19 липня, 2018
Добовий контроль внутрішньоочного тиску при переході на фіксовану комбінацію тафлупрост/тимолол з одночасним застосуванням тафлупросту та гель-утворювального розчину тимололу в пацієнтів з первинною відкритокутовою глаукомою
Глаукома – це прогресуюче захворювання, що характеризується змінами головки зорового нерва та дефектами зорового поля. Патологічною основою структурних та функціональних порушень при глаукомі є глаукоматозна оптична нейропатія. На сьогодні єдиним надійним лікуванням глаукоми є зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ). Гіпотензивна терапія ґрунтується на доказах, що таке лікування сповільнює прогресування утворення дефектів зорового поля.
Добовий контроль ВОТ упродовж років перебуває у фокусі уваги. Існує багато досліджень, присвячених ефективності різноманітних гіпотензивних офтальмологічних засобів протягом доби. Бета-адреноблокатори (БАБ), зокрема тимолол, продемонстрували істотне середнє зниження ВОТ упродовж доби та знижену ефективність у нічний час. З іншого боку, аналоги простагландинів, які є популярним засобом лікування глаукоми першої лінії, показали потужну 24-годинну ефективність у зниженні ВОТ, у т. ч. у нічний час.
Тафлупрост – один з аналогів простагландину – продемонстрував значно нижчий піковий показник ВОТ, вужчі межі коливання значень тиску та більшу ефективність уночі в порівнянні з латанопростом у пацієнтів з первинною відкритокутовою глаукомою (ПВКГ), які брали участь у дослідженні з 24-годинним моніторингом ВОТ на тлі застосування безконсервантних засобів.
Загалом кажучи, лікування одним медикаментом не дозволяє досягти достатнього зниження ВОТ у деяких пацієнтів, які потребують використання двох чи більше засобів. Якщо велика кількість ліків застосовується одночасно, головною проблемою стає погана прихильність до лікування. Для покращення комплаєнсу в пацієнтів, яким рекомендовані кілька ВОТ-знижувальних засобів, застосовуються фіксовані комбінації (ФК) медикаментів.
ФК тафлупросту 0,0015% та тимололу 0,5% (ФК тафлупросту/тимололу) у вигляді розчину для інстиляцій 1/добу при трикратному вимірюванні протягом дня продемонструвала не меншу ефективність у зниженні ВОТ, ніж одночасне використання розчину тафлупросту 0,0015% 1 р/добу та розчину тимололу малеату 0,5% 2 р/добу, у дослідженні ІІІ фази, проведеному в Японії та Європі.
У зазначеному дослідженні було оцінено 24-годинну ефективність ФК тафлупросту/тимололу як в сидячому, так і у звичних положеннях (сидячому упродовж дня та лежачому вночі) у пацієнтів із ПВКГ після переходу на цю ФК з одночасного застосування тафлупросту та гель-утворювального розчину тимололу 0,5%.
Пацієнти та методи
У дослідження були включені хворі віком ≥20 років з одно- чи двобічною ПВКГ. Критеріями виключення вважалися: будь-які порушення з боку рогівки чи інші розлади, що могли перешкоджати точному вимірюванню ВОТ за допомогою апланаційного тонометра Голдмана (АТГ); рефракційні хірургічні втручання в анамнезі; коригована гострота зору на рівні ≤0,6; значущі дефекти зорового поля; активне позаочне захворювання; запальні чи інфекційні процеси ока або повіки; внутрішньоочне хірургічне втручання в анамнезі; хірургічне лікування глаукоми, зокрема лазерне, в анамнезі; алергія на засоби, що використовуються в цьому дослідженні; вагітність, у т. ч. імовірна, бажання завагітніти, лактація, неможливість дотримуватися повноцінного режиму контрацепції на час дослідження; заплановане лікування, яке суперечить вживанню тестованих медикаментів; протипоказання до БАБ (бронхіальна астма, погано контрольована серцева недостатність).
Під час дослідження пацієнтам заборонялося вживати будь-які антиглаукомні краплі, крім тестованих засобів, пероральні чи внутрішньовенні ВОТ-знижувальні препарати, кортикостероїди. Лазерні та інвазивні хірургічні втручання й контактні лінзи також заборонялися.
