13 вересня, 2018
Климактерические нарушения: в центре внимания – раннее начало патогенетической терапии
10-11 мая этого года в г. Винница состоялась научно-практическая конференция «Современные аспекты сохранения и восстановления здоровья женщины», в рамках которой был рассмотрен целый ряд актуальных проблем гинекологии. При этом особое внимание закономерно было уделено возрастным аспектам гинекологической патологии, в частности, современным подходам к ведению женщин, вступающих в период менопаузы. В этой статье мы представляем вниманию читателей обзор доклада о возможностях патогенетической терапии климактерических нарушений, с которым на конференции выступила старший научный сотрудник отделения эндокринологии и гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», кандидат медицинских наук Ольга Алексеевна Ефименко.
– В настоящее время средняя продолжительность жизни европейской женщины достигает 75-80 лет, а средний возраст наступления менопаузы составляет 51,5 года. Наряду со значительным увеличением продолжительности жизни женщин в Европе закономерно увеличивается и длительность периода менопаузы: так, у женщины, которая проживет 80 лет, он составит около 30 лет.
В Украине средняя продолжительность жизни женщины и средний возраст наступления менопаузы составляют 72 года и 48,7 лет соответственно. В силу воздействия ряда медико-социальных и экологических факторов в нашей стране прослеживается тенденция к увеличению частоты преждевременной и ранней менопаузы: в 23,1% случаев она наступает в возрасте до 45 лет. При этом результаты исследований показывают, что у молодых женщин после овариэктомии и у женщин с преждевременной менопаузой примерно в 5 раз возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (В.В. Поворознюк, О.М. Слюсаренко, 2008; Е.М. Китура, 2010).
Следует отметить, что первые симптомы гормонального дисбаланса появляются уже в перименопаузальный период:
- около 80% женщин отмечают вазомоторные симптомы;
- у 25% женщин возникает меноррагия, у 10% – масталгия;
- большинство женщин испытывает перепады настроения и нарушения сна разной степени тяжести (J.C. Prior, 2011).
Симптомы перименопаузы и менопаузы также оказывают выраженное отрицательное влияние на работоспособность и качество жизни женщин. Недавно этот факт был убедительно подтвержден в ходе масштабного опроса женщин в возрасте 45-55 лет (n=896), занимающих административные и управленческие должности в 10 организациях Великобритании (A. Griffiths et al., 2013).
Они указали, что наибольший дискомфорт во время работы и в повседневной жизни вызывают такие неспецифические симптомы, как нарушение концентрации внимания, быстрая утомляемость, ухудшение памяти, снижение работоспособности и самооценки, депрессия.
Интерес ученых и практикующих врачей (в первую очередь – гинекологов и эндокринологов) к поиску эффективных путей решения проблем, возникающих у женщин в период менопаузы, остается неизменно высоким. Свидетельство тому – многочисленные клинические рекомендации и консенсусные заявления по лечению менопаузальных расстройств, которые периодически издают такие авторитетные международные ассоциации, как Международное общество по менопаузе (IMS), Европейское общество по изучению менопаузы и андропаузы (EMAS), Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE), Североамериканское общество по изучению менопаузы (NAMS), Британское общество по изучению менопаузы (BMS), Канадское общество акушеров и гинекологов и др.
В 2016 г. в Украине также был опубликован Национальный консенсус по ведению пациенток в климактерии, модераторами при создании которого выступили профессор, вице-президент IMS, вице-президент Национального Южноафриканского фонда по остеопорозу Тоби де Вильерс и член-корреспондент НАМН Украины, заместитель директора по научной работе, заведующая отделением эндокринной гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Татьяна Феофановна Татарчук.
В этом фундаментальном документе особо подчеркивается, что единственным патогенетически обоснованным и эффективным методом коррекции климактерических расстройств является менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Для проведения МГТ используют натуральные эстрогены (17β-эстрадиол – микронизированный эстроген; эстрадиола валерат, эстриол) в комбинации с гестагенами или андрогенами. МГТ является наиболее эффективным методом устранения вазомоторных и генитоуринарных симптомов менопаузы, а также способствует предотвращению снижения минеральной плотности костной ткани и переломов костей (уровень доказательности I; IMS, 2016; NAMS, 2017).
У женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью, ранней естественной или хирургической менопаузой (особенно в возрасте до 40 лет) МГТ следует начинать рано и продолжать ее по крайней мере до среднего возраста наступления менопаузы (52 года).
В настоящее время есть данные о том, что раннее назначение МГТ снижает общую смертность. Так, в ходе Датского исследования по предотвращению остеопороза (DOPS) с участием 1006 здоровых женщин в возрасте 45-58 лет было показано, что начатая в период ранней менопаузы МГТ (длительность исследования – 16 лет: 11 лет лечения + 5 лет наблюдения) обусловливает снижение общей смертности на 50%, а также значимое снижение риска сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. При этом у участниц исследования не было зафиксировано повышения риска развития рака, венозных тромбозов или инсульта (L.L. Schierbeck et al., 2012).
! В рекомендациях IMS (2016) акцентируется внимание на следующих основных принципах использования МГТ:
- раннее начало терапии;
- применение эстрадиола является высокоэффективным для устранения симптомов перименопаузы и менопаузы;
- дозