Добовий контроль внутрішньоочного тиску при переході на фіксовану комбінацію тафлупрост/тимолол з одночасним застосуванням тафлупросту та гель-утворювального розчину тимололу в пацієнтів з первинною відкритокутовою глаукомою

Глаукома – це прогресуюче захворювання, що характеризується змінами головки зорового нерва та дефектами зорового поля. Патологічною основою структурних та функціональних порушень при глаукомі є глаукоматозна оптична нейропатія. На сьогодні єдиним надійним лікуванням глаукоми є зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ). Гіпотензивна терапія ґрунтується на доказах, що таке лікування сповільнює прогресування утворення дефектів зорового поля.

Добовий контроль ВОТ упродовж років перебуває у фокусі уваги. Існує багато досліджень, присвячених ефективності різноманітних гіпотензивних офтальмологічних засобів протягом доби. Бета-адреноблокатори (БАБ), зокрема тимолол, продемонстрували істотне середнє зниження ВОТ упродовж доби та знижену ефективність у нічний час. З іншого боку, аналоги простагландинів, які є популярним засобом лікування глаукоми першої лінії, показали потужну 24-годинну ефективність у зниженні ВОТ, у т.  ч. у нічний час.

Тафлупрост – один з аналогів проста­гландину – продемонстрував значно нижчий піковий показник ВОТ, вужчі межі коливання значень тиску та більшу ефективність уночі в порівнянні з латанопростом у пацієнтів з первинною відкритокутовою глаукомою (ПВКГ), які брали участь у дослідженні з 24-годинним моніторингом ВОТ на тлі застосування безконсервантних засобів.

Загалом кажучи, лікування одним медикаментом не дозволяє досягти достатнього зниження ВОТ у деяких пацієнтів, які потребують використання двох чи більше засобів. Якщо велика кількість ліків застосовується одночасно, головною проблемою стає погана прихильність до лікування. Для покращення комплаєнсу в пацієнтів, яким рекомендовані кілька ВОТ-знижувальних засобів, застосовуються фіксовані комбінації (ФК) медикаментів.

ФК тафлупросту 0,0015% та тимололу 0,5% (ФК тафлупросту/тимололу) у вигляді розчину для інстиляцій 1/добу при трикратному вимірюванні протягом дня продемонструвала не меншу ефективність у зниженні ВОТ, ніж одночасне використання розчину тафлупросту 0,0015% 1 р/добу та розчину тимололу малеату 0,5% 2 р/добу, у дослідженні ІІІ фази, проведеному в Японії та Європі.

У зазначеному дослідженні було оцінено 24-годинну ефективність ФК тафлупросту/тимололу як в сидячому, так і у звичних положеннях (сидячому упродовж дня та лежачому вночі) у пацієнтів із ПВКГ після переходу на цю ФК з одночасного застосування тафлупросту та гель-утворювального розчину тимололу 0,5%.

Пацієнти та методи

У дослідження були включені хворі віком ≥20 років з одно- чи двобічною ПВКГ. Критеріями виключення вважалися: будь-які порушення з боку рогівки чи інші розлади, що могли перешкоджати точному вимірюванню ВОТ за допомогою апланаційного тонометра Голдмана (АТГ); рефракційні хірургічні втручання в анамнезі; коригована гострота зору на рівні ≤0,6; значущі дефекти зорового поля; активне позаочне захворювання; запальні чи інфекційні процеси ока або повіки; внутрішньоочне хірургічне втручання в ­анамнезі; хірургічне лікування глаукоми, зокрема лазерне, в анамнезі; алергія на засоби, що використовуються в цьому дослідженні; вагітність, у т. ч. імовірна, бажання завагітніти, лактація, неможливість дотримуватися повноцінного режиму контрацепції на час дослідження; заплановане лікування, яке суперечить вживанню тестованих медикаментів; протипоказання до БАБ (бронхіальна астма, погано контрольована серцева недостатність).

Під час дослідження пацієнтам заборонялося вживати будь-які антиглаукомні краплі, крім тестованих засобів, пероральні чи внутрішньовенні ­ВОТ-знижувальні препарати, кортикостероїди. Лазерні та інвазивні хірургічні втручання й контактні лінзи також заборонялися.

