18 липня, 2018
Пентоксифілін: новітні перспективи застосування в медицині
Краще давнього друга не втрачати, ніж двох нових придбати.
Народна мудрість
Пентоксифілін – це похідне метилксантину, що в разі призначення в терапевтичних дозах покращує реологічні властивості крові багатьма шляхами. Зокрема, пентоксифілін знижує в’язкість плазми та цільної крові у зв’язку зі зменшенням кількості фібриногену; підвищує еластичність еритроцитів та пригнічує їхню агрегацію; гальмує активацію нейтрофілів, полегшуючи прохід крізь судини. Кумулятивним ефектом цих сприятливих впливів є покращення капілярного кровотоку.
Пентоксифіліну властиві також протизапальна та антиоксидантна дія. Антиоксидантний ефект є наслідком зниженої активації нейтрофілів, оскільки ці клітини генерують супероксид-аніон – один з провідних чинників окисного ушкодження. Терапія пентоксифіліном знижує рівень прозапальних цитокінів, наприклад фактору некрозу пухлин (ФНП), деяких інтерлейкінів (ІЛ) (McCarty F. et al., 2016).
Пентоксифілін був зареєстрований у США в 1974 р. для лікування переміжної кульгавості при хронічній оклюзії артерій. Згодом виявилося, що ця речовина має властивості інгібітора фосфодіестерази та протизапального агента, що стало підґрунтям для подальшого наукового пошуку (Genoves P. et al., 2014).
Механізми дії пентоксифіліну
Імуномодуляція. Пентоксифілін покращує здатність лейкоцитів до деформації та хемотаксису, знижує їхню адгезію до ендотелію, гальмує дегрануляцію нейтрофілів та вивільнення супероксиду, зменшує продукцію ФНП моноцитами, знижує відповідь лейкоцитів на ІЛ‑1 та ФНП тощо (Samlaska C. P., Winfield E. A., 1994).
Протизапальна дія. Відомо, що пентоксифілін пригнічує продукцію ФНП, який є важливим запальним медіатором з широким спектром дії. Крім того, ця молекула є інгібітором вже вивільненого ФНП. Існують докази, що пентоксифілін протидіє іншим запальним цитокінам: ІЛ‑1 та -6 (van Furth A. M. et al., 1997; Strieter R. M. et al.,1988). D. Brie та співавт. (2016) у ході метааналізу 15 досліджень підтвердили, що терапія пентоксифіліном асоціювалася з достовірним зниженням ФНП та С-реактивного білка, при цьому падіння рівня ФНП співвідносилося зі зменшенням тривалості стаціонарного лікування.
Гемореологія. Пентоксифілін – один з перших засобів, для яких було доведено сприятливий гемореологічний ефект. Він впливає на чинники, що підвищують в’язкість крові (Ely H., 1988). Головним механізмом дії є підвищення здатності еритроцитів до деформації шляхом збільшення в них кількості аденозинтрифосфату та інших циклічних нуклеотидів (Porsche E., Stefanovich V., 1978). Застосування пентоксифіліну також призводить до зменшення дії тромбоксану та збільшення синтезу простацикліну.
Зменшення гіперкоагуляції. Зниження агрегації та адгезії тромбоцитів, зростання концентрації активатора плазміногену, плазміну та антитромбіну III; зниження рівнів фібриногену, α2-антиплазміну, α1-антитрипсину та α2-макроглобуліну призводить до ліквідації протромботичних станів (Samlaska C. P., Winfield E. A., 1994).
Серцево-судинні захворювання
Хоча найбільш доведеним показанням до застосування пентоксифіліну є переміжна кульгавість, сучасні дослідження доводять набагато ширший спектр дії цієї молекули, особливо у сфері кардіоваскулярних патологій. Зокрема, експериментальне дослідження показало, що застосування пентоксифіліну зменшує розмір внутрішньоаортальних атеросклеротичних бляшок на 38% (Prasad K., Lee P., 2007). M. E. Atabek та співавт. (2011) виявили, що 6-місячний курс лікування пентоксифіліном призводить до зменшення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій у підлітків з цукровим діабетом 1 типу. Отже, пентоксифілін демонструє антиатерогенну дію.
Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження (n=64) за участю пацієнтів з гострим коронарним синдромом показало, що включення пентоксифіліну до плану комплексного лікування зумовлює зниження частоти досягнення комбінованої кінцевої точки (смерть, нефатальний інфаркт міокарда, негайна повторна госпіталізація щодо гострого коронарного синдрому): 13 проти 34% у групі плацебо (Fernandes J. L. et al., 2008).
