3 вересня, 2018
Актуальні питання діагностики та лікування пухлин грудної порожнини
У м. Вінниці 26-27 квітня 2018 року за підтримки департаменту охорони здоров’я Вінницької обласної державної адміністрації, Національного інституту раку (НІР), Подільського регіонального центру онкології (ПРЦО), ГО «Асоціація онкологів Поділля», Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання діагностики та лікування пухлин грудної порожнини». Завдяки міжнародному формату заходу його учасники мали можливість перейняти найбільш прогресивний досвід у вирішенні актуальних питань торакальної онкології.
Голова Національної асоціації онкологів України, член-кореспондент НАМН України, ректор Донецького національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Юрій Васильович Думанський привітав учасників із початком роботи конференції та побажав плідної співпраці. Такі заходи є чудовою платформою для обміну досвідом. Рак легені – одна з найскладніших проблем онкології, тому ця конференція дозволить зробити ще один крок вперед на шляху боротьби з цим тяжким захворюванням.
У вітальному слові завідувач науково-дослідного хірургічного відділу НІР, доктор медичних наук, професор Станіслав Ігорович Кіркілевський наголосив, що онкологічні захворювання є глобальною проблемою сучасності. Ця конференція зібрала найкращі сили країни, а також спеціалістів з Європи задля того, щоб підбити підсумки своєї роботи та визначити напрями подальших досліджень.
Що стосується торакальної онкологічної патології та стану надання медичної допомоги пацієнтам із цією патологією, доповідач зазначив, що Україна належить до тих країн у світі, в яких рівень захворюваності на торакальну онкологічну патологію можна оцінити як середній. Однак у нашій країні структура надання допомоги таким хворим не відповідає епідеміології захворювань: у регіонах із високим рівнем захворюваності на рак легені та стравоходу (Чернігівська, Житомирська, Дніпропетровська області) відсутні спеціалізовані онкоторакальні відділення.
Існує низка проблем, зумовлених, зокрема, тим, що рівень виявлення раку легені під час профілактичних оглядів дуже низький (у середньому по країні – 18% випадків), на ранніх стадіях захворювання він становить 23,3%, що призводить до недостатнього охоплення пацієнтів спеціальним лікуванням і високої летальності. Відсутність у Національному канцер-реєстрі даних про відсоток пацієнтів, яким проведено радикальне лікування, не дає можливості здійснити повноцінний аналіз стану надання медичної допомоги таким хворим. Тому актуальним є питання модернізації системи охорони здоров’я з метою покращення ефективності лікування цієї групи пацієнтів.
Завідувач кафедри онкології Харківського національного медичного університету (ХНМУ), доктор медичних наук, професор Володимир Іванович Стариков висвітлив у своїй доповіді питання щодо діагностичного значення молекулярно-біологічних маркерів у стадіюванні раку легені.
Як відзначив доповідач, відповідно до рекомендацій Міжнародного протиракового союзу (UICC), індивідуальний прогноз для онкологічного пацієнта ґрунтується на клінічних або патолого-анатомічних критеріях. Однак точність визначення клінічної стадії захворювання обмежена. Навіть після радикального оперативного втручання захворювання може прогресувати внаслідок передопераційної дисемінації пухлинних клітин, які не були виявлені за допомогою звичайних методів діагностики до моменту виконання хірургічного втручання.
Ізольовані дисеміновані або циркулюючі пухлинні клітини належать до категорії так званої мінімальної залишкової хвороби. Виявлення дисемінованих клітин є вкрай необхідним, оскільки дозволяє виокремити групу хворих із високим ризиком рецидиву. За допомогою традиційного морфологічного дослідження кісткового мозку можна виявити лише комплекси, скупчення або залозисті структури клітин з ознаками атипії. Світлова мікроскопія дає можливість розпізнати 1 пухлинну клітину серед 200 здорових клітин.
Досягнення молекулярної біології зробили можливим розпізнавання окремих пухлинних клітин у біологічних зразках, зокрема лімфатичних вузлах, периферичній крові та кістковому мозку. Почали широко застосовувати специфічні моноклональні антитіла до цитокератину, які експресуються на пухлинних клітинах. Ця методика дозволяє розпізнати 1 пухлинну клітину серед 100 000 здорових клітин.
