18 липня, 2018
Биопсия предстательной железы: less or more?
В статье рассмотрены аспекты проведения биопсии простаты, а также проблемы гипердиагностики и лечения рака предстательной железы (РПЖ). В вопросах необходимости проведения биопсии простаты сегодня следует опираться на действующие рекомендации Европейской ассоциации урологов – EAU (Mottet N., Bellmunt J., Briers E. et al.). Во многих странах мира биопсия предстательной железы (ПЖ) является рутинной амбулаторной процедурой. Подобная тенденция отчетливо прослеживается и в Украине. Однако расширение показаний и увеличение количества проведенных биопсий влечет за собой серьезную проблему гипердиагностики. В чем ее опасность?
Актуальность проблемы
РПЖ является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Это связано прежде всего с широкой распространенностью данной патологии: РПЖ занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости мужчин в большинстве государств. Показатель смертности от РПЖ также продолжает расти: если в 1990 году он составлял 7,6 случая на 100 тыс мужского населения, то в 2015-м – 18,8. Использование простатспецифического антигена (ПСА) обеспечило значительное улучшение результатов диагностики и лечения РПЖ. Однако ПСА имеет ограничения, обусловленные недостаточной специфичностью и отсутствием безопасного значения данного теста, позволяющего говорить о нулевом риске РПЖ. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (US Food and Drug Administration – FDA) официально одобрило использование ПСА для скрининга РПЖ в 1994 году, определив концентрацию в 4,0 нг/ мл сыворотки крови как максимальное нормальное значение. Позже было установлено, что около 20% пациентов с РПЖ имеют значение ПСА ниже 4,0 нг/мл. В дополнение к этому исследования по предотвращению РПЖ (Prostate Cancer Prevention Trial) не смогли выявить пороговое значение ПСА, при котором обеспечивались бы достаточная чувствительность и специфичность этого теста. Для повышения диагностической ценности ПСА-теста, специфичности скрининга и снижения количества направлений на биопсию были разработаны его модификации, такие как: отношение уровней свободного и общего ПСА, плотность ПСА, скорость нарастания ПСА (динамическое ПСА), время удвоения ПСА, определение ПСА и hK2.
ПСА: показания к проведению сокращаются?
Достаточно долго биопсия ПЖ зачастую назначается по результатам проведения анализа на содержание ПСА. Однако в последние годы в специализированной литературе появляется все больше данных о нецелесообразности массового скрининга с использованием ПСА.
Рекомендации EAU сегодня предлагают отказ от массового скрининга и дифференцированный подход к назначению данного анализа. Индивидуальный подход в ранней диагностике РПЖ должен реализовываться за счет оценки как результатов ПСА, так и данных, полученных при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ). Индивидуальный скрининг, по мнению европейских экспертов, должен проводиться только после информированного согласия пациента и консультации врача, рассказавшего о плюсах и минусах исследования ПСА, с учетом факторов риска для пациента, его возраста и ожидаемой продолжительности жизни. Временной интервал для повторных исследований при этом зависит от возраста и исходного уровня ПСА. Скрининг ПСА сегодня предлагается мужчинам при повышенном риске развития РПЖ, в частности пациентам старше 50 лет (старше 45 – при семейном анамнезе РПЖ); у 40-летних мужчин с уровнем ПСА >1 нг/ мл (с последующим повторением анализа 1 раз в два года); а также у мужчин в возрасте 60 лет с ПСА >2 нг/мл (также с повтором 1 раз в два года). Если показатели ПСА ниже указанных, рекомендуется проведение анализа 1 раз в восемь лет.
Интересные данные о результативности скрининга ПСА можно почерпнуть из Кокрановской базы данных. В соответствии с ними скрининг увеличивает (примерно на 30%) диагностику РПЖ, при этом выявляет на 79% больше локализованного и на 20% меньше случаев распространенного рака, что говорит о более очевидных преимуществах ПСА в диагностике ранних стадий заболевания. По результатам 5 проведенных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 341 тыс пациентов, рутинное использование ПСА никак не отразилось на канцероспецифической выживаемости пациентов. Также 4 РКИ показали отсутствие отличий в общей выживаемости пациентов среди тех, кому проводили и не проводили ПСА. При этом применение индекса здоровья ПЖ (ИЗПЖ) позволяет повысить чувствительность и специфичность ПСА, но данных по его использованию пока недостаточно для внесения в рекомендации. Авторы обзора сделали вывод, что скрининг ПСА приводит в большей степени к гипердиагностике и гиперлечению РПЖ (Ilic D. et al., 2013).
Согласно данным EAU, на основании доступных в настоящее время диагностических инструментов индивидуализированная стратегия позволяет выявлять ≥50% клинически незначимых опухолей, не требующих активного лечения. При этом все же возможно применение калькуляторов риска РПЖ, назначение анализов крови или мочи и методов дополнительной визуализации (МРТ, УЗИ и пр.) в динамике.
Если говорить о прогностической ценности методов, то для ПРИ ее значение составляет 18%, а для ПСА со значениями до 4 нг/ мл – 26,9%. Для повышения ценности имеет смысл исследование таких характеристик ПСА, как скорость нарастания и время удвоения, – но только в ходе терапии в качестве контроля.
