Метформин снижает риск офтальмологических осложнений у больных диабетом 2 типа

Сахарный диабет (СД) – хроническое системное метаболическое заболевание, которое обусловливает появление патологических изменений в органе зрения, провоцируя развитие таких офтальмологических осложнений, как диабетическая ретинопатия, катаракта и др. Доказано, что СД является одной из основных причин ухудшения зрения у больных СД.

Описана взаимосвязь между наличием СД 2 типа и развитием глаукомы. Установлено, что СД является этиологическим фактором неоваскулярной глаукомы, но до настоящего времени сохраняются противоречивые мнения о способности этой патологии провоцировать возникновение открыто- или закрытоугольной глаукомы. Факторами риска развития глаукомы у больных СД 2 типа признаны жесткость роговицы, ее гистерезис, а также увеличение глазной чашечки, которые также являются основными морфологическими признаками глаукоматозного глаза. Однако основным фактором риска возникновения глаукомы считается возраст.

Диабетическая ретинопатия является наиболее распространенным офтальмологическим осложнением СД, которое, при отсутствии адекватного лечения, может привести к полной потере зрения. Факторы, способствующие развитию диабетической ретинопатии, следующие: длительность СД, степень тяжести гипергликемии, возраст пациента. Доказана взаимосвязь диабетической ретинопатии с гипертензией, дислипидемией, беременностью, нефропатией, анемией. В основе прогрессирования диабетической ретинопатии, как полагают, лежат активный воспалительный процесс и ангиогенез.

Метформин, пероральный гипогликемический препарат (ПГП), благодаря своим противовоспалительным свойствам, антиангиогенной и антивозрастной активности может оказывать протекторное действие: ингибировать процессы неовас­куляризации как при диабетической ретинопатии, так и при других ретинопатиях. В ряде исследований описаны другие менее известные, но не менее важные свойства метформина, например антиишемическое действие, которое может объяснить благотворное действие метформина при ишемической ретинопатии.

Многочисленные исследования подтвердили наличие взаимосвязи между СД 2 типа и катарактой. Пациентам с СД 2 типа свойственен высокий риск возникновения катаракты, которая часто диагностируется в молодом возрасте, еще до развития диабетической ретинопатии. К предполагаемым механизмам, способствующим возникновению диабетической катаракты, относят: усиление осмотического стресса, вызванного активацией полиолового пути, неферментное гликозилирование белков хрусталика и отложение в нем конечных продуктов указанного метаболического процесса, а также усиление активности окислительного стресса.

С одной стороны учитывая факторы риска развития офтальмологических осложнений у больных СД 2 типа и свойства метформина с другой, можно предположить наличие у этого ПГП потенциального протекторного действия в отношении офтальмологических осложнений. Однако информация, имеющаяся по данному вопросу, достаточно противоречива и ограничена небольшим количеством исследований.

В данной работе изучали взаимосвязь между при­емом ПГП метформина и наличием офтальмологических осложнений у больных СД 2 типа.

Пациенты и методы

Дизайн исследования

Данная работа представляет собой обсервационное исследование. В нем приняли участие больные СД 2 типа, находившиеся на лечении в ГУ «Медицинский центр г. Сараево» с 1997-го по 2014 год. Из отобранных 500 историй болезней пациентов с подтвержденным диагнозом СД 2 типа в исследование включили тех больных, которые на протяжении как минимум одного года принимали один и тот же ПГП (n=234, 46,8%). Пациентов, получавших инсулин, а также больных, не имевших необходимой медицинской документации, не включали в исследование.

Необходимые данные анализировали, принимая во внимание возраст пациентов, пол, длительность СД, индекс массы тела (ИМТ), препараты, применявшиеся для лечения СД, курение, уровень гликемии и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), наличие офтальмологических осложнений и других сопутствующих заболеваний, выявленных при последнем профилактическом осмотре.

