитов (при аллергии на сульфаниламиды), тесты для определения микросомальной продукции антител, вызванной лекарствами, с использованием иммуноблоттинга (при аллергии к галотану, противосудорожным препаратам, сульфаниламидам).

Для выявления медиаторов патохимической стадии АР рекомендуется проведение следующих исследований: тест высвобождения гистамина и лейкотриенов после инкубации с аллергеном, определение альфа- и бета-форм триптазы крови (при анафилаксии).

Появление в конце 1980-х годов молекулярной диагностики связано с внедрением ДНК-технологий, в результате чего удалось охарактеризовать и клонировать молекулы аллергенов и определить аллергенные детерминанты при различных АЗ [7, 8]. На сегодня существует четкое определение понятия «молекулярная диагностика» – это диагностический подход, используемый для картирования аллергенной сенсибилизации пациента на молекулярном уровне с применением очищенных натуральных или рекомбинантных молекул (компонентов аллергенов) вместо экстрактов.

Молекулярная диагностика получает все более широкое распространение в повседневной клинической практике, и в настоящее время для проведения тестов на специфический иммуноглобулин Е (sIgE) в условиях in vitro коммерчески доступны более 130 молекул аллергенов. Результаты всех тестов на sIgE, относящихся к методам молекулярной диагностики аллергии, нужно анализировать с учетом данных клинического анамнеза, поскольку сенсибилизация к аллергенам не всегда предполагает клинические проявления.

Молекулярная диагностика (если она доступна) может рассматриваться в качестве стандарта клинической практики в случае поливалентной сенсибилизации, размытой клинической симптоматики и/или нечеткого паттерна сенсибилизации. При моновалентной сенсибилизации и очевидной клинической картине молекулярная диагностика не дает дополнительных преимуществ по сравнению с традиционными тестами.

Согласно международным рекомендациям, на первом этапе диагностики аллергии производится всесторонний анализ клинических данных, на втором выполняются тесты на выявление IgE с использованием экстрактов аллергенов (in vitro-тесты на специфические IgE или кожные прик-тесты). Молекулярные технологии являются третьим этапом диагностики. К ним прибегают в том случае, если результаты обследований на первом и втором этапах не позволяют сделать окончательный вывод. Опытные специалисты могут включать молекулярную диагностику в обследование уже на втором этапе.

Четвертым этапом специфической аллергодиагностики могут быть провокационные пробы. Например, провокационные (назальные, глазные) пробы с аллергенами с субъективной регистрацией ухудшения носового дыхания, или покраснения конъюнктивы глаза, или регистрацией повышения назального сопротивления с помощью риноманометрии, или изменения офтальмологической картины с помощью обследования щелевой лампой [5].

Для подтверждения того, что именно данный аллерген вызывает клинические проявления аллергии, можно использовать элиминационные тесты. Элиминация – это удаление аллергена. Типичный пример такого теста – элиминационная диета.
Таким образом, все перечисленные тесты позволяют аллергологам установить правильный диагноз АЗ и назначить адекватное лечение. Естественно, возможности снижаются при недостаточной квалификации специалистов (сбор анамнеза, интерпретация данных лабораторных исследований), отсутствии средств для проведения некоторых лабораторных исследований и т. д. Тем не менее большинство аллергологов Украины являются высокопрофессиональными специалистами, поэтому подобных затруднений у них не возникает.

Лечение аллергических заболеваний

Термин «аллергия» предложил К. Пирке в 1906 г., указав, что пыльца растений или некоторые виды пищи могут быть аллергенами, хотя АЗ пытались выявлять и лечить ранее.

В основу первых классификаций был положен фактор времени, то есть скорость развития реакции после контакта с аллергеном. По этому признаку можно выделить 3 типа реакций [13]: немедленного типа, которые развиваются после контакта с аллергеном в период от нескольких минут (иногда секунд) до 6 часов; поздние, или отдаленные, – через 6-8 часов после контакта с аллергеном; замедленного типа – через 48-72 часа.

Наиболее признанной является классификация, предложенная в 1975 г. Gell и Coombs, которые выделили 4 типа аллергических реакций: анафилактический (реагиновый), цитотоксический, иммунокомплексный, клеточно-опосредованный. В конце 1970-х гг. был выделен пятый тип аллергических реакций (антирецепторный, стимулированный), основой которого, как и в случае I, II, III типов, является взаимодействие антигена с антителом.

В развитии аллергических реакций всех типов можно выделить три стадии: иммунологическую (развивается после первичного контакта с аллергеном, характеризуется фиксацией IgE к специфическим аллергенам на поверхности мастоцитов и определяется как сенсибилизация); патохимическую (развивается после повторного контакта с аллергеном, характеризуется связыванием фиксированных на поверхности мастоцита специфических антител IgE, что приводит к активации клетки с ее последующей дегрануляцией, и специфической либерацией медиаторов); патофизиологическую (является проявлением воздействия медиаторов, высвобождающихся во время патохимической стадии, с развитием клинических симптомов, особенности которых зависят от вида медиаторов и шокового органа).

На современном этапе к аллергии относятся как к системному заболеванию; идентифицированы многочисленные медиаторы воспаления. За раннюю стадию воспаления с клиническими проявлениями несут ответственность амины (прежде всего гистамин), тогда как цитокины запускают каскад процессов, являющихся центральными в поддержании хронического аллергического воспаления – основной определяющей хронического течения аллергических заболеваний.

Распространенность АЗ

Глобальное распространение аллергии – главный фактор повышенного внимания к этой проблеме. Международная статистика регистрирует эпидемию АЗ, частота которых колеблется в разных странах от 15 до 40% всего населения [7]. Основными причинами считают ухудшение экологической ситуации, загрязнение химическими агентами воздуха, воды, почвы, жилищ, изменение характера питания, бесконтрольное применение лекарственных средств и др.

Надеемся, что и мы внесли свою лепту в изучение распространенности АЗ [13], проведя динамическое изучение ситуации с АЗ в Винницкой области популяционного масштаба, поскольку в общей сложности было охвачено свыше 110 тыс. человек. В 1981-1982 гг. распространенность АЗ составила 6,02%, в 1991-1992 гг.– 9,28% и в 2013-2014 гг. (обследовались преимущественно лица молодого возраста) – 26,96%. При этом официальные показатели в течение приблизительно 40 лет колеблются около 1%.

Следует обратить внимание, что существенным является экономическое бремя вследствие АЗ. Так, в США еще в 1974 г. по этой причине специально был создан Совет по социальной экономике аллергии. По данным Р. Патерсона и соавт. (2000), в США еще в 1990 г. ущерб только от бронхиальной астмы (БА) в год составил 6,2 млрд долларов. В 1996 г. в этой стране расходы на лечение больных поллинозом составили 1,8 млрд долларов. Есть данные, что прямые затраты на лечение аллергического ринита в Европе составляют 1-1,5 млрд евро в год, косвенные – еще 1,5-2 млрд евро (European Allergy White paper, 1997). Известно также, что на лечение БА в мире идет 1% средств от лечения всех заболеваний вообще.

Наши сугубо теоретические экономические расчеты, включающие лишь те категории, которые хоть как-то фиксируются отечественной статистикой, то есть больных аллергическим ринитом, БА, атопическим дерматитом, показали, что годовые затраты на непосредственное лечение только этих АЗ составят свыше 20 млрд гривен. При этом мы не учитывали затраты на крапивницу, инсектную, лекарственную аллергии и т. д., что, естественно, должно существенно увеличить указанную цифру. Безусловно, мы согласны, что сегодня в Украине действительно не тратятся такие большие средства на лечение АЗ, как в развитых странах. Значит, они оплачиваются косвенно здоровьем, качеством и продолжительностью жизни больных. Если учесть также, что в семье больных АЗ с высокой вероятностью рождаются дети с предрасположенностью к аллергии, мы просто обречены иметь с каждым годом все увеличивающуюся популяцию пациентов с аллергопатологией.

Фармакотерапия АЗ

АЗ пытались лечить и в древности, поэтому при желании охватить всю фармакотерапию нам пришлось бы с учетом симптоматических средств, применяющихся и поныне (бронхо-муколитиков, деконгестантов, мазевых средств и пр.), писать о десятках разных лекарственных препаратов. Однако мы этого делать не будем, а остановимся на основных: антигистаминных, гормональных, антилейкотриеновых и анти-IgE – препаратах, без которых сложно представить себе серьезную фармакотерапию АЗ.

Антигистаминные препараты

Антигистаминные препараты (АГП) известны более 70 лет. Гистамин впервые был выделен из тканей животных в 1907 г.; были основания считать, что это вещество каким-то образом воздействует на специфические рецепторы (Н1-гистаминовые рецепторы) тканей дыхательных путей, глаз и кожи, тем самым вызывая характерные аллергические проявления (насморк, чихание, конъюнктивит, зуд). В этой связи в первой половине ХХ века началась работа над созданием специальных препаратов, а в 1936 г. были синтезированы первые АГП, которые начали широко применяться для лечения АЗ [5].