Кожному учаснику вимірювали ВОТ, проводили біомікроскопію в щілинній лампі, фундоскопію, гоніоскопію, визначали артеріальний тиск (АТ) та частоту серцевих скорочень (ЧСС), гостроту зору, вимірювали товщину рогівки в центральній ділянці. Протягом перших 8 тиж усі пацієнти одночасно застосовували розчин тафлупросту 0,0015% (Tapros; Santen Pharmaceutical Co., Японія) та гель-утворювальний розчин тимололу 0,5% (Timoptol XE 0,5%; Santen Pharmaceutical Co., Японія) 1 р/добу щовечора (т. зв. фаза одночасного застосування).
Гель-утворювальний розчин тимололу використовували щонайменше через 10 хв після інстиляції тафлупросту. Наприкінці фази одночасного застосування пацієнтам проводили 24-годинне вимірювання ВОТ у сидячому положенні за допомогою тонометра Icare® PRO (Фінляндія) та АТГ. Здійснювали 6 вимірювань з інтервалом у 4 год (21:00, 01:00, 05:00, 09:00, 13:00, 17:00). ВОТ у лежачому положенні визначали за допомогою тонометра Icare PRO о 01:00 та 05:00 після проведення вимірювань у сидячому положенні. Максимально допустима різниця в часі вимірювання ВОТ становила ±30 хв. АТ та ЧСС визначалися в той самий час.
Протягом подальших 8 тиж пацієнти застосовували розчин ФК тафлупросту 0,0015% та тимололу 0,5% (Tapcom®, Santen Pharmaceutical Co., Японія) у вигляді інстиляції 1 краплі 1 р/добу ввечері (т. зв. фаза ФК тафлупросту/тимололу). Наприкінці цього періоду повторювали 24-годинне вимірювання ВОТ. У хворих з двобічною ПВКГ для дослідження використовували око з вищим середнім показником ВОТ через 8 тиж, у разі однакового ВОТ – праве око.
Прихильність до інстиляції ліків визначалася під час кожного візиту як «повна» (100%), «іноді забував застосовувати ліки» (75-99%), «виконував інстиляції в половині випадків» (25-74%) та «іноді використовував ліки» (<25%). На 12 тиж дослідження було проведено опитування серед пацієнтів, в якому вони повідомляли про зміни кількості забутих інстиляцій при переході на ФК тафлупросту/тимололу, зручність ФК та свій вибір між двома режимами лікування (рис. 1).
Статистичний аналіз було проведено за допомогою програмного забезпечення SAS 9.4 (США). Дані вважалися значущими в разі значення p <0,05.
Рис. 1. Дизайн дослідження: ВОТ вимірювався протягом 24-годинного періоду на 8-й та 16-й тиждень, починаючи з 21:00
Результати
З 20 пацієнтів, які відповідали всім критеріям, 1 відмовився від участі через особисті причини, а 19 закінчили дослідження. Протягом усього періоду спостереження 89,5-100% учасників повідомили про високий комплаєнс (100% інстиляцій). Жоден хворий не сповіщав про низьку чи дуже низьку прихильність (25-74% та <25% інстиляцій відповідно).
Добовий моніторинг ВОТ
Середній 24-годинний ВОТ та нічний ВОТ були достовірно нижчими після фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж після фази одночасного застосування (добовий ВОТ: 13,8±2,7 проти 13,3±2,8 мм рт. ст., p=0,0033; нічний ВОТ: 14,0±3,0 проти 12,9±2,7 мм рт. ст., p<0,0001). Під час двох вимірювань у нічний час (21:00 та 01:00) значення ВОТ після фази ФК тафлупросту/тимололу були нижчими, ніж після фази одночасного застосування (21:00: 14,5±3,3 проти 13,0±3,2 мм рт. ст., p=0,0009; 01:00: 13,8±3,0 проти 12,8±2,6 мм рт. ст., p=0,0168). У середньоденному ВОТ, максимальному та мінімальному показниках різниці між фазами виявлено не було (рис. 2).