Результаты

В исследовании приняли участие 234 больных СД 2 типа. На протяжении как минимум одного года 81,2% пациентов (n=190) принимали только метформин, тогда как 18,8% пациентов (n=44) получали один из других ПГП: производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид, гликлазид) или тиазолидиндионы (пиоглитазон). В группе метформина преобладали молодые пациентки женского пола с меньшей продолжительностью СД 2 типа и меньшим количеством сопутствующих заболеваний, чем в группе сравнения.

В отношении уровня гликемии, измеренного в ходе последнего медицинского осмотра, непарный t-тест выявил несколько более высокий уровень гликемии у пациентов, получавших метформин по сравнению с пациентами, принимавшими другие ПГП (8,7±4,5 ммоль/л vs 7,7±1,9 ммоль/л; р=0,05; 95% ДИ от 1,36 до 0,01). Средний уровень HbA1c в группе метформина составил 7,2%, в группе сравнения – 7,0% (р=0,179).

Из 234 больных СД 2 типа офтальмологические осложнения развились у 65 (27,8%) пациентов. Участники, получавшие метформин, реже страдали какой-либо офтальмологической патологией по сравнению с больными, получавшими другие ПГП (р<0,0001) (табл.).

Анализируя зависимость между приемом метформина и развитием офтальмологических осложнений, мы установили, что применение данного препарата ассоциировалось с меньшей вероятностью их возникновения (без введения поправок). Рассчитанные значения отношения шансов (ОШ) возникновения офтальмологических осложнений у больных, принимающих метформин (ОШ 0,23; 95% ДИ 0,12-0,46; р<0,001), оставались статистически значимыми после введения поправки на пол, возраст и длительность СД 2 типа (ОШ 0,22; 95% ДИ 0,10-0,49; р<0,001), а также после введения более обширной поправки на возраст, пол, длительность СД 2 типа, сывороточную концентрацию холестерина, курение, ИМТ, наличие сопутствующих заболеваний (ОШ 0,19; 95% ДИ 0,08-0,42; р<0,0001).

Затем мы проанализировали взаимосвязь между приемом метформина и возникновением каждого офтальмологического осложнения в отдельности. Оказалось, что ОШ возникновения глаукомы оставалось достоверным как при использовании нескорректированной модели (ОШ 0,25; 95% ДИ 0,07-0,88; р=0,030), так и двух скорректированных моделей, в которых учитывались вышеперечисленные поправки (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,06-0,78; р=0,020 и ОШ 0,14; 95% ДИ 0,03-0,57; р=0,006 соответственно).

Более того, ОШ развития диабетической ретинопатии у пациентов, получавших метформин (ОШ 0,35; 95% ДИ 0,16-0,75; р=0,007), оставалось статистически значимым после введения поправки на пол, возраст, длительность СД (ОШ 0,40; 95% ДИ 0,17-0,94; р=0,037), а также после использования поправки на пол, возраст, длительность СД, сывороточную концентрацию холестерина, курение, ИМТ, наличие сопутствующих заболеваний (ОШ 0,33; 95% ДИ 0,14-0,82; р=0,017).

Также анализировалась взаимосвязь между приемом метформина и возникновением катаракты. Применение скорректированной и нескорректированной модели показало, что ОШ возникновения катаракты не зависит от применения метформина. Результаты приобрели статистическую значимость после введения поправки Бонферони: α=0,05/3=0,017. После исключения из анализа чувствительности пациентов старшей возрастной группы (>70 лет) полученные результаты приобрели статистическую значимость как для риска развития любых офтальмологических осложнений (ОШ 0,184; 95% ДИ 0,05-0,67; р=0,01), так и для глаукомы (ОШ 0,10; 95% ДИ 0,01-0,91; р=0,041).

Обсуждение

Несмотря на отсутствие достоверных различий в уровне HbA1c и длительности СД 2 типа, а также минимальные статистически значимые межгрупповые отличия в уровне гликемии натощак, больные СД, принимавшие метформин, реже страдали глаукомой, диабетической ретинопатией, катарактой. Эти данные свидетельствуют о благотворной способности метформина препятствовать возникновению офтальмологических осложнений СД 2 типа.