! Метааналіз досліджень у базі даних PubMed (1980-2013) показав, що призначення пентоксифіліну пацієнтам з фракцією викиду лівого шлуночка ≤40% (n=221) у дозі 1200 мг/добу протягом 6 міс супроводжувалося зменшенням смертності від серцевої недостатності майже в 4 рази (5,4 проти 18,3%; відношення ризиків 0,29; довірчий інтервал 0,12-0,74; p <0,01) (Champion S. et al., 2014).
В експериментальному дослідженні M. Minicucci та співавт. (2016) було продемонстровано, що пентоксифілін запобігає ремоделюванню серця, індукованому тютюновим димом – одним з найголовніших факторів ризику серцево-судинних захворювань, який безпосередньо ушкоджує тканину міокарда. На думку авторів, цей ефект зумовлений імуномодулюючими властивостями пентоксифіліну як інгібітора фосфодіестерази, а також гальмуванням синтезу ФНП, пригніченням апоптозу та проліферації клітин, зниженням тромбозу, певними вазодилататорними впливами. Пентоксифілін знижував оксидативний стрес, підвищуючи рівень супероксиддисмутази, та покращував кардіальний енергетичний обмін, зменшуючи концентрацію лактатдегідрогенази – відомого маркера ушкодження серця.
Цереброваскулярні захворювання
Метааналіз 4 контрольованих досліджень (n=763) був присвячений впливу внутрішньовенного введення пентоксифіліну на ранню смертність після гострого ішемічного інсульту. Добові дози препарату становили 600-1200 мг та призначалися протягом 3-5 діб після початку інсульту, іноді – з подальшим переходом на пероральний прийом. Було підраховано, що застосування пентоксифіліну знижує смертність на 35% (Bath P. M., Bath-Hextall F.J., 2004).
У 6-місячному рандомізованому клінічному дослідженні пацієнтів з періодичними транзиторними ішемічними атаками було розподілено в групи ацетилсаліцилової кислоти в поєднанні з дипіридамолом (n=73) та пентоксифіліну (n=65). Під час випробування в групі пентоксифіліну виникло достовірно менше ішемічних атак (19 проти 80 в групі комбінованого лікування). Крім того, серед пацієнтів групи пентоксифіліну спостерігалося вдвічі менше нефатальних інсультів (фатальних не було зафіксовано в жодній групі) (Herskovits E. et al., 1985).
K. H. Alzoubi та співавт. (2013) в експериментальному дослідженні на щурах показали, що пентоксифілін запобігає порушенням пам’яті, пов’язаним з депривацією сну. На думку авторів, такий ефект є результатом антиоксидантного впливу на нейрони гіпокампа.
Продемонстровано також, що пентоксифілін сповільнює прогресування судинної деменції, запобігає ушкодженню тканин мозку внаслідок феномену ішемії-реперфузії, зменшує тривалість стаціонарного лікування та перебування у відділенні інтенсивної терапії (Mansourian S. et al., 2015; Heinze H. et al., 2007).
Цукровий діабет, діабетична нефропатія
Для лікування діабетичної нефропатії пентоксифілін було вперше застосовано на початку 1980-х рр., хоча про дослідження, присвячені контролю глікемії за допомогою пентоксифіліну, повідомлялося ще з 1970-х рр. Проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване мультицентрове дослідження (n=122) показало, що в групі осіб з цукровим діабетом, що приймали пентоксифілін, істотно зменшилася протеїнурія в порівнянні з групою плацебо (через 3 міс: на 19 проти 9%; p=0,004; через 6 міс: на 23 проти 4%; p=0,012). Також у групі лікування було виявлено істотне зменшення концентрації глікованого гемоглобіну, рівня глюкози натще та індексу інсулінорезистентності HOMA-IR.
Мультиваріантний регресійний аналіз показав, що позитивні зміни під впливом пентоксифіліну не залежали від вихідного рівня глікованого гемоглобіну, віку, статі, індексу маси тіла та тривалості діабету, що свідчить про універсальність дії пентоксифіліну (Han S. J. et al., 2015).
Введення пентоксифіліну (навантажувальний болюс 300 мг з переходом на тривалу інфузію дози, що залежить від маси тіла) пацієнтам віком понад 80 років, які потребували аортокоронарного шунтування, супроводжувалося збереженням функції нирок, печінки та ендотелію на відміну від учасників групи плацебо, в яких показники цих функцій після операції знижувалися (Boldt J. et al., 2001).
