3 вересня, 2018
Лікування раку молочної залози: основні тенденції та досягнення
Рак молочної залози (РМЗ) залишається однією з найактуальніших і найбільш комплексних проблем у сучасній онкології. Стрімкий розвиток науки та технологій надає нові можливості та змінює підходи до лікування. Саме тому IV Міжнародна українська мамологічна конференція, яка пройшла 22-23 червня у КВЦ «Парковий» (м. Київ), зібрала провідних експертів Європи, Ізраїлю та України для обміну думками та досвідом щодо усіх аспектів лікування РМЗ. На конференції обговорювали новини системного лікування, зокрема таргетної та імунної терапії, сучасні підходи щодо радіотерапії, органозберігальної та реконструктивної хірургії молочної залози з аналізом ускладнень і шляхів їх профілактики та лікування, реабілітації пацієнток і багато іншого. На сесії з медичної онкології з доповіддю «Лікування локального та дисемінованого раку молочної залози. Тенденції 2018 року» виступив завідувач кафедри онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров’я України, доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов.
– З давніх часів основним способом лікування РМЗ вважався хірургічний метод. Його розвиток припав на XIX століття і був пов’язаний з ім’ям американського хірурга Вільяма Холстеда, який запропонував видаляти молочну залозу разом з регіонарними лімфатичними вузлами, великим і малим грудними м’язами. Однак ця операція, метою якої було досягнення максимального радикалізму, часто мало впливала на природний перебіг захворювання і не гарантувала відсутності в майбутньому не тільки віддалених метастазів, а й локорегіонарного рецидиву.
ХХ століття пов’язане з розвитком нових підходів до лікування РМЗ, передусім хіміотерапії (ХТ) і променевої терапії. В середині 1950-х рр. були запатентовані перші антиметаболіти, а також алкілувальний протипухлинний препарат циклофосфамід, який дотепер застосовується в терапії РМЗ у складі комбінованої схеми CMF разом з двома іншими відомими агентами – метотрексатом і 5-фторурацилом.
Американський онколог Бернард Фішер запропонував об’єднати два напрями в лікуванні раку – «стару» хірургію і «нову» ХТ. Грандіозне багаторічне клінічне дослідження було розпочато спільно з Джіанні Бонадонною в 1972 р. У 1995 р були опубліковані результати 20-річного спостереження за хворими, які перенесли тільки мастектомію або ж мастектомію з ад’ювантним призначенням CMF. Результати дослідження були переконливими: комбіноване лікування забезпечує значне покращення показників віддаленої виживаності.
У 1969 р. фахівці Міланської групи вперше описали застосування антрацикліну (доксорубіцину) при метастатичному РМЗ. У 1990-х рр. як стандартну почали використовувати схему АС (доксорубіцин + циклофосфамід).
У 1970-х рр. були розроблені таксани – перший новий клас протипухлинних препаратів, активних при метастатичному РМЗ. Незабаром паклітаксел і доцетаксел були включені у різні схеми ад’ювантної терапії. У дослідженні BCIRG за участі 1490 жінок з РМЗ ранніх стадій після 48 міс спостереження було показано кращу безрецидивну виживаність при застосуванні схеми TAC (доцетаксел, доксорубіцин, циклофосфамід) порівняно з FAC (5-фторурацил, адріаміцин, циклофосфамід) – 82 vs 74% відповідно.
У 25-33% випадків РМЗ на клітинах пухлини виявляють гіперекспресію рецепторів HER2. У пацієнток з HER2-позитивним (HER2+) раннім або метастатичним РМЗ ефективність демонструє трастузумаб – моноклональне антитіло проти HER2. Препарат можна застосовувати в монотерапії, в комбінації з ХТ або інгібіторами ароматази. На конгресі ASCO‑2018 були представлені результати дослідження PERSEPHONE, які свідчать про доцільність зменшення тривалості стандартної терапії трастузумабом з 12 до 6 міс.
На жаль, не у всіх хворих досягається відповідь на терапію трастузумабом, а на певному етапі у багатьох починається подальше прогресування захворювання. Один із механізмів резистентності до трастузумабу дозволяє подолати введення пертузумабу, який запобігає формуванню димерів HER2/HER3. У дослідженні PERTAIN за участі пацієнток з ER+/HER+ метастатичним РМЗ додавання пертузумабу до комбінації трастузумабу й інгібітора ароматази дозволило покращити медіану виживаності без прогресування (ВБП) з 15,8 до 18,9 міс.