Механизм действия последних сводится к конкурентному упреждающему блокированию Н1-гистаминовых рецепторов – специфических т. н. мишеней, в которые попадает гистамин. В случае приема АГП рецепторы становятся «закрытыми», и гистамин не в состоянии с ними взаимодействовать, вследствие чего аллергическая реакция не развивается. Но большинство АГП, которые теперь называют препаратами I поколения, – это побочный продукт поиска совсем других лекарств: седативных, или успокоительных, препаратов. Все старые, или классические, АГП хорошо известны: димедрол, супрастин, пипольфен, кетотифен, диазолин, тавегил, фенистил и другие.

Наряду с положительным действием первых АГП они способны проникать через гематоэнцефалический барьер, вследствие чего оказывают седативное влияние, а также нарушают психомоторные функции, вызывая рассеянность внимания, снижение быстроты реакции, нарушения в координации движений, ухудшение восприятия информации, а также сухость слизистых оболочек носовой и ротовой полости. При этом АГП, кроме гистаминовых рецепторов, также оказывали воздействие на рецепторы других важных для организма активных веществ – ацетилхолина и адреналина, отвечающих за правильную работу сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта, зрения. Кратковременность действия антигистаминных средств I поколения вынуждает пациентов принимать их несколько раз в сутки, что только усиливает побочные эффекты от препаратов.

В июне 1980 г. был синтезирован лоратадин, который является активно действующим компонентом многих брендовых АГП. Позже были созданы и другие представители АГП II поколения (терфенадин, астемизол, цетиризин, акривастин, эбастин), которые демонстрировали выраженный антигистаминный эффект и не оказывали заметного центрального действия. Преимуществами препаратов этой группы являются: высокая специфичность и высокое сродство к Н1-гистаминорецепторам, быстрое начало действия, большая продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов), чем у препаратов І поколения, отсутствие блокады других типов рецепторов и проникновения через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие тахифилаксии.

Однако у АГП II поколения были выявлены другие нежелательные побочные эффекты, проявляющиеся аритмогенной активностью, с удлинением интервала QT, появлением желудочковой экстрасистолии (аритмия типа пируэт), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса [11]. В связи с этим из метаболитов указанных АГП были созданы препараты без подобных нежелательных свойств, иногда называемые АГП III поколения (фексофенадин – активный метаболит терфенадина; левоцетиризин – производное цетиризина; дезлоратадин – активный метаболит лоратадина).

Глюкокортикоидные препараты

История применения глюкокортикоидов (ГК) в клинической практике насчитывает чуть более полувека. Детальное изучение гормонов коры надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было продолжено Philip Hench, за что в 1950 г. всем троим была присуждена Нобелевская премия. В настоящее время ГК включают как естественные гормоны коры надпочечников – кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги – преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные – триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и т. д.) глюкокортикоиды [17].

Эти соединения, как правило, более активны, чем природные ГК.
После проникновения через мембрану внутрь клетки ГК связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы ГК + рецептор транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероидотвечающего гена (т. н. ГК-отвечающими элементами – glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования матричной РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

ГК обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами. Противоаллергический эффект развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа.

Местные формы ГК стали применяться в клинической практике лишь в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического ГК – беклометазона (беклометазона дипропионат) – для лечения аллергического ринита относится к 1971 г., а сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения БА появилось в 1972 г. К ингаляционным ГК относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные ГК отличаются от системных по таким фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий период полувыведения из крови. Ингаляционные ГК угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень большое значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие β₂-адреномиметиков. Применение ингаляционных форм ГК позволяет уменьшить потребность в таблетированных ГК.

Важной характеристикой ингаляционных ГК является терапевтический индекс – соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных ГК наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид. Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных ГК, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (к примеру, турбухалер), небулайзеры.

Для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона.

Антилейкотриеновые препараты

Свое название лейкотриены (ЛТ) получили в связи с тем, что впервые были обнаружены в лейкоцитах и отличались конъюгированной триеновой структурой [1]. В 1938 г. Киллвэй и Фелдберг при исследовании воздействия яда кобры на легкие морских свинок случайно обнаружили в легочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, возникший под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим ученые назвали указанное вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (МРСА, slow reacting substance). В 1960 г. Броклхерст выделил МРСА из легочной ткани больного БА после проведения ингаляционной провокации с аллергеном. В конце 1970-х гг. была расшифрована структура молекулы МРСА.