S. Rabizadeh і співавт. (2018) показали, що додавання пентоксифіліну до лозартану в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та нефропатією зменшує екскрецію білка з сечею та рівень високочутливого С-реактивного білка більш виражено, ніж збільшення дози лозартану. В обох групах відзначалося зіставне зменшення концентрації N-термінального промозкового натрійуретичного пептиду.
Оскільки пентоксифілін знижує в’язкість крові, збільшує гнучкість еритроцитів й активує мікроциркуляцію, покращується оксигенація тканин та знижується адгезія лейкоцитів. Крім того, пентоксифіліну властива м’яка фібринолітична дія, що важливо при порушенні мікроциркуляції діабетичного генезу. Адже розвиток діабетичної стопи спричиняє близько 85% усіх ампутацій стопи.
Продемонстровано, що пентоксифілін достовірно збільшує швидкість кровотоку (приріст 0,21±0,03 проти 0,09±0,04) та за даними біопсії пришвидшує загоєння діабетичних виразок стопи (Rewale V. et al., 2014).
Інші патологічні стани
Масштабний метааналіз Y. S. Lee та співавт. (2017), що включав 2639 пацієнтів з тяжким алкогольним гепатитом із 25 досліджень, встановив, що додавання пентоксифіліну до кортикостероїдної терапії знижувало частоту розвитку гепаторенального синдрому, гострого ушкодження нирок та інфекційних процесів у порівнянні з монотерапією стероїдними гормонами.
Відомо, що пентоксифілін у вигляді монотерапії чи в комбінації з блокаторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи реалізує нефропротекторну дію в пацієнтів з хронічними хворобами нирок (Chen Y.-M. et al., 2017).
S. Hamilcikan і співавт. (2017) вказують, що додавання до комплексної терапії пентоксифіліну в дозі 5 мг/кг/год протягом 6 год (курс – 3 дні) покращувало стан немовлят з дуже низькою масою тіла при народженні із сепсисом, що підтверджувалося зниженням співвідношення незрілих нейтрофілів до загальної кількості цих клітин та рівня С-реактивного білка, а також нормалізацією pH крові. Автори відзначили відсутність побічних ефектів.
A. Azimi та співавт. (2015) вважають, що пентоксифілін може запобігати розвитку прееклампсії та/або гальмувати її прогресування, оскільки ця речовина має сприятливий вплив на ендотелій судин, у т. ч. плацентарних, покращуючи кровообіг у них; пригнічує виділення протизапальних цитокінів; зменшує протеїнурію; знижує агрегацію тромбоцитів та мінімізує ризик передчасних пологів.
Протизапальні ефекти пентоксифіліну, його імуномодулюючий вплив, протидія ФНП, покращення гемореології, фібринолітичний ефект та дія на ендотелій і молекули адгезії стали підґрунтям для застосування цього препарату і в дерматології. Зокрема, внутрішньовенне введення пентоксифіліну в дозі 1200 мг/добу упродовж 21 дня покращує стан у разі гострих ішемічних виразок при системному склерозі (Goodfield M. J., Rowell N. R., 1989).
При псоріазі пентоксифілін протидіє небажаним впливам циклоспорину на клітини крові та фактори коагуляції (Ely H., 1988; 1993). Дослідження показали також ефективність пентоксифіліну в лікуванні васкулітів, афтозного стоматиту, хвороби Бехчета, лепри, папулярних висипань при ВІЛ-інфекції та СНІДі, лейшманіозі, реакції трансплантат проти хазяїна, саркоїдозі, променевих опіках, синдромі Стівенса-Джонсона, келоїдних рубцях, виразках унаслідок венозної недостатності тощо (Hassan I. et al., 2014).
Експериментальне дослідження A. Azhar та H. El-Bassossy (2015) встановило, що пентоксифілін запобігає надмірній вазі та підвищенню артеріального тиску при метаболічному синдромі. Автори пов’язують ці ефекти з достовірним зниженням сироваткового ФНП та підвищенням адипонектину.
G. Golunski та співавт. (2018) стверджують, що пентоксифілін має посісти достойне місце в протираковій терапії, оскільки повідомлено не лише про власне протипухлинну дію цього засобу, а й про підвищення чутливості ракових клітин до опромінення під впливом пентоксифіліну, зниження кількості та вираженості віддалених побічних ефектів та підвищення протипухлинного потенціалу ліків стандартної терапії (цисплатин, доксорубіцин).