На урочистому відкритті конференції пролунав Гімн України
На базі кафедри онкології ХНМУ з метою уточнення поширення раку легені у лімфатичні вузли та кістковий мозок додатково були обстежені лімфатичні вузли у 43 пацієнтів із раком легені ІІ стадії (рТ1-3N0-1М0), яким раніше виконано радикальне оперативне втручання з медіастинальною лімфодисекцією. У них проведено також імуногістохімічне дослідження з моноклональними антитілами до панцитокератинів. Одночасно проведено дослідження на наявність пухлинних клітин у кістковому мозку за допомогою світлової мікроскопії. У хворих, в яких не виявлено пухлинні клітини, виконано імуноцитохімічне дослідження з моноклональними антитілами до цитокератину, за результатами якого визначили ще 6 пацієнтів.
Дослідження, метою яких було встановити зв’язок між виживаністю пацієнтів і наявністю пухлинних клітин у кістковому мозку, показали, що у третини хворих із виявленими пухлинними клітинами у середньому через 6-9 міс діагностують віддалені метастази, переважно у кістках та головному мозку. Таким чином, є підстави вважати, що імуноцитохімічне дослідження лімфатичних вузлів і кісткового мозку у пацієнтів із раком легені може істотно допомогти у діагностиці та виборі тактики лікування, прогнозуванні подальшого перебігу захворювання та результатів терапії.
Професор Henrik Hansen (м. Копенгаген, Данія) присвятив свою доповідь підсумкам найбільш масштабної європейської програми з вивчення ефективності відеоасистованої торакоскопічної лобектомії (VATS-лобектомії). Доповідач нагадав, що професор W.S. Walker вперше провів торакоскопічну лобектомію при раку легені у 1993 році. У довготривалій перспективі результати VATS-лобектомії при недрібноклітинній бронхогенній карциномі є абсолютно порівнянними з результатами класичного оперативного втручання (W.S. Walker, 2003). Методика VATS-лобектомії є мінімально інвазивною торакальною процедурою, яка передбачає проведення оперативного втручання через мінімальний розріз, без пошкодження ребер, та дозволяє охопити всі аспекти онкохірургії. Вона забезпечує адекватну візуалізацію при обмеженому доступі до грудної клітки, що дає можливість виконати процедуру у пацієнтів із малим резервом легень в ослабленому стані.
Незаперечною перевагою VATS-лобектомії є незначна травматизація. Завдяки тому, що процедуру проводять без встановлення ретрактора, вона не пошкоджує міжреберні м’язи і не спричиняє порушення фізіологічного процесу дихання. Внаслідок цього рівень респіраторних ускладнень, зокрема пневмоній, після торакоскопічних операцій значно нижчий, ніж після відкритих хірургічних втручань. Згідно з останніми рекомендаціями Американської колегії торакальних лікарів (ACCP, 2013), у пацієнтів із раком легені на ранніх стадіях мінімально інвазивна відеоасистована резекція є більш прийнятною, якщо є можливість системного видалення лімфатичних вузлів.
У Данії у госпіталі Rigshospitalet, в якому організовано найбільш масштабну в Європі програму з вивчення ефективності методики VATS, 89% оперативних втручань проводять за цією методикою. Так, станом на 2015 рік за методикою VATS проведено 313 резекцій легені, загалом починаючи з 2000-х рр. виконано 2644 VATS-лобектомії. За даними аналізу, хірургічні втручання за методикою VATS при раку легені асоційовані з нижчим рівнем 30-денної захворюваності порівняно з класичною лобектомією і торакотомією, а також із меншою кількістю ускладнень (L. Laursen et al., 2016).
Крім того, пацієнти не відчувають вираженого, сильного болю, тому не потребують інтенсивної терапії. Загалом, як показує практика, період реабілітації після таких оперативних втручань є значно коротшим, так само як і загальна тривалість госпіталізації.