Рис. 2. ВОТ протягом 24-годинного періоду вимірювання (у сидячому положенні за допомогою апланаційного тонометра Голдмана). Графіки демонструють середні значення ВОТ (зі стандартними відхиленнями) для ФК тафлупросту/тимололу (трикутники) та одночасного застосування окремих компонентів (кола) (**р<0,01, *р<0,05; n=19)
При вимірюванні за допомогою тонометра Icare® PRO виявили, що середній добовий ВОТ у сидячому положенні був нижчим після фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж після фази одночасного застосування (13,68±2,45 проти 12,99±2,41 мм рт. ст.; p=0,0005). Достовірно нижчий ВОТ у сидячому положенні спостерігався для фази ФК тафлупросту/тимололу в порівнянні з фазою одночасного застосування під час двох вимірювань: 01:00 (14,62±2,88 проти 12,57±2,42 мм рт. ст.; p<0,0001) та 05:00 (14,42±2,18 проти 13,25±2,13 мм рт. ст.; p=0,0126).
За результатами визначення ВОТ у звичних положеннях середній добовий та нічний показники були достовірно нижчими для фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж для фази одночасного застосування (добовий ВОТ: 13,96±2,56 проти 13,48±2,56 мм рт. ст., p=0,0120; нічний ВОТ: 14,74±2,53 проти 13,81±2,68 мм рт. ст., p=0,0006). У разі одночасної терапії двома окремими засобами ВОТ дещо підвищувався в нічний період, при цьому на тлі лікування ФК тафлупросту/тимололу показники ВОТ залишалися практично без змін упродовж усієї доби (рис. 3).
Рис. 3. ВОТ, виміряний у звичних положеннях тіла протягом 24-годинного періоду (виміряно тонометром Icare® PRO в сидячому положенні о 21:00, 09:00, 13:00 та 17:00, у лежачому положенні – о 01:00 та 05:00). Графіки демонструють середні показники ВОТ (зі стандартними відхиленнями) для ФК тафлупросту/тимололу (трикутники) та одночасного застосування окремих компонентів (кола) (**р<0,01; n=19)
О 01:00 середній ВОТ був достовірно нижчим для фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж для фази одночасного застосування (16,33±2,56 проти 14,53±2,83 мм рт. ст.; p=0,0001). Максимальний ВОТ та коливання показників також були достовірно нижчими у фазі ФК тафлупросту/тимололу.
АТ та ЧСС
Достовірних відмінностей у 24-годинному профілі систолічного та діастолічного АТ чи ЧСС між двома фазами дослідження виявлено не було. Також не спостерігалося значущих змін цих показників протягом доби.
Результати опитування
Шість із 20 пацієнтів (30,0%) повідомили, що кількість забутих інстиляцій після переходу на ФК тафлупросту/тимололу зменшилася, а решта 14 учасників (70,0%) відзначили відсутність змін. Жоден хворий не повідомив, що став частіше забувати проводити інстиляцію після переходу на ФК. 9 пацієнтів зауважили, що лікування ФК є більш зручним, а 10 (50,0%) – не помітили різниці.
Всі учасники надали перевагу продовженню інстиляцій ФК над поверненням до одночасного застосування компонентів ФК у вигляді окремих препаратів (рис. 4).
Безпека
Обидва режими лікування добре переносилися. Серйозних побічних ефектів під час дослідження виявлено не було.
Обговорення
Метою дослідження було вивчити добову ефективність ФК тафлупросту/тимололу в зниженні ВОТ у сидячому та звичних положеннях тіла після переходу на цю ФК з одночасного вживання тафлупросту та гелю тимололу. При вимірюванні в сидячому положенні за допомогою АТГ ВОТ виявився стабільно зниженим під час фази одночасного застосування та фази ФК тафлупросту/тимололу упродовж усього періоду 24-годинного контролю.