Пентоксифілін довів свою ефективність як компонент комплексної терапії нейропатичних розладів, тромбоемболічних інсультів, септичного шоку, серпоподібноклітинної анемії, нудоти та головних болів при гірській хворобі, гострого алкогольного й неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, ендометріозу, астенозооспермії (Hassan I. et al., 2014; Zeni F. et al., 1996; Mohammadzadeh A. et al., 2007; Nassar A. et al., 1999)
На жаль, більшість клінічних досліджень пентоксифіліну є недостатньо чисельними, що не дозволяє використовувати їх для розширення спектра показань до призначення цього препарату. Однак метааналізи наявних випробувань, об’єднаних за нозологічними одиницями, показують стійкі потужні тенденції виявлення позитивного впливу пентоксифіліну для лікування різноманітних хвороб, що зумовлює потребу в більш масштабному вивченні цієї молекули (McCarty F. et al., 2016).
Таким чином, пентоксифілін є відносно безпечним та економічно раціональним терапевтичним засобом з доведеною ефективністю стосовно багатьох хвороб: атеросклеротична та дисциркуляторна енцефалопатії; ішемічний церебральний інсульт; порушення периферійного кровообігу різноманітної етіології; трофічні розлади; облітеруючий ендартеріїт; ангіонейропатії (хвороба Рейно); порушення функцій зорового та слухового аналізаторів судинного генезу.
Пентоксифілін має великий потенціал у кардіо- та вазопротекції у зв’язку з покращенням реологічних властивостей крові (застосування при переміжній кульгавості, стабільній стенокардії, судинній деменції), протизапальними властивостями (протидія атерогенезу, зменшення вираженості серцевої недостатності, покращення контролю цукрового діабету, зменшення ймовірності розриву атеросклеротичних бляшок, покращення прогнозу серцево-судинних катастроф).
Оскільки механізми дії пентоксифіліну кардинально відрізняються від типових кардіопротекторних ліків (статинів, ацетилсаліцилової кислоти та антагоністів ангіотензину), можна припустити, що саме цей засіб забезпечить додаткові переваги в разі додавання до комплексної терапії зазначених станів.
У пентоксифілінвмісному препараті Латрен («Юрія-Фарм», Україна) дія пентоксифіліну потужно підсилюється збалансованим ізоосмолярним розчином електролітів (Волкова Н. А. и соавт., 2008). Латрен широко досліджений у вітчизняних та закордонних клінічних випробуваннях. Зокрема, Н. А. Алієв і співавт. (2015) вивчали динаміку ендогенної інтоксикації та окисного стресу в 65 хворих з гострим деструктивним панкреатитом. Було виявлено, що включення в план інфузійної терапії Латрену та поліфункціонального багатокомпонентного розчину Реосорбілакт («Юрія-Фарм», Україна) сприяє більш вираженому зниженню рівня токсичного малонового діальдегіду (на 38,7% у порівнянні з 17,8% в групі звичайних колоїдів та кристалоїдів), а також зростанню концентрації аскорбінової кислоти (на 29,6% у групі Латрену та на 13,4% у контрольній групі) й активності головного ферменту антиоксидантного захисту – супероксиддисмутази (на 32,30% у групі Латрену та на 11,5% у групі контролю).
Ю. Ю. Кобеляцький і співавт. (2009), що призначали Латрен пацієнтам з ішемічними ураженнями нижніх кінцівок у басейнах поверхневої та глибокої артерії стегна, довели, що раннє призначення Латрену запобігає та/або сповільнює прогресування ішемії кінцівки; подовжує дистанцію ходьби, долає нічні судоми в м’язах гомілок, ліквідує біль у ногах у стані спокою. Було зафіксовано добру переносимість препарату; алергічні чи будь-які інші побічні явища не відзначалися.
У дослідженні В. Ю. Жарінової та співавт. (2014) включення курсової терапії Латреном (10 інфузій по 200 мл) до плану лікування хворих похилого віку з коронарогенною серцевою недостатністю супроводжувалося не лише виявленими за допомогою спеціальних методів покращеннями (зменшення рівня агрегаційної активності тромбоцитів, приріст об’ємної швидкості кровотоку в шкірі при створенні реактивної гіперемії, зниження в’язкості крові на всіх швидкостях зсуву, зменшення активності апоптозу), а й сприятливою клінічною динамікою (збільшення показника тесту з 6-хвилинною ходьбою, покращення якості життя за Міннесотським опитувальником, зниження функціонального класу серцевої недостатності). Автори рекомендували Латрен пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю для курсового застосування з періодичністю 1 раз на 3 міс курсом 10 інфузій.
Отже, Латрен є якісним комплексним препаратом пентоксифіліну, що має всі переваги цієї багатофункціональної молекули, ефект якої посилюється збалансованим розчином електролітів. Застосування інфузій Латрену сприяє покращенню гемореологічних параметрів, зменшенню хронічного запалення та оксидативного стресу.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.