Проведення VATS-лобектомії чудово вписується у концепцію fast-track хірургії, яка була розроблена для абдомінальної хірургії, проте останнім часом її починають широко застосовувати в інших галузях. Концепція ґрунтується на мультимодальному підході і включає: передопераційне інформування пацієнта, мінімально інвазивні хірургічні втручання, мультимодальну аналгезію, ранню мобілізацію пацієнта і ревізію дренажів, катетерів тощо (H. Kahlet et al., 2008). Такий підхід у підсумку забезпечує зменшення кількості ускладнень і вираженості післяопераційного болю. До того ж знижується необхідність у перебуванні пацієнта у відділенні реанімації, що дозволяє йому швидко повернутися до звичного способу життя.
.jpg)
Завідувач відділення хіміотерапії КЗ ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр» (Львівський онкоцентр), кандидат медичних наук, доцент Ярослав Васильович Шпарик представив доповідь «Чи може рак легені стати хронічним захворюванням (роль EGFR)?». Дослідження IPASS було ключовим щодо ролі мутації гена EGFR у патогенезі раку легені. Головним висновком цього дослідження було те, що ефективність лікування таких хворих залежить від наявності у них мутації EGFR. Так, у групі пацієнтів із мутацією EGFR, які отримували гефітиніб, виживаність без прогресування (ВБП) була значно довшою порівняно з пацієнтами без цієї мутації (T.S. Mok et al., 2009). Він зазначив, що мутація EGFR більш характерна для жінок-некурців, осіб азіатського походження та хворих на аденокарциному. У низці досліджень показано перевагу застосування інгібіторів тирозинкінази (ІТК) над хіміотерапією (ХТ) у пацієнтів із цією мутацією.
При застосуванні ІТК EGFR I та II поколінь (гефітинібу, ерлотинібу, афатинібу) у терапії місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ) у пацієнтів із виявленою мутацією гена EGFR зазвичай через 8-12 міс розвивається резистентність до терапії ІТК EGFR, яка у більшості випадків (49%) зумовлена мутацією T790M у гені EGFR. У незначної кількості пацієнтів (1-2%) мутацію Т790М можна виявити за допомогою первинного молекулярно-генетичного аналізу, який слід виконати після встановлення діагнозу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ; у цьому випадку мутація Т790М зумовлює первинну резистентність до ІТК EGFR I та II поколінь.
У дослідженні AURA3 продемонстровано ефективність осимертинібу порівняно з ХТ у пацієнтів із Т790М-позитивним НДКРЛ та мутацією EGFR. ВБП у пацієнтів, які отримували осимертиніб, становила 10,1 міс проти 4,4 міс, що розширило можливості лікування хворих після невдачі першої лінії терапії ІТК. Згодом осимертиніб показав свою перевагу і у першій лінії терапії (дослідження FLAURA).
Таким чином, в арсеналі онкологів є високоефективні засоби для лікування пацієнтів із НДКРЛ і мутацією EGFR. Тривають дослідження з вивчення ролі інших мутацій, які відповідають за чутливість та резистентність до ІТК.
Друга доповідь Я.В. Шпарика була присвячена ролі гена ALK у патогенезі раку легені. Приблизно 10 років тому зроблено важливе відкриття, що активація ALK відбувається у певної частини пацієнтів із НДКРЛ, зокрема з аденокарциномою. Встановлення ролі транслокації гена ALK у розвитку НДКРЛ було одним із найважливіших кроків у подальшій розшифровці генома цього захворювання і розширенні можливостей персоналізованого лікування пацієнтів із НДКРЛ.
Загальновідомим є той факт, що майже у всіх хворих, які отримували лікування кризотинібом тривалістю до 24 міс, спостерігається прогресування захворювання. Як основна причина набутої резистентності розглядається збільшення числа копій транслокованого гена ALK (copy number gain – CNG) у пухлинній клітині, іноді у поєднанні з іншими мутаціями кіназного домену ALK. У таких пацієнтів можна застосовувати ІТК II покоління.
