У пацієнтів з болем диклофенак забезпечує потужну антидепресивну й анксіолітичну дію

Серед усіх захворювань депресивні розлади займають третє місце за економічними та соціальними втратами. У більшості країн розповсюдженість депресії протягом життя людини становить 8-12%. Стандартне лікування депресії включає 5 основних класів антидепресантів, які діють на моноамінові нейротрансмітерні шляхи. Приблизно половина пацієнтів, які приймають антидепресанти, припиняють лікування передчасно через пізній початок ефекту, побічні реакції та страх залежності. Згідно з результатами дослідження STAR*D, у якому вивчалися селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення дофаміну-норадреналіну та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, навіть за високого комплаєнсу і доброї переносимості частота ремісії депресії після двох спроб призначення антидепресантів становить близько 50%. У дослідженнях, де використовували 4 класи антидепресантів, цей показник вдалося підвищити до 67%. На жаль, це означає, що третина пацієнтів мають резистентну до лікування депресію. До того ж доведено, що всі антидепресанти незалежно від класу підвищують ризик повторного інсульту (Juang H.-T. et al., 2015), тож при їх призначенні потрібно враховувати і цей фактор.

У пацієнтів з депресією як основну або допоміжну терапію часто застосовують лікарські засоби, що не є класичними антидепресантами, наприклад кетамін, міноциклін і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), зокрема целекоксиб, аспірин і диклофенак. 

У систематичному огляді й метааналізі O. Kohler і спів­авт. (2014) оцінювали вплив протизапальної терапії на депресивні симптоми. В аналіз включили 14 рандомізованих контрольованих досліджень, з них у 10 вивчалися НПЗП. Виявилося, що в пацієнтів з великим депресивним розладом або депресивними симптомами протизапальна терапія значно зменшує прояви депресії як в разі окремого призначення, так і у вигляді додавання до лікування традиційними антидепресантами.

Прийом протизапальних препаратів збільшував частоту відповіді в 6,59 раза, вірогідність досягнення ремісії – в 7,89 раза. Ефект НПЗП був найбільш вираженим протягом перших 6-8 тижнів терапії. Ризик побічних ефектів, асоційованих з НПЗП, був дуже низьким. Автори дійшли висновку, що протизапальні препарати можна призначати для посилення ефективності антидепресантів або когнітивно-поведінкової терапії, особливо в пацієнтів із м’язово-скелетними чи запальними симптомами.

У 2017 році I. V. Chohen і співавт. проаналізували базу даних системи повідомлення небажаних подій (FAERS) Управління з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA) і виявили значне зниження частоти депресії в пацієнтів, які отримували кетамін, міноциклін, ботулінічний токсин або диклофенак, порівняно з хворими, яким призначались інші препарати проти болю.
Нещодавно ця ж група дослідників здійснила повторний аналіз FAERS (2012-2017 рр.), а також бази даних AERS (2004-2012 рр.) з метою більш докладного вивчення порівняльного впливу різних НПЗП на симптоми депресії і тривоги (Makunts T. et al., 2018).

Загалом було проаналізовано 9 220 343 повідомлення про небажані події. З них 582 889 належали пацієнтам, які отримували лікування з приводу болю в спині, головного болю, болю в суглобах, фіброміалгії, периферичної нейропатії, болю в кінцівках і т. ін. Пацієнтів, які одночасно приймали будь-які антидепресанти, з дослідження виключали. У результаті до аналізу включили 430 783 повідомлення, які розділили на 2 групи залежно від того, приймали пацієнти НПЗП (n=139 072) або інші знеболювальні препарати (n=291 711). У групі НПЗП оцінювали ефекти окремих представників цього класу, зокрема диклофенаку, напроксену, аспірину, целекоксибу та мелоксикаму. Для кожного НПЗП розрахували частоту депресії та тривоги, а також відносний ризик цих подій порівняно з такими для лікування знеболювальними препаратами інших класів.

Проведений аналіз показав, що порівняно з іншими препаратами в пацієнтів, які отримували НПЗП, зменшувалася частота депресії і підвищувалася частота тривоги. Різниця була невеликою в абсолютних цифрах, проте статистично значимою. Натомість у пацієнтів, які приймали диклофенак, достовірно зменшувалася частота як депресії, так і тривоги; до того ж захисний ефект щодо депресії був значно більшим порівняно з НПЗП в цілому. Порівняно з іншими знеболювальними препаратами (не НПЗП) лікування диклофенаком асоціювалося зі зниженням ризику депресії на 55% і тривоги на 53%. Мелоксикам та аспірин дещо зменшували частоту депресії, проте підвищували частоту тривоги. Лікування целекоксибом асоціювалося з одночасним підвищенням ризику депресії / суїцидальної поведінки та тривоги (рис.).