В исследованиях Б. Самуэльсона и соавт. было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов, которые впервые были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. Установлено, что ЛТ образуются в результате метаболических превращений арахидоновой кислоты, источником которой могут быть нейтрофилы, альвеолярные моноциты, макрофаги, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, активированные различными стимулами (в первую очередь аллергенами и разнообразными продуктами иммунных реакций). Далее метаболизм арахидоновой кислоты может идти по двум путям: циклооксигеназному и липоксигеназному.

Под действием циклооксигеназы синтезируются простаноиды (простагландины, тромбоксаны). При участии фермента 5-липоксигеназы, активируемой специальным мембранным белком (FLAP, five-lipoxygenase activating protein), происходит расщепление арахидоновой кислоты с образованием неактивного и нестабильного ЛТА₄, который в дальнейшем трансформируется в ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄. Последний является конечным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты и выводится из организма с мочой и желчью. Простагландины, тромбоксаны, ЛТ объединяют общим термином эйкозаноиды. В физиологических условиях ЛТ присутствуют в организме в следовых количествах, тогда как в условиях аллергического воспаления их продукция значительно возрастает.

Нейтрализация патофизиологических эффектов ЛТ может быть достигнута двумя способами – ингибированием образования этих медиаторов или блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование ЛТ из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при изменении структуры специфического белка FLAP, активирующего 5-липоксигеназу. Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием могут быть разделены на 2 группы: ингибиторы синтеза ЛТ (зилеутон) и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст).

Монтелукаст – селективный и высокоспецифичный антагонист рецепторов цистеиниловых ЛТ – наиболее мощных медиаторов хронического воспаления. Уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета. После приема внутрь монтелукаст быстро и хорошо абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64-73%. Прием пищи не влияет на его абсорбцию.

Зафирлукаст конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ₄.

Омализумаб. В последние годы было предложено терапевтическое направление, основанное на применении моноклональных антител (МАТ), направленных, в частности, против иммуноглобулинов класса IgE [13], которые считаются ключевым звеном патогенеза аллергических реакций немедленного типа. Анти-IgE МАТ связывают свободные IgE и IgE на поверхности В-лимфоцитов, что служит сигналом к их разрушению. Они не связываются с молекулами IgE, уже фиксированными на поверхности базофилов и тучных клеток посредством присоединения Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина к соответствующему FcεRI рецептору на эффекторной клетке; в противном случае они вызвали бы развитие аллергической реакции. Первым агентом из этой группы является омализумаб.

Препарат представляет собой сложный продукт генной инженерии, полученный путем синтеза гуманизированных МАТ в культуре клеток млекопитающих. Антитела состоят на 95% из белка, идентичного человеческому IgG, и на 5% из части, имеющей сродство (аффинность) к уникальному Cε3 фрагменту IgE человека. Омализумаб реализует свое действие, соединяясь с тем участком циркулирующей молекулы IgE, который взаимодействует с рецептором тучной клетки FcεRI. При этом препарат не связывает IgE, фиксированный на базофилах. Таким образом, омализумаб элиминирует IgE из кровотока, не вызывая дегрануляцию тучных клеток. Уменьшение уровня циркулирующего IgE сопровождается сокращением числа рецепторов FcεRI на поверхности базофилов, что потенцирует эффект препарата, так как снижает подверженность тучных клеток дегрануляции.

Кроме того, омализумаб снижает продукцию IgE, связываясь с поверхностными IgE-рецепторами на В-лимфоцитах, надежно блокируя IgE-опосредованное воспаление. Размер образующихся комплексов омализумаб-IgE не превышает 1000 кДа, они не больше нормальной молекулы IgM. Комплексы омализумаб-IgE неактивны, не активируют комплимент и не представляют иммуногенной опасности.
Первоначально омализумаб было предложено использовать при БА в случаях, когда базовое лечение недостаточно эффективно.

Впервые такая рекомендация была дана Global Initiative for Asthma (GINA, 2006). Позже омализумаб был успешно применен при лечении поллиноза.

Из вышеприведенного следует, что созданы весьма эффективные фармакопрепараты для лечения АЗ, однако их возможности в соответствии с инструкциями и доказательными исследованиями ограничены фармакологическим контролем.