Актуальні питання щодо сучасних методів лікування НДКРЛ обговорили під час панельної дискусії, в якій взяли участь завідувач кафедри онкології Запорізької академії післядипломної освіти, доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов, онколог торакального відділу Онкологічного центру «Давидов» у медичному центрі імені Іцкаха Рабіна Elizabeth Dudnik (Ізраїль), а також завідувач патоморфологічного відділення лабораторії СSD Health Care Олена Олександрівна Кошик.
Elizabeth Dudnik (Ізраїль) у доповіді, присвяченій імунотерапії (ІТ) при метастатичному НДКРЛ, зауважила, що при НДКРЛ визначення PD-L1 дозволяє виокремити саме ту групу пацієнтів, які отримають найбільшу користь від ІТ із застосуванням пембролізумабу в першій лінії, оскільки таке лікування вдвічі збільшує ймовірність відповіді, а також подовжує загальну виживаність (ЗВ), ВБП і покращує якість життя. Пацієнти з високим рівнем експресії PD-L1 мають отримувати пембролізумаб вже у першій лінії терапії. Пацієнтам із високим рівнем експресії PD-L1 рекомендована монотерапія пембролізумабом, хворі із середнім рівнем експресії PD-L1 або її відсутністю також можуть отримати користь від ІТ і у другій лінії терапії.
Рекомендації з лікування НДКРЛ мають ґрунтуватися на визначенні не тільки рівня експресії PD-L1, а й наявності активуючих мутацій, таких як EGFR або ALK, ROS1. E. Dudnik зазначила, що важливим фактором ефективності ІТ є отримання загальної відповіді, оскільки це дає можливість перевести захворювання з високим рівнем смертності у хронічне.
Оцінка відповіді пацієнтів на ІТ за допомогою контрольної комп’ютерної томографії дозволяє виявити тимчасове збільшення загального об’єму пухлини – псевдопрогресію, яка на тлі ІТ виникає у приблизно 8,3% пацієнтів. Доповідач зауважила, що у цьому випадку не слід змінювати режим терапії та необхідно продовжити курс лікування. Як показало дослідження, виживаність пацієнтів, у яких відбулася псевдопрогресія, після подальшого проведення ІТ залишається високою (12,7 міс). Пухлина збільшується у розмірах за рахунок спричиненої ІТ інфільтрації пухлини імунними клітинами. Тому пацієнтів слід оцінювати не за критеріями RECIST, а за критеріями irRC, які враховують пухлинне навантаження.
Сьогодні триває активне вивчення можливостей терапії інгібіторами імунних контрольних точок у комбінації з ХТ у першій лінії терапії у пацієнтів із НДКРЛ пізніх стадій. У дослідженні KEYNOTE‑021 у когорті G продемонстровано переваги додавання пембролізумабу до стандартної ХТ у першій лінії терапії у пацієнтів із НДКРЛ незалежно від рівня експресії PD-L1. Так, пембролізумаб у поєднанні з ХТ підвищує ефективність лікування порівняно з терапією карбоплатином і пеметрекседом. На тлі комбінованого лікування частота об’єктивної відповіді становила 56,7% порівняно з 30,2% при застосуванні тільки стандартної ХТ (C.J. Langer, 2016). В іншому рандомізованому дослідженні ІІ фази KEYNOTE‑189, в яке були включені пацієнти незалежно від рівня експресії PD-L1, отримано хороші показники ЗВ та частоти загальної відповіді у групі пацієнтів, яка отримувала пембролізумаб у комбінації з ХТ. Використання інгібіторів імунних контрольних точок на ранніх стадіях захворювання як консолідація після променевої терапії перебуває у фазі вивчення, проте вже зараз показує обнадійливі результати.
.jpg)
Олена Олександрівна Кошик (СSD Health Care, м. Київ) у своїй доповіді «PD-L1 – предиктивний біомаркер при недрібноклітинному раку легені» зауважила, що у лікуванні раку легені відбулись істотні зміни, накопичено значний обсяг знань про механізми генетичних мутацій. Так, останнім часом з’явилися високоефективні таргетні препарати, які діють на певну мішень. Окрім цього, встановлено, що специфічні мутації асоційовані з певними гістологічними типами раку легені.