Однак ФК тафлупросту/тимололу продемонструвала невелике, проте статистично достовірне зниження добового та нічного ВОТ після переходу з одночасного застосування (на 0,5 та 1,1 мм рт. ст. відповідно). Оскільки дослідження Early Manifest Glaucoma Trial показало, що різниця у ВОТ на 1 мм рт. ст. може забезпечити 10% захист від прогресування глаукоми, отже, таке зниження має клінічне значення.
Попередні дослідження порівнювали ФК аналогів простагландину та тимололу з одночасним застосуванням цих інгредієнтів як окремих препаратів, і більшість з них повідомляли про нижчу ефективність ФК. Такі результати зазвичай пояснювали наслідком меншої кількості інстиляцій тимололу в разі використання ФК у порівнянні з одночасним застосуванням окремих її складників.
Гель тимололу 0,5% є лікарською формою, що потребує введення 1 р/добу. Він продемонстрував таку ж ефективність при ПВКГ чи очній гіпертензії, як і 0,5% розчин тимололу у зв’язку з подовженим часом перебування на поверхні рогівки. У рандомізованому дослідженні за участю 90 пацієнтів із ПВКГ середньоденний ВОТ на тлі одночасного застосування латанопросту (ввечері) та гелю тимололу (вранці) був достовірно нижчим, ніж у разі використання ФК латанопросту/тимололу малеату (ввечері).
ФК тафлупросту/тимололу була створена для покращення пенетрації тимололу в око з метою компенсації ймовірно зменшеного ефекту тимололу внаслідок зменшеної частоти інстиляцій з 2 р/добу при одночасному застосуванні до 1 р/добу. Повідомлено, що пенетрація тимололу в око при застосуванні ФК тафлупросту/тимололу є вищою, ніж при використанні монопрепарату тимололу.
Максимальний ВОТ та коливання рівня тиску при вимірюванні у звичних положеннях були статистично достовірно меншими у фазі ФК тафлупросту/тимололу, ніж у фазі одночасного застосування. Ці результати свідчать, що лікування за допомогою ФК тафлупросту/тимололу може забезпечувати нижчий ВОТ при ПВКГ навіть уночі в лежачому положенні; тобто ФК тафлупросту/тимололу може бути оптимальним видом лікування для ретельного добового контролю ВОТ.
Результати опитування виявили, що майже всі пацієнти відчували покращення чи відсутність змін у прихильності до лікування та зручності застосування ФК після переходу з одночасного застосування, а також надали перевагу продовженню вживання ФК тафлупросту/тимололу. Це свідчить про те, що ФК покращує прихильність у зв’язку з потребою в меншій кількості інстиляцій на день.
Японські клінічні рекомендації з лікування глаукоми вказують, що поганий комплаєнс є одним з найважливіших факторів прогресування глаукоматозної оптичної нейропатії. Оптимальний контроль ВОТ потребує тривалої топічної терапії, а вибір зручних для користування крапель може бути корисним для цього.
До обмежень цього дослідження належать: відсутність періоду вимивання між двома режимами лікування; обізнаність пацієнтів з тим, що вони переходять на іншу терапію, що могло вплинути на результати опитування; відсутність вихідного вимірювання ВОТ упродовж доби; мала вибірка та короткий термін спостереження.
Висновки
Зазначене дослідження вивчало ефекти ФК тафлупросту/тимололу щодо добового зниження ВОТ після переходу на цю ФК з одночасного застосування тафлупросту та гель-утворювального розчину тимололу в пацієнтів із ПВКГ. Було з’ясовано, що ФК тафлупросту/тимололу забезпечувала підтримання ВОТ на рівні чи нижче, ніж одночасне застосування компонентів комбінації як в сидячому, так і у звичних положеннях. Це доводить, що ФК тафлупросту/тимололу при інстиляції 1 р/добу може сприятливо впливати в пацієнтів із ПВКГ, підтримуючи ВОТ на такому ж низькому рівні, як одночасне застосування окремих складників цієї ФК.
Nakamoto K., Takeshi M., Hiraoka T. et al. The 24-hour intraocular pressure control by tafluprost/timolol fixed combination after switching from the concomitant use of tafluprost and timolol gel-forming solution, in patients with primary open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2018 Feb 19; 12:359-367.
Переклала з англ. Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.