Кожному учаснику вимірювали ВОТ, проводили біомікроскопію в щілинній лампі, фундоскопію, гоніоскопію, визначали артеріальний тиск (АТ) та частоту серцевих скорочень (ЧСС), гостроту зору, вимірювали товщину рогівки в центральній ділянці. Протягом перших 8 тиж усі пацієнти одночасно застосовували розчин тафлупросту 0,0015% (Tapros; Santen Pharmaceutical Co., Японія) та гель-утворювальний розчин тимололу 0,5% (Timoptol XE 0,5%; Santen Pharmaceutical Co., Японія) 1 р/добу щовечора (т. зв. фаза одночасного застосування).

Гель-утворювальний розчин тимололу використовували щонайменше через 10 хв після інстиляції тафлупросту. Наприкінці фази одночасного застосування пацієнтам проводили 24-годинне вимірювання ВОТ у сидячому положенні за допомогою тонометра Icare^® PRO (Фінляндія) та АТГ. Здійснювали 6 вимірювань з інтервалом у 4 год (21:00, 01:00, 05:00, 09:00, 13:00, 17:00). ВОТ у лежачому положенні визначали за допомогою тонометра Icare PRO о 01:00 та 05:00 після проведення вимірювань у сидячому положенні. Максимально допустима різниця в часі вимірювання ВОТ становила ±30 хв. АТ та ЧСС визначалися в той самий час.

Протягом подальших 8 тиж пацієнти застосовували розчин ФК тафлупросту 0,0015% та тимололу 0,5% (Tapcom®, Santen Pharmaceutical Co., Японія) у вигляді інстиляції 1 краплі 1 р/добу ввечері (т. зв. фаза ФК тафлупросту/тимололу). Наприкінці цього періоду повторювали 24-годинне вимірювання ВОТ. У хворих з двобічною ПВКГ для дослідження використовували око з вищим середнім показником ВОТ через 8 тиж, у разі однакового ВОТ – праве око.

Прихильність до інстиляції ліків визначалася під час кожного візиту як «повна» (100%), «іноді забував застосовувати ліки» (75-99%), «виконував інстиляції в половині випадків» (25-74%) та «іноді використовував ліки» (<25%). На 12 тиж дослідження було проведено опитування серед пацієнтів, в якому вони повідомляли про зміни кількості забутих інстиляцій при переході на ФК тафлупросту/тимололу, зручність ФК та свій вибір між двома режимами лікування (рис. 1).

Статистичний аналіз було проведено за допомогою програмного забезпечення SAS 9.4 (США). Дані вважалися значущими в разі значення p <0,05.

Рис. 1. Дизайн дослідження: ВОТ вимірювався протягом 24-годинного періоду на 8-й та 16-й тиждень, починаючи з 21:00

Результати

З 20 пацієнтів, які відповідали всім критеріям, 1 відмовився від участі через особисті причини, а 19 закінчили дослідження. Протягом усього періоду ­спостереження 89,5-100% учасників повідомили про високий комплаєнс (100% інстиляцій). Жоден хворий не сповіщав про низьку чи дуже низьку прихильність (25-74% та <25% інстиляцій відповідно).

Добовий моніторинг ВОТ

Середній 24-годинний ВОТ та нічний ВОТ були достовірно нижчими після фази ФК ­тафлупросту/тимололу, ніж після фази одночасного застосування (добовий ВОТ: 13,8±2,7 проти 13,3±2,8 мм рт. ст., p=0,0033; нічний ВОТ: 14,0±3,0 проти 12,9±2,7 мм рт. ст., p<0,0001). Під час двох вимірювань у нічний час (21:00 та 01:00) значення ВОТ після фази ФК тафлупросту/тимололу були нижчими, ніж після фази одночасного застосування (21:00: 14,5±3,3 проти 13,0±3,2 мм рт. ст., p=0,0009; 01:00: 13,8±3,0 проти 12,8±2,6 мм рт. ст., p=0,0168). У середньоденному ВОТ, максимальному та мінімальному показниках різниці між фазами виявлено не було (рис. 2).