В сыворотке крови ПСА находится в двух формах: свободный и связанный с ингибиторами протеаз. Обе формы образуют общую фракцию ПСА (общПСА), в которой доля связанного ПСА в норме составляет 70-90%, а свободного – 10-30%. Свободный ПСА представлен следующими изоформами: ДПСА (BPSA), ассоциированной с доброкачественной гиперплазией ПЖ (ДГПЖ), интактной, наименее активной и малоизученной на сегодняшний день; пробелком ПСА (проПСА, proPSA), ассоциированным со злокачественным перерождением ткани ПЖ. Признаком вероятности наличия РПЖ является скорость прироста ПСА >0,5 нг/мл в год. Поскольку на значение общПСА влияет не столько возраст пациента, сколько объем ПЖ, учитывать его необходимо, так как в половине случаев РПЖ диагностируется на фоне сопутствующей ДГПЖ. Для этой цели используется показатель плотности ПСА (ПСАD), который вычисляется по формуле: плотность ПСА = (общПСА, нг/мл) / (объем простаты, см3). По данным авторов, плотность общПСА, превышающая 0,15-0,26 нг/мл/см3, характерна для наличия рака. При РПЖ увеличивается продукция альфа‑1 химотрипсина, и поэтому повышается содержание связанной формы ПСА с одновременным уменьшением (ниже 10%) свободного (свПСА) при увеличении общей концентрации ПСА. Одной из изоформ свПСА является молекула предшественника ПСА: [–2]проПСА (p2PSA), концентрация которого при раке чаще бывает увеличена в периферической зоне ПЖ, где наиболее часто диагностируют РПЖ, в отличие от доброкачественной гиперплазии простаты, для которой характерна локализация в переходной зоне. При этом [–2]проПСА является преобладающей и самой стабильной из форм свПСА, он не связан с концентрацией ПСА и наиболее характерен для РПЖ. Клиническое использование ИЗПЖ рекомендовано в комплексе с исследованием общПСА и свПСА, выполненными по той же технологии с последующим расчетом мультифакторного ИЗПЖ:
ИЗПЖ = ([–2]проПСА/свПСА) × √общПСА.
ИЗПЖ выше 35, по мнению части авторов, с высокой вероятностью указывает на наличие РПЖ [15]. Специфичность ИЗПЖ относительно доли свПСА (% свПСА), т. е. отношения свПСА к общПСА, при выборе порогов этих показателей на уровне 95% чувствительности выявления рака (ИЗПЖ>23, отношение свПСА к общПСА <25%) выше примерно на 10%. Индекс также имеет достоверно более высокую специфичность, чем отношение свПСА к общему, независимо от возраста, уровня ПСА и этнической группы, к которой относится пациент.
Биопсия: показания и ограничения
Согласно европейским рекомендациям, показаниями для выполнения биопсии ПЖ сегодня служат уровень ПСА и изменения, выявленные в ходе ПРИ. При ее проведении следует учитывать и заранее обсуждать возраст пациента, сопутствующие заболевания, семейный анамнез и терапевтические последствия. При этом высокий уровень ПСА, выявленный однократно, не считается показанием к биопсии. И пациенту нужно об этом сказать. Необходимо повторно определить уровень ПСА через несколько недель с помощью того же анализа в стандартных условиях (без эякуляции и таких манипуляций, как катетеризация, цистоскопия, а также при отсутствии инфекций мочевых путей), в той же диагностической лаборатории, с использованием тех же методов. Назначение эмпирической антибактериальной терапии бессимптомным пациентам с целью снижения уровня ПСА не рекомендуется.
Биопсия ПЖ рекомендуется при растущем и/или стабильно высоком уровне ПСА; при изменениях, выявляемых в ходе ПРИ; при наличии в предыдущей биопсии (в случае повторной) атипичной мелкоацинарной пролиферации, при множественных очагах простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени, нескольких атипичных железах и внутрипротоковой карциноме в качестве единственной патологии, а также при положительном результате МРТ.
О повторной биопсии
Стоит отметить еще несколько интересных фактов о биопсии ПЖ, упомянутых в европейских рекомендациях. Так, при сохранении показаний пациенту выполняется однократная повторная биопсия. При повторной сатурационной биопсии (≥20 образцов) до 43% случаев приходится на выявление РПЖ, при этом частота ишурии составляет >20%. По причине неэффективности не рекомендуется проведение биопсии из шести точек и тонкоигольной биопсии. Биопсия семенных пузырьков выполняется, только если от этого зависит проведение радикальной простатэктомии или дистанционной лучевой терапии, а ее диагностическая ценность сравнима с мультипараметрической МРТ (мпМРТ). Для антибактериальной профилактики при назначении биопсии могут применяться хинолоны, левофлоксацин или ципрофлоксацин, но не офлоксацин. Для обезболивания используются парапростатическая блокада и анестезирующий гель ректально. Не является противопоказанием к биопсии прием аспирина или других антикоагулянтов. Также в рекомендациях отмечают, что количество инфекционных осложнений ниже при промежностном доступе. Трансректальное УЗИ (серая шкала) не позволяет видеть участки РПЖ, и таргетная биопсия целесообразна только при совмещении с данными мпМРТ. При этом выявление клинически значимого РПЖ по данным мпМРТ (режим Т 2-усиления, включая диффузионно-взвешенное изображение, динамическое контрастирование и/или HI-спектроскопию) составляет ≥63%. Техники когнитивного обучения специалиста, фьюжн-биопсии и биопсии под прямым МРТ-контролем сопоставимы по точности.
Таким образом, рутинное назначение ПСА для массового скрининга сегодня следует оставить в прошлом. Назначение данного анализа должно производиться не только в соответствии с показаниями, но и с учетом мнения пациента. Подход к биопсии ПЖ должен быть еще более взвешенным. От практики назначения этой процедуры лишь на основании ПСА необходимо полностью отказаться.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (13), червень 2018 р.