При потрійному негативному РМЗ (ER-/PR-/HER2-) єдиним схваленим таргетним препаратом є олапариб – інгібітор PARP (полі-АДФ-рибозилполімерази). У клінічному дослідженні OlympiAD у пацієнток з HER-негативним (HER2-) РМЗ та мутаціями BRCA1/BRCA2 олапариб забезпечив значно кращу ВБП порівняно з ХТ. Перспективним напрямом лікування потрійного негативного РМЗ є імунотерапія (пембролізумаб, атезолізумаб) у випадках високої інфільтрації пухлини лімфоцитами та експресії PD-L1.
Що стосується гормональної терапії, то подовження ад’ювантної терапії тамоксифеном з 5 до 10 років у дослідженні ATLAS супроводжувалося значним покращенням ВПБ і загальної виживаності.
Ще у 1980-х роках були спроби підвищити ефективність гормонотерапії за рахунок її комбінування з іншими протипухлинними препаратами. Комбінування гормонотерапії з ХТ не покращило результатів лікування – вважалося, що тамоксифен зупиняє поділ пухлинних клітин і, отже, перешкоджає впливу на них цитостатиків. Таким чином, протягом чверті століття гормонотерапія призначалася тільки самостійно, без комбінування з іншими методами лікування. Цей підхід змінився після впровадження в клінічну онкологію інгібіторів кінази mTOR. Кіназа mTOR відповідає за виживання клітин, її активація в пухлинних клітинах призводить до того, що вони продовжують свою життєдіяльність всупереч нестачі поживних речовин, кисню, факторів росту та ін. Зокрема, mTOR забезпечує життєздатність клітин РМЗ в умовах естрогенної депривації. Впровадження у схеми терапії при ER-позитивному (ER+) РМЗ препарату еверолімус дозволило значно покращити результати лікування цього захворювання.
Наступним етапом удосконалення лікування пацієнток з ER+ РМЗ стала поява інгібіторів циклінзалежних кіназ. У процесі життєдіяльності клітина може перебувати в різних фізіологічних станах: функціонуванні поза контекстом поділу (у фазі спокою), у фазі підготовки до мітозу, безпосередньо в фазі мітозу і фазі виходу з мітозу. Зміна цих клітинних фаз називається клітинним циклом. Регуляція клітинного циклу здійснюється різними сигнальними каскадами, включаючи каскад рецепторних тирозинкіназ. Головними регуляторами зміни фаз клітинного циклу є циклінзалежні кінази (CDK4/6), вони фосфорилюють білок Rb, який безпосередньо запускає процес поділу. При ER+ РМЗ найчастіше спостерігаються молекулярні зміни, які прискорюють клітинний цикл. Відповідно, застосування інгібіторів клітинного циклу значно покращує ефективність гормонотерапії. Особливістю інгібіторів клітинного циклу є те, що їх можна призначати в комбінації з антагоністами сигнального каскаду естрогенів з самого початку лікування при ER+ метастатичному РМЗ. Інгібітори CDK4/6 мають низку додаткових протипухлинних ефектів: пригнічують ген-супресор RB, запобігають епітеліально-мезенхімальному переходу (зменшення міграції пухлинних клітин), модулюють імунну систему (збільшення продукції інтерферонів, зниження проліферації Treg, стимулювання проліферації NK-клітин). У дослідженнях III фази в пацієнток з РМЗ вивчали ефективність застосування інгібіторів CDK4/6 палбоциклібу, абемациклібу і рибоциклібу.
У відкритому рандомізованому дослідженні II фази PALOMA‑1 оцінювали ефективність комбінування інгібітора CDK4/6 палбоциклібу з летрозолом у 1-й лінії терапії. У дослідження були включені 165 пацієнток у менопаузі з ER-позитивним HER2-негативним поширеним РМЗ, які раніше не отримували системної терапії з приводу поширеного захворювання. Пацієнток розділили на дві підгрупи: у першу групу були включені жінки з даними тільки імуногістохімічного дослідження, а в другу, створену для оцінювання впливу біомаркерів, – з даними аналізу потенційних біомаркерів (випадки з ампліфікацією цикліну D1 та/або інактивацією р16 – INK4A або CDKN2A). Пацієнтки обох груп були стратифіковані за тривалістю безрецидивного періоду і локалізацією метастазів. Пацієнткам експериментальної групи (n=84) призначали палбоцикліб у стандартному режимі по 125 мг 1 раз на день протягом 3 тижнів з наступною тижневою перервою на тлі щоденного прийому летрозолу в дозі 2,5 мг, контрольної групи (n=81) – тільки летрозол. Первинною кінцевою точкою була ВБП, вторинними – загальна виживаність, частота і тривалість об’єктивної відповіді, клінічний ефект.