Рис. 2. ВОТ протягом 24-годинного періоду вимірювання (у сидячому положенні за допомогою апланаційного тонометра Голдмана). Графіки демонструють середні значення ВОТ (зі стандартними відхиленнями) для ФК тафлупросту/тимололу (трикутники) та одночасного застосування окремих компонентів (кола) (**р<0,01, *р<0,05; n=19)

При вимірюванні за допомогою тонометра Icare^® PRO виявили, що середній добовий ВОТ у сидячому положенні був нижчим після фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж після фази одночасного застосування (13,68±2,45 проти 12,99±2,41 мм рт. ст.; p=0,0005). Достовірно нижчий ВОТ у сидячому положенні спостерігався для фази ФК тафлупросту/тимололу в порівнянні з фазою одночасного застосування під час двох вимірювань: 01:00 (14,62±2,88 проти 12,57±2,42 мм рт. ст.; p<0,0001) та 05:00 (14,42±2,18 проти 13,25±2,13 мм рт. ст.; p=0,0126).

За результатами визначення ВОТ у звичних положеннях середній добовий та нічний показники були достовірно нижчими для фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж для фази одночасного застосування (добовий ВОТ: 13,96±2,56 проти 13,48±2,56 мм рт. ст., p=0,0120; нічний ВОТ: 14,74±2,53 проти 13,81±2,68 мм рт. ст., p=0,0006). У разі одночасної терапії двома окремими засобами ВОТ дещо підвищувався в нічний період, при цьому на тлі лікування ФК тафлупросту/тимололу показники ВОТ залишалися практично без змін упродовж усієї доби (рис. 3).

Рис. 3. ВОТ, виміряний у звичних положеннях тіла протягом 24-годинного періоду (виміряно тонометром Icar^e® PRO в сидячому положенні о 21:00, 09:00, 13:00 та 17:00, у лежачому положенні – о 01:00 та 05:00). Графіки демонструють середні показники ВОТ (зі стандартними відхиленнями) для ФК тафлупросту/тимололу (трикутники) та одночасного застосування окремих компонентів (кола) (**р<0,01; n=19)

О 01:00 середній ВОТ був достовірно нижчим для фази ФК тафлупросту/тимололу, ніж для фази одночасного застосування (16,33±2,56 проти 14,53±2,83 мм рт. ст.; p=0,0001). Максимальний ВОТ та коливання показників також були достовірно нижчими у фазі ФК тафлупросту/тимололу.

АТ та ЧСС

Достовірних відмінностей у 24-годинному профілі систолічного та діастолічного АТ чи ЧСС між двома ­фазами дослідження виявлено не було. Також не спостерігалося значущих змін цих показників протягом доби.

Результати опитування

Шість із 20 пацієнтів (30,0%) повідомили, що кількість забутих інстиляцій після переходу на ФК тафлупросту/тимололу зменшилася, а решта 14 учасників (70,0%) відзначили відсутність змін. Жоден хворий не повідомив, що став частіше забувати проводити інстиляцію після переходу на ФК. 9 пацієнтів зауважили, що лікування ФК є більш зручним, а 10 (50,0%) – не помітили різниці.

Всі учасники надали перевагу продовженню інстиляцій ФК над поверненням до одночасного застосування компонентів ФК у вигляді окремих препаратів (рис. 4).

Безпека

Обидва режими лікування добре переносилися. Серйозних побічних ефектів під час дослідження виявлено не було.

Обговорення

Метою дослідження було вивчити добову ефективність ФК тафлупросту/тимололу в зниженні ВОТ у сидячому та звичних положеннях тіла після ­переходу на цю ФК з одночасного вживання тафлупросту та гелю тимололу. При вимірюванні в сидячому положенні за допомогою АТГ ВОТ ви­явився стабільно зниженим під час фази одночасного застосування та фази ФК тафлупросту/тимололу упродовж усього періоду 24-годинного контролю.