Як зазначила доповідач, гістологічний тип не є абсолютним предиктором відповіді на таргетну терапію. Тому вкрай важливим є проведення імуногістохімічних досліджень для класифікації пухлин у біопсійному та післяопераційному матеріалі. Слід акцентувати увагу на важливості молекулярних досліджень та впровадженні у клінічну практику молекулярних тестів для вибору тактики лікування раку легені на пізніх стадіях.
У зв’язку з тим, що пухлина втрачає специфічні мутації і, відповідно, ефективність таргетної терапії з часом знижується, актуальним є питання щодо застосування альтернативних методів лікування. Серед них провідне місце займає ІТ. Інгібування зв’язування PD‑1 з PD-L1 на Т-клітинах призводить до активації Т-цитотоксичних лімфоцитів. Активовані лімфоцити інфільтрують пухлину, розпізнають пухлинні клітини та зв’язуються з ними. Зв’язування ефекторних Т-клітин вивільняє цитокіни, які індукують апоптоз у злоякісних клітинах. Причому відповідь на ІТ залежить від рівня експресії PD-L1.
Однак існують певні нюанси: результати дослідження можуть відрізнятися залежно від клона антитіла, а також є певний ризик псевдонегативного результату через пухлинну гетерогенність та наявні відмінності між архівними тканинами та результатами останньої біопсії. Згідно з результатами дослідження KEYNOTE‑001, у групі пацієнтів із високим рівнем експресії PD-L1 частота відповіді становила 58,3%, тоді як у пацієнтів із низьким рівнем експресії PD-L1 – всього 10%. Це узгоджується з високим показником ЗВ. Згідно з даними KEYNOTE‑001, 60% пацієнтів з експресією PD-L1 ≥50%, які отримували пембролізумаб, були живими протягом 2 років (Нui et al., 2017). Це також підтверджують результати дослідження KEYNOTE‑010: у пацієнтів із НДКРЛ, пухлини яких експресують PD-L1 ≥50%, відзначено істотне збільшення медіани ЗВ у групі пембролізумабу (Herst et al., 2014).
Резюмуючи, О.О. Кошик наголосила, що аналіз для визначення рівня експресії PD-L1 включений у рекомендації Національної онкологічної мережі США з діагностики та лікування метастатичного НДКРЛ (NCCN, версія 3.2018) разом із молекулярним тестуванням на наявність мутацій EGFR, ALK, ROS1, BRAF. Якщо у пацієнта рівень експресії PD-L1 ≥50%, а за результатами молекулярного тесту не виявлено мутацій або ці дані невідомі, рекомендовано у першій лінії терапії використовувати пембролізумаб.
У доповіді, присвяченій персоніфікованій імунотерапії НДКРЛ на основі індивідуальних предиктивних онкомаркерів, професор О.О. Ковальов підкреслив, що на сьогодні єдиним маркером, який дозволяє прогнозувати ефективність ІТ у пацієнтів із НДКРЛ, вважається високий рівень експресії PD-L1 у пухлинних клітинах. Однак результати проведених тестів можуть відрізнятися залежно від аналізатора. Крім цього, можуть бути отримані помилкові результати аналізу експресії PD-L1 за відсутності імунної інфільтрації. 40-50% хворих із позитивним PD-L1-статусом можуть не відповідати на терапію.
Одним із перспективних біомаркерів для прогнозування відповіді на ІТ є мутаційне навантаження пухлини. В одних пацієнтів вищий рівень мутаційного навантаження дозволяє розпізнавати клітини імунною системою і, отже, сприяє більш сильній імунній відповіді, тоді як в інших, навпаки, може бути пов’язаний із незадовільною відповіддю на анти-PD-L1-терапію. Отже, визначення мутаційного навантаження пухлини, метаболомних, мікробіомних і геномних порушень, які відповідають за протипухлинний імунітет, а також інших імунних біомаркерів має бути предметом подальших досліджень.