Отже, аналіз баз даних FAERS та AERS з великою вибіркою пацієнтів з болем (понад 400 тис.) показав, що окремі НПЗП, передусім диклофенак, забезпечують виражені захисні ефекти щодо депресії та тривоги. Важливо, що ці ефекти не є специфічними для всього класу НПЗП.

На думку авторів дослідження, унікальні психіатричні ефекти диклофенаку і напроксену є підставою для впровадження нової термінології. Цей клас препаратів можна називати анксіолітичними антидепресивними нестроїдними протизапальними препаратами – АА-НПЗП (Anxiolytic Antidepressant Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, AA-NSAID). З огляду на високу коморбідність тривоги/депресії та хронічних больових синдромів клініцисти мають враховувати, що деякі НПЗП можуть погіршувати депресивні та/або тривожні симптоми. У цій ситуації переведення пацієнтів з продепресивних НПЗП на АА-НПЗП може мати додаткові переваги щодо покращення депресивних і тривожних симптомів.

Підготував Олексій Терещенко

Можливі пояснення антидепресивного й анксіолітичного ефектів диклофенаку

Диклофенак був розроблений у 1973 р. як знеболювальний препарат і з того часу широко використовується в усьому світі. Диклофенак є збалансованим інгібітором циклооксигенази (ЦОГ) 1 і 2 типу, завдяки чому забезпечує потужні антипіретичний, аналгетичний і протизапальний ефекти та при цьому добре переноситься. Крім вищезгаданого аналізу FAERS, антидепресивний ефект диклофенаку порівняно з кетаміном вивчався в рандомізованому контрольованому дослідженні M. Jafarinia і співавт. (2016) у пацієнтів з хронічним болем. 

Після перорального прийому диклофенак швидко досягає максимальної концентрації в крові (tmax=0,89 год) і проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр (Marzo A. et al., 2002; Novakova I. et al., 2014). В експериментальних дослідженнях було встановлено, що диклофенак нормалізує індуковане інтерфероном α підвищення метаболізму моноамінів у центральній нервовій системі (De La Garza R., Asnis G. M., 2003).

У клінічних дослідженнях було доведено, що в пацієнтів з депресією підвищуються рівні запальних медіаторів, зокрема фактора некрозу пухлини (TNF) та інтерлейкіну 1β (IL‑1β). Крім того, розвитку депресії сприяє втрата дофамінергічних нейронів, що пояснює підвищену частоту депресивних симптомів у пацієнтів з хворобою Паркінсона та ефективність такого класу антидепресантів, як інгібітори зворотного захоплення дофаміну та норадреналіну.

В експериментальному дослідженні S. Naafem і співавт. (2015) було встановлено, що диклофенак запобігає втраті дофамінергічних нейронів, нормалізує рівні дофаміну та серотоніну і зменшує концентрації TNF та IL‑1β в головному мозку, і ці ефекти можуть пояснювати його потужний і швидкий (уже після 7 днів лікування) антидепресивний ефект.

На відміну від інших НПЗП диклофенак, крім ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2, додатково інгібує 5-ліпоксигеназу (5-ЛОГ) – фермент, що відповідає за продукцію прозапальних лейкотрієнів. Підвищена активність сигнального шляху 5-ЛОГ, який включає білок FLAP, асоціюється з атеросклерозом і підвищеним ризиком інсульту (Radmark O., Samuelsson B., 2007). Крім кардіоваскулярної системи, 5-ЛОГ також експресується в центральній нервовій системі, де функціонує незалежно від системної активності (Chinnici C. M. et al., 2007). У головному мозку 5-ЛОГ бере участь у регуляції рецепторів нейротрансмітерів, зокрема глутамату, і впливає на відкладання β-амілоїду (Chinnici C. M. et al., 2007; Firuzi O. et al., 2008). В експериментальних дослідженнях інгібування 5-ЛОГ забезпечувало антидепресивний ефект (Manev R. et al., 2007). Крім того, продемонстрований зв’язок між активністю сигнального шляху 5-ЛОГ/FLAP/cFOS та симптомами тривоги. Отже, здатність диклофенаку інгібувати 5-ЛОГ може забезпечувати додаткові анксіолітичні й антидепресивні властивості.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.