Додавання палбоциклібу до летрозолу в 1-й лінії терапії ER-позитивного HER2-негативного поширеного РМЗ сприяло збільшенню ВБП у два рази: в загальній когорті пацієнток медіана ВБП становила 20,2 міс проти 10,2 міс для комбінації палбоциклібу з летрозолом і летрозолу в монотерапії відповідно (р=0,0004). Клінічний ефект не залежав від експресії біомаркерів.
Аналіз даних у підгрупах не виявив будь-яких характеристик захворювання, що впливають на ймовірність ефекту від додавання палбоциклібу до летрозолу: подібні тенденції спостерігали в групах пацієнток незалежно від віку (молодше або старше 65 років), статусу ECOG (0 чи 1), локалізації метастазів (вісцеральні або тільки в кістках), попередньої ХТ (так/ні) чи гормонотерапії (так/ні), наявності або відсутності коекспрессії ER і PR, а також часу між закінченням ад’ювантного лікування і прогресуванням захворювання.
Таким чином, результати дослідження PALOMA‑1 свідчать, що комбінація палбоциклібу з летрозолом у 1-й лінії терапії жінок у менопаузі з ER-позитивним HER2- поширеним РМЗ достовірно збільшує ВБП, частоту і тривалість об’єктивної відповіді, а також частоту клінічного ефекту.
Наприкінці 2017 року на конференції SABCS у м. Сан-Антоніо були представлені оновлені результати дослідження PALOMA‑2, у якому вивчали застосування палбоциклібу в поєднанні з летрозолом у 1-й лінії терапії у пацієнток з ER+/HER2- метастатичним РМЗ. Таке лікування забезпечило медіану ВБП 27,6 міс. На сьогодні це кращий показник ВБП, досягнутий у такій популяції хворих у рандомізованих контрольованих дослідженнях III фази.
Значне збільшення медіани ВБП відзначали у пацієнток усіх підгруп, які отримували терапію палбоциклібом. Зокрема, за наявності вісцеральних метастазів було зафіксовано зниження ризику прогресування захворювання на 38%. У пацієнток з метастазами в кістках ця терапія дозволила досягти ремісії понад 3 роки, що в 3 рази перевершило аналогічні показники в контрольній підгрупі (36,2 vs 11,2 міс).
Наявні дані свідчать, що пацієнтки всіх груп з ER+/HER2- метастатичним РМЗ отримують користь від терапії інгібіторами CDK4/6, хоча кращий прогноз мають хворі з метастазами лише у кістках, хорошим функціональним статусом за ECOG і тривалим безрецидивним періодом. Гірший прогноз відзначається при метастазах у печінці, низькодиференційованих (G3) та PR-негативних пухлинах.
Сучасне ведення пацієнток з РМЗ докорінно змінилося порівняно з минулим століттям. За рахунок скринінгу стадія раку на етапі виявлення зменшилася з Т3 до Т1, N0-1. Стандартом стала консервативна, відновна й естетична хірургія. Натомість зменшилася роль променевої терапії, і в зв’язку з цим знизилася радіаційна токсичність. Різко зросла роль системних методів лікування (хіміо-, гормоно-, біо-, імунотерапія), впроваджуються нові препарати з унікальним механізмом дії – інгібітори тирозинкіназ, інгібітори CDK4/6, інгібітори імунних контрольних точок. Терапія стала більш індивідуалізованою, ґрунтується на біології пухлини та перевагах для пацієнта, а тривалість і якість життя хворих справді поліпшилися.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко
Надруковано за підтримки «Пфайзер Експорт Бі.Ві.», що діє через своє Представництво в Україні.
PP-IBR-UKR-0007
Тематичний номер «Онкологія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.