Завідувач відділення пухлин органів грудної порожнини НІР, кандидат медичних наук Юрій Миколайович Кондрацький (м. Київ) розглянув алгоритм лікування раку легені відповідно до світових стандартів. Доповідач наголосив, що протягом останніх десятиліть спостерігається значний прогрес у лікуванні НДКРЛ пізніх стадій. Одним із переломних кроків у цьому напрямі було створення імунотерапевтичних препаратів. Спрямоване інгібування PD-L1 дозволяє запобігти зв’язуванню протеїну PD-L1 з PD‑1 і В7.1 на поверхні Т-лімфоцитів. Така речовина, як атезолізумаб, активує Т-лімфоцити, відновлюючи їх здатність ефективно виявляти та атакувати пухлинні клітини. Це забезпечує збільшення медіани ЗВ до 13,8 міс незалежно від рівня експресії PD-L1 (Bariesi et al., 2016). На сьогодні ІТ атезолізумабом включена у рекомендації NCCN (версія 5.2017) при плоскоклітинному і неплоскоклітинному НДКРЛ у раніше не лікованих пацієнтів.
Завідувач відділення пухлин легенів та середостіння НІР, кандидат медичних наук Богдан Онуфрійович Борисюк, який присвятив свою доповідь бронхопластичним операціям у хірургічному лікуванні раку легені, наголосив, що одним із пріоритетних напрямів сучасної онкохірургії є розробка та подальше вдосконалення органозберігаючих операцій. Такі оперативні втручання завдяки їх онкологічній адекватності та функціональності є не менш важливою складовою комплексного лікування злоякісних пухлин.
Важливим є виконання R0-резекції, яка передбачає чистий край резекції та формування анастомозу бронха або судини (підтверджені мікроскопічно), проведення системної або системно-вузлової лімфодисекції (не менше 6 вузлових зон, 3 із них – середостіння), відсутність екстракапсулярного поширення пухлини у вузлах, видалених окремо, а також відсутність ознак пухлинного ураження найбільш дистального лімфатичного вузла із середостіння.
У зв’язку з цим лобектомія з резекцією бронха та/або судин легені, інших магістральних судин стала прийнятною альтернативою пневмонектомії. Такі оперативні втручання можна розглядати як компромісне рішення у тому випадку, коли пацієнту не можна виконати пневмонектомію через низькі показники зовнішнього дихання, легеневу гіпертензію. Серед інших показань до проведення лобектомії – злоякісні пухлини легені з поширенням на магістральні легеневі або позалегеневі судини, карциноїдні, низькоагресивні злоякісні або доброякісні пухлини дихальних шляхів та посттравматичні стриктури дихальних шляхів. За даними G. Maurizi та співавт., реконструктивні операції як альтернативний метод лікування центрального раку легень показали навіть кращі результати порівняно з пневмонектомією, а відсоток післяопераційних ускладнень не перевищував показник після проведення класичних оперативних втручань (G. Maurizi et al., 2016).
Сергій Петрович Шевня (Подільський регіональний центр онкології, м. Вінниця) у своїй доповіді представив результати аналізу терапевтичного лікування пацієнтів із раком легені у ПРЦО. Так, за період з 2013 по 2017 р. 80% випадків раку легені – це НДКРЛ, у більшості випадків (70%) рак легені діагностують на пізній стадії. Основною метою системної терапії при НДКЛР IV стадії є покращення якості життя пацієнта.
За період з 2015 по 2017 р. у 67 пацієнтів, які отримали лікування у ПРЦО у рамках клінічних досліджень, медіана виживаності становить 16 міс, у 87 пацієнтів, яким проведено лікування у ПРЦО, медіана вживаності – 13 міс. Доповідач наголосив, що участь онкологічних пацієнтів у клінічних дослідженнях є пріоритетною і має багато переваг, найбільш вагомі з яких – отримання інноваційних препаратів, які подовжують життя хворого, та обстеження та лікування відповідно до світових стандартів.
Конференція стала платформою для обміну прогресивним досвідом та найбільш актуальною інформацією стосовно лікування пухлин грудної порожнини. Ця тема викликала неабиякий інтерес аудиторії, про що свідчила активна дискусія. Учасники заходу зауважили високий організаційний рівень його проведення. Формат науково-практичної конференції дає можливість визначити пріоритетні напрями розвитку торакальної онкології та сприяє впровадженню у клінічну практику сучасних наукових досягнень.
Підготувала Катерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.