5 вересня, 2018

Хронічний лімфолейкоз –  сучасні можливості лікування

Автори:

С.А. Гусєва, Л.В. Михальська, О.А. Карнабеда

У рамках VIII науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні. Тому велику зацікавленість учасників заходу викликали доповіді, присвячені новим можливостям лікування пацієнтів із ХЛЛ.

Професор кафедри гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Світлана Анатоліївна Гусєва зазначила, що ритуксимаб для внутрішньовенного (в/в) введення широко застосовують для лікування лімфом, ХЛЛ, при аутоімунній цитопенії, проте його використання має певні недоліки: в/в введення ритуксимабу займає тривалий час (від 90 хв до 4 год і більше) і може бути незручним для пацієнта. Крім того, підготовка, премедикація і моніторинг стану пацієнтів – трудомісткі процеси, що збільшує навантаження на медичний персонал.

Ритуксимаб для підшкірного (п/ш) введення був розроблений з метою полегшити лікування пацієнта і при цьому зберегти клінічну користь терапії. Розробка нової форми ритуксимабу для п/ш введення включала кілька етапів. Спочатку було проведено концентрування ритуксимабу у 12 разів для зменшення об’єму ін’єкції (Shpilberg et al., 2013). Потім ритуксимаб був комбінований з рекомбінантною гіалуронідазою людини (L.H. Bookinder et al., 2006), яка дозволяє тимчасово знизити резистентність інтерстиціального шару і поліпшити дисперсію та абсорбцію введених компонентів (G.I. Frost, 2007).

Для того щоб підібрати оптимальну дозу ритуксимабу та забезпечити дію, порівнянну з такою в/в способу введення, ґрунтовно вивчили властивості його фармакокінетики. Оскільки йдеться про одну й ту саму молекулу, ймовірно, проводили пряме порівняння різних способів введення препарату з використанням відповідних кінцевих точок. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу залежить від способу введення, оскільки препарат для п/ш введення поглинається периферичною лімфатичною системою, перш ніж потрапляє у кровообіг. Мінімальна концентрація моноклональних антитіл і час експозиції препарату в сироватці крові при його п/ш і в/в введенні були однаковими, а отже, ефективність лікування очікувано буде тотожною (McLennan et al., 2005).

Дослідження SparkThera показало, що у пацієнтів з лімфомою ефективність п/ш введення ритуксимабу у дозі 1400 мг не поступається такій в/в введення препарату у дозі 375 мг/м². Параметри фармакокінетики обох лікарських форм, пов’язані з ефективністю препарату, були однаковими протягом усього курсу лікування.

Порівняння ефективності п/ш і в/в форм ритуксимабу в комбінації з хіміотерапією (ХТ) (флударабін і циклофосфамід) у пацієнтів з ХЛЛ здійснили у дослідженні SAWYER (BO25341). Метою першого етапу дослідження було визначення дози ритуксимабу для п/ш введення, яка забезпечить досягнення такої самої залишкової концентрації у плазмі (С_trough), як і при застосуванні ритуксимабу для в/в введення (500 мг/м²). Окрім цього, оцінювали інші параметри фармакокінетики, імуногенність речовини, зміну кількості циркулюючих В-клітин, безпечність, ефективність і зручність застосування для пацієнта і персоналу. Проаналізовано дані трьох когорт пацієнтів, які отримували ритуксимаб: у дозі 1870 мг, 1400 мг або 1600 мг відповідно. Аналіз даних щодо фармакокінетики продемонстрував, що С_trough і середня площа під кривою «концентрація – час» (AUC) порівнянні при п/ш введенні ритуксимабу в дозі 1600 мг і в/в введені ритуксимабу (500 мг/м²) кожні 4 тижні. Підшкірне введення препарату також дозволяє уникнути високих піків концентрації ритуксимабу.