Кроме длительности СД, контроль над уровнем гликемии считается одним из самых сильных предикторов развития диабетической ретинопатии. Однако наше исследование продемонстрировало, что у пациентов, получающих метформин, офтальмологические осложнения развиваются реже, несмотря на то, что уровень гликемии и HbA1c у большинства пациентов в обеих группах не соответствовал рекомендуемому целевому диапазону.

Микро- и макрососудистые осложнения СД 2 типа ассоциируются с ростом заболеваемости и снижением средней продолжительности жизни. Доказано, что применение метформина в качестве препарата, ограничивающего калорийность пищи (ОКП), коррелирует с уменьшением риска развития такой поздней офтальмологической патологии, как глаукома, диабетическая ретинопатия и макулодистрофия. Проведенное нами исследование показало, что у пациентов, получающих метформин, распространенность глаукомы ниже, чем у больных, принимающих другие ПГП (3,2% vs 11,4%). Несмотря на то что до недавнего времени связь между СД и глаукомой считалась достаточно спорной, новые исследования подтвердили наличие взаимосвязи между этими двумя заболеваниями.

Глаукома представляет собой разновидность нейропатии, а СД может провоцировать развитие невропатии зрительного нерва. Установлено, что у больных СД большая толщина роговицы в центральных отделах; данный факт может являться причиной повышения внутриглазного давления. Насколько нам известно, только в одном рет­роспективном когортном исследовании продемонстрировано, что прием метформина ассоциировался со снижением риска развития отрытоугольной глаукомы.

Авторы этой работы утверждают, что метформин может влиять на вероятность возникновения глаукомы на нескольких уровнях, включая контроль гликемии, а также как ОКП-препарат. Как показано в ранее проведенных исследованиях, возрастные изменения также предрасполагают к развитию глаукомы, поэтому предложено исследовать метформин как ОКП-препарат, обладающий антивозрастными свойствами и способный предупреждать поражение тканей.

Аналогично полученным нами данным Richards и соавт. продемонстрировали, что снижение риска глаукомы в популяции больных СД зависит от дозы метформина и не зависит от контроля над уровнем гликемии. Они доказали, что другие ПГП не оказывают подобного влияния на риск развития глаукомы.

Проведенное нами исследование продемонстрировало протекторное действие метформина на диабетическую ретинопатию по сравнению с другими ПГП (13,6% vs 5,8%). Подобное благотворное влияние метформина на диабетическую ретинопатию также зафиксировано в одном экспериментальном исследовании. Более того, наши результаты согласуются с данными, полученными Ryu и соавт., которые обнаружили, что диабетическая ретинопатия развилась у 45,5% пациентов, не принимавших метформин, в отличие от 27,3% пациентов, получавших этот препарат.

В исследовании UKPDS зафиксирована меньшая (р=0,044) скорость прогрессирования ретинопатии у пациентов с избыточной массой тела, которые смогли достичь адекватного контроля над уровнем гликемии и принимали метформин, по сравнению с больными, получавшими другую терапию (диета или иные медикаменты: хлорпропамид, глибенкламид или инсулин).

Выводы

Результаты данного исследования подтверждают, что метформин может оказывать протекторное действие в отношении офтальмологических осложнений у пациентов с СД 2 типа. Поскольку в рамках данного обсервационного исследования причинные / протекторные взаимосвязи не могут быть четко доказаны, способность метформина предупреждать возникновение офтальмологических осложнений или уменьшать степень тяжести уже сформировавшейся офтальмологической патологии у больных СД 2 типа необходимо исследовать в широкомасштабных проспективных клинических испытаниях.

Статья печатается в сокращении.

Maleskic S. et al. Metformin use associated with protective effects for ocular complications in patients with type 2 diabetes – observational study. Acta Med Acad. 2017 Nov; 46 (2): 116-123.

Перевела с англ. Татьяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.