Аллерген-специфическая иммунотерапия

Формально аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является более старым методом, нежели целенаправленная фармакотерапия. Метод АСИТ после его открытия в 1911 г. английскими исследователями Л. Нуном и Дж. Фрименом постоянно развивался (Norman P. S., Lichtenstein L. M., Frankland A. W., Creticos P. S., Scadding G. K., Bukantz S. C., Bousquet J., Lockey R. F., Malling H.-J. и др.) [20]. В СССР он начал применяться с 1960-х гг. благодаря трудам А. Д. Адо и его школы [30]. Наш соотечественник А. Безредка еще в 1907 г. первым в мире стал работать над созданием пыльцевой аллерговакцины. Впервые АСИТ при БА была применена Кауфилдом в 1921 г. Определенный вклад в развитие метода АСИТ и внедрения его в практику аллергологов внесли украинские ученые А. Е. Вершигора, Е. Ф. Чернушенко, Н. М. Бережная, Е. М. Сидоренко, С. Н. Недельская, И. В. Гогунская, Е. М. Дитятковская и др. Именно украинские ученые в эксперименте впервые доказали эффективность АСИТ (Д. И. Заболотный, О. Ф. Мельников и др.).

Начиная с 1980-х гг. появились исследования, отвечающие современным требованиям, в т. ч. рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, одно- и многоцентровые, метаанализы. Постепенно увеличивается количество работ по сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ), предложенной в 1980-е гг. и набирающей все большую популярность в Европе, Южной Америке, Австралии (кроме США, где долгое время не было разрешения FDA на ее клиническое применение). Позитивный эффект АСИТ освещали Кокрановские обзоры, клинические рекомендации международных и национальных организаций, обществ, ассоциаций, включая ВОЗ, WAO, EAACI, AAAAI, РААКИ и др. Определенное время важную рекомендательную функцию для специалистов разных стран выполняли документы ВОЗ [11], но в последние годы появились более современные работы (Canonica G. W., 2007; Canonica G. W., Bousquet J., 2009; Cox L., Nelson H., 2011 и др.).

Международный консенсус по АСИТ [10], составленный лучшими аллергологами мира, подчеркнул достоинства этого метода, указал на преимущества перед фармакотерапией. В документе собраны научные доказательства и мнения ведущих экспертов с целью создания ресурса для специалистов здравоохранения, занимающихся лечением АЗ. В настоящее время на этапе разработки находятся сразу несколько новых подходов к совершенствованию АСИТ, включающих рекомбинантные технологии и пр. Убедительно доказано, что сегодня только с помощью АСИТ реально можно достичь длительной и весьма длительной ремиссии ряда АЗ.

За 100-летний период применения АСИТ сформировалось достаточно полное представление о механизмах ее лечебного действия. Во-первых, оно состоит в раннем гипосенсибилизирующем эффекте, модуляции ответов T- и B-клеток и связанных с ними изотипов антител, миграции эозинофилов, базофилов и тучных клеток к тканям, а также высвобождении их медиаторов. Во-вторых, научные открытия обусловили выход на первый план T-регуляторных (Treg) клеток как основных регуляторов иммунных процессов в ходе развития периферической толерантности к аллергенам (Akdis C. A., Akdis M., 2009). Сдвиг аллерген-специфических эффекторных Т-клеток к регуляторному фенотипу, по-видимому, является ключевым событием в развитии нормальной иммунной реакции на аллергены и успешном исходе лечения у больных, подвергшихся АСИТ. Естественно, встречающиеся Foxp3⁺ CD4⁺CD25⁺ T-регуляторные клетки и индуцируемые Tr1 клетки вносят вклад в контроль аллерген-специфических иммунных ответов [20, 21].

Стоит обратить внимание, что с нашим участием в Украине впервые были созданы отечественные аллергены (свыше 200 наименований), включая традиционные (инъекционные, водно-глицериновые для подъязычного применения) и нетрадиционные (в виде драже). В связи с последним уместно объяснить, что распространенное стремление поместить таблетку или капли под язык связано с тем, что именно там расположены крупные сосуды, ускоряющие всасывание в кровь лекарственных препаратов. Для лечебного аллергена это как раз нежелательно, поскольку при длительном пребывании в полости рта в контакт с аллергеном вступают дендритные клетки лимфоглоточного кольца, а вторым этапом – клетки пейеровых бляшек кишечника. Капли же быстро проглатываются и реагируют только с пейеровыми бляшками.

Всего в год больше 2 тыс. больных АЗ в Украине получают АСИТ, и отдельные ее результаты превышают данные об эффективности (в т. ч. полученные с помощью ретроспективных наблюдений) за рубежом – 80-90% достижения длительной ремиссии или значительное улучшение в течении АЗ.

Таким образом, главное преимущество АСИТ перед фармакотерапией АЗ состоит в возможности первой приводить к длительной ремиссии, чего не удается достичь с помощью современных лекарственных препаратов. Несомненно, что соревнование между этими подходами будет продолжаться, препараты – совершенствоваться, что даст нам новое оружие для победы над АЗ.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.