Фіксована доза 1600 мг була обрана для підтвердження еквівалентності за фармакокінетичними параметрами у лікуванні пацієнтів із ХЛЛ на другому етапі дослідження SAWYER. Метою проведення другого етапу дослідження було підтвердити те, що зміна шляху введення не знижує ефективність ритуксимабу. У дослідження були включені пацієнти з ХЛЛ віком ≥18 років (n=176), які раніше не отримували лікування; пацієнти могли бути включені у будь-який час протягом проведення першої лінії терапії R-FC перед 5-м циклом. Концентрацію ритуксимабу оцінювали після 5-го і 6-го циклу терапії. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1. Когорта В отримувала ритуксимаб в/в, когорта С – ритуксимаб п/ш (1600 мг). Первинною кінцевою точкою було порівняння показників концентрації С_trough у плазмі при введенні препарату кожні 4 тижні. Клінічну відповідь оцінювали на 3-му місяці спостереження.

За результатами другого етапу дослідження зроблено висновок, що фіксована доза ритуксимабу п/ш 1600 мг забезпечує такі самі рівні С_trough і AUC, як і ритуксимаб в/в, протягом усього курсу терапії. Спосіб введення препарату не впливає на анти-В-клітинну активність: частота загальної відповіді (ЧЗВ) становила 81 і 85%, частота повної відповіді (ЧПВ) – 33 і 26% при введенні ритуксимабу п/ш і в/в відповідно. Таким чином, ритуксимаб п/ш 1600 мг і ритуксимаб в/в 500 мг/м² мають порівнянні ефективність та профіль безпеки.

Підсумовуючи свій виступ, С.А. Гусєва зауважила, що ритуксимаб для п/ш введення, який має таку саму ефективність і переносимість, як і в/в форма препарату, значно спрощує процедуру лікування, скорочує час перебування хворого у стаціонарі та витрати робочого часу медичного персоналу.

Під час панельної дискусії «Портрет пацієнта. Вибір тактики лікування», присвяченій лікуванню хворих на ХЛЛ, керівник центру гематології та хіміотерапії гемобластозів Клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами Лариса Василівна Михальська розповіла про сучасні аспекти лікування пацієнтів із ХЛЛ за наявності тяжкої супутньої патології. Свою доповідь вона розпочала з клінічного випадку.

Портрет пацієнта

Пацієнтка Ш., 58 років, із вперше діагностованим ХЛЛ (зріст – 165 см, маса тіла – 82 кг, ІМТ – 30,12 кг/м²).

Скарги на втрату маси тіла >10 кг, підвищену пітливість.

Об’єктивно – збільшення шийних вузлів розміром >3 см у діаметрі, гепатоспленомегалія.

Загальний аналіз крові: гемоглобін 101 г/л, лейкоцити 102×10⁹/л, еритроцити 3,53×10¹² /л, лімфоцити 86%, мутації del(17р)ТР53 не виявлено.

Діагноз: В-клітинний хронічний лімфолейкоз, стадія ІІ (В за Rai-Binet), діагноз встановлений 5 років тому. Отримувала хлорамбуцил.

Супутнє захворювання: гіпертонічна хвороба ІІІ ст. Ішемічна хвороба серця, стенокардія напруження ІІ ФК, стенозуючий кардіосклероз (стентування). Сечокам’яна хвороба. Оцінка за шкалою CIRS – 7 балів.

У цьому випадку, зважаючи на наявність тяжкої супутньої патології та відсутність мутації del(17р)ТР53, найбільш оптимальним є призначення хлорамбуцилу та обінутузумабу (рекомендації Національної онкологічної мережі США – NCCN, 2018).

Обінутузумаб – це перше генно-інженерне анти-СD20 моноклональне антитіло ІІ типу для лікування В-клітинних лімфопроліферативних захворювань. Модифікація Fс-фрагмента антитіла приводить до підвищення афінності та активації антитілозалежної клітинної цитотоксичності та фагоцитозу.

СLL11 – перше дослідження III фази, в ході якого здійснили порівняння ефективності терапії обінутузумабом з такою стандартної терапії у раніше не лікованих пацієнтів із ХЛЛ і супутніми захворюваннями. У дослідженні взяли участь пацієнти з ХЛЛ, які потребували проведення терапії на тлі тяжкої коморбідної патології (n=781). На першому етапі всі учасники були рандомізовані на три групи у співвідношенні 2:1:2. Перша група отримувала обінутузумаб і хлорамбуцил, 2-га група – ритуксимаб і хлорамбуцил, 3-тя група – тільки хлорамбуцил протягом 6 циклів. На другому етапі проводили пряме порівняння ефективності терапії обінутузумабом і хлорамбуцилом з такою терапії ритуксимабом і хлорамбуцилом. У дослідження були включені пацієнти з CIRS >6 і кліренсом креатиніну <70 мл/хв.
У ході дослідження оцінювали первинну кінцеву точку – виживаність без прогресування (ВБП) і вторинні кінцеві точки – ЧЗВ, частота повної та часткової ремісії, виживаність без прогресування, загальна виживаність (ЗВ), безпечність застосування і якість життя. Медіана ВБП у пацієнтів, які отримували обінутузумаб у комбінації з хлорамбуцилом, становила 29,2 міс, тоді як у групі ритуксимабу і хлорамбуцилу – 15,4 міс. Крім того, у групі пацієнтів, які отримували обінутузумаб у комбінації з хлорамбуцилом, відзначена вища ЧЗВ порівняно з групою ритуксимабу і хлорамбуцилу (78,4 і 65,1% відповідно), головним чином, за рахунок збільшення ЧПВ майже утричі (20,7 і 7%) (V. Goede et al., 2014).

Медіана часу до наступної лінії терапії також була більшою у пацієнтів, які отримували обінутузумаб у комбінації з хлорамбуцилом, – 51,1 проти 38,2 міс. Частота випадків негативної мінімальної резидуальної хвороби в кістковому мозку була вищою у пацієнтів, які отримували обінутузумаб, – 19,5 проти 2,6%. Таким чином, обінутузумаб у комбінації з хлорамбуцилом більш ефективний порівняно з терапією ритуксимабом і хлорамбуцилом та монотерапією хлорамбуцилом. Застосування цієї комбінації забезпечує збільшення ЗВ та зниження ризику прогресування або смерті у 54% пацієнтів.

Обінутузумаб у комбінації з хлорамбуцилом має високий профіль безпеки за відсутності нових небажаних явищ. При введенні обінутузумабу частіше спостерігаються інфузійні реакції та розвивається нейтро- і тромбоцитопенія.

! Комбінація обінутузумаб + хлорамбуцил, відповідно до рекомендацій NCCN (2018; версія 5), є найбільш оптимальною опцією терапії першої лінії у пацієнтів із ХЛЛ без мутації del(17р)ТР53 за наявності тяжкої супутньої патології, а також у хворих віком ≥65 років.

Кандидат медичних наук Оксана Андріївна Карнабеда розпочала свій виступ з роз’яснення того, коли потрібно розпочинати лікування пацієнтів із ХЛЛ. Існують критерії iwCLL 2008, які визначають необхідність проведення терапії пацієнтам зі ХЛЛ, а саме якщо наявні:

масивна спленомегалія;
масивна лімфоаденопатія;
підтверджена прогресуюча недостатність кісткового мозку, що проявляється анемією і/або тромбоцитопенією;
прогресуючий лімфоцитоз >50% протягом 2 міс або подвоєння кількості лімфоцитів протягом періоду менш ніж 6 міс;
аутоімунна анемія і/або тромбоцитопенія, яка погано реагує на кортикостероїди або іншу стандартну терапію;
конституційні симптоми, характерні для захворювання: зниження маси тіла ≥10% протягом 6 міс, підвищена втомлюваність, лихоманка >38^оС протягом 2 або більше тижнів без інших ознак інфекції або нічна пітливість понад 1 міс без ознак інфекції.

Доповідач також зауважила, що тестування методом флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) є найбільш важливим дослідженням при виборі тактики лікування пацієнтів із ХЛЛ. Його слід виконувати перед проведенням першої та кожної наступної лінії терапії. Найчастіше на підставі результатів цього дослідження діагностують мутацію del(13q) (у 55% випадків), медіана ЗВ при цьому становить 133 міс. У той час як мутація del(17р)TP53 (7% випадків) є прогностично несприятливою: медіана ЗВ становить 32 міс (B.D. Cheson et al., 2008). Окрім цього, вибір тактики лікування залежить від віку пацієнта і показників CIRS.

Портрет пацієнта

Пацієнтка Д., 59 років. Скарги на пухлиноподібне утворення у ділянці шиї зліва. Об’єктивно: на шиї з обох боків конгломерат лімфатичних вузлів (ЛВ) (розміром 45×35 мм), надключичні ЛВ розміром до 25 мм, а у пахвовій ділянці поодинокі ЛВ розміром до 2 см, селезінка +2 см.

Загальний аналіз крові: ШОЕ 38 мм/год, лейкоцити 23,35×10⁹/л, еритроцити 4,06×10¹²/л, гемоглобін 120 г/ л, тромбоцити 250×10⁹/л, лімфоцити 84,3%.

Діагноз: хронічна В-клітинна лімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів стадії ІІ, з ураженням ЛВ шиї, над-, підключичних, поодиноких ЛВ заочеревинного простору. Діагноз встановлений у 2013 році.

Супутнє захворювання: багатовузловий зоб, без порушення функції ЩЗ; артеріальна гіпертензія І ст. (пацієнтка щодня приймає бета-блокатор).

Результати цитогенетичного дослідження: у 100% досліджуваних клітин делеція ділянки хромосоми 17р13.1 і 11q22.3 не визначена. Оцінка за шкалою CIRS – 3 бали.

Цій пацієнтці, згідно з рекомендаціями NCCN (2018; версія 5), рекомендована терапія в режимі FCR.

! Золотим стандартом першої лінії терапії пацієнтів молодого віку без мутації del(17р)ТР53 з хорошим соматичним статусом є режим FCR (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб). За наявності протипоказань до застосування флударабіну оптимальною вважається схема ВR (бендамустин + ритуксимаб).

Потім доповідач стисло розповіла про результати дослідження PrefMab, метою якого було визначити, яка з двох форм введення ритуксимабу (п/ш або в/в) є більш прийнятною для пацієнтів. У дослідженні взяли участь 743 СD20-позитивні пацієнти з дифузною В-великоклітинною лімфомою або фолікулярною лімфомою I-IIIа стадії, які раніше не отримували лікування. Оцінка проводилася за допомогою опитувальників CTSQ, RASQ і PPQ. У 1-му циклі терапії пацієнти отримували ритуксимаб в/в, потім пацієнтам 1-ї групи продовжували вводити ритуксимаб в/в, а хворим 2-ї групи – п/ш, після 4-го циклу шлях введення препарату змінили.

Усі учасники дослідження заповнювали опитувальник PPQ. Згідно з отриманими даними, п/ш введення ритуксимабу вважали кращим 79-81% пацієнтів, натомість в/в введення – 19-21%. Після 8-го циклу терапії п/ш введення ритуксимабу вважали кращим 77-84%, в/в введення – 16-23%. Пацієнти обґрунтували свою оцінку менш тривалим перебуванням у стаціонарі та менш вираженим психоемоційним стресом (R. Rummel et al., 2017).

Таким чином, комбінація обінутузумаб + хлорамбуцил є найбільш оптимальною у першій лінії терапії пацієнтів із ХЛЛ без мутації del(17р)ТР53 за наявності тяжкої супутньої патології. Золотим стандартом першої лінії терапії хворих молодого віку з хорошим соматичним статусом є режим FCR. Ритуксимаб для п/ш введення є прогресивним та оптимальним засобом лікування ХЛЛ. Застосування препарату потребує менш тривалого перебування пацієнта у стаціонарі та практично не чинить негативного впливу на його повсякденну активність.

Підготувала Катерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.