Однак ФК тафлупросту/тимололу продемонструвала невелике, проте статистично достовірне зниження добового та нічного ВОТ після переходу з одночасного застосування (на 0,5 та 1,1 мм рт. ст. відповідно). Оскільки дослідження Early Manifest Glaucoma Trial показало, що різниця у ВОТ на 1 мм рт. ст. може забезпечити 10% захист від прогресування глаукоми, отже, таке зниження має клінічне значення.

Попередні дослідження порівнювали ФК аналогів простагландину та тимололу з одночасним застосуванням цих інгредієнтів як окремих препаратів, і більшість з них повідомляли про нижчу ефективність ФК. Такі результати зазвичай пояснювали наслідком меншої кількості інстиляцій тимололу в разі використання ФК у порівнянні з одночасним застосуванням окремих її складників.

Гель тимололу 0,5% є лікарською формою, що потребує введення 1 р/добу. Він продемонстрував таку ж ефективність при ПВКГ чи очній гіпертензії, як і 0,5% розчин тимололу у зв’язку з подовженим часом перебування на поверхні рогівки. У рандомізованому дослідженні за участю 90 пацієнтів із ПВКГ середньоденний ВОТ на тлі одночасного застосування латанопросту (ввечері) та гелю тимололу (вранці) був достовірно нижчим, ніж у разі використання ФК латанопросту/тимололу малеату (ввечері).

ФК тафлупросту/тимололу була створена для покращення пенетрації тимололу в око з метою компенсації ймовірно зменшеного ефекту тимололу внаслідок зменшеної частоти інстиляцій з 2 р/добу при одночасному застосуванні до 1 р/добу. Повідомлено, що пенетрація тимололу в око при застосуванні ФК тафлупросту/тимололу є вищою, ніж при використанні монопрепарату тимололу.

Максимальний ВОТ та коливання рівня тиску при вимірюванні у звичних положеннях були статистично достовірно меншими у фазі ФК тафлупросту/тимололу, ніж у фазі одночасного застосування. Ці результати свідчать, що лікування за допомогою ФК тафлупросту/тимололу може забезпечувати нижчий ВОТ при ПВКГ навіть уночі в лежачому положенні; тобто ФК тафлупросту/тимололу може бути оптимальним видом лікування для ретельного добового контролю ВОТ.

Результати опитування виявили, що майже всі пацієнти відчували покращення чи відсутність змін у прихильності до лікування та зручності застосування ФК після переходу з одночасного застосування, а також надали перевагу продовженню вживання ФК тафлупросту/тимололу. Це свідчить про те, що ФК покращує прихильність у зв’язку з потребою в меншій кількості інстиляцій на день.

Японські клінічні рекомендації з лікування глаукоми вказують, що поганий комплаєнс є одним з найважливіших факторів прогресування глаукоматозної оптичної нейропатії. Оптимальний контроль ВОТ потребує тривалої топічної терапії, а вибір зручних для користування крапель може бути корисним для цього.

До обмежень цього дослідження належать: відсутність періоду вимивання між двома режимами лікування; обізнаність пацієнтів з тим, що вони переходять на іншу терапію, що могло вплинути на результати опитування; відсутність вихідного вимірювання ВОТ упродовж доби; мала вибірка та короткий термін спостереження.

Висновки

Зазначене дослідження вивчало ефекти ФК тафлупросту/тимололу щодо добового зниження ВОТ після переходу на цю ФК з одночасного застосування тафлупросту та гель-утворювального розчину тимололу в пацієнтів із ПВКГ. Було з’ясовано, що ФК тафлупросту/тимололу забезпечувала підтримання ВОТ на рівні чи нижче, ніж одночасне застосування компонентів комбінації як в сидячому, так і у звичних положеннях. Це доводить, що ФК тафлупросту/тимололу при інстиляції 1 р/добу може сприятливо впливати в пацієнтів із ПВКГ, підтримуючи ВОТ на такому ж низькому рівні, як одночасне застосування окремих складників цієї ФК.

Nakamoto K., Takeshi M., Hiraoka T. et al. The 24-hour intraocular pressure control by tafluprost/timolol fixed combination after switching from the concomitant use of tafluprost and timolol gel-forming solution, in patients with primary open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2018 Feb 19; 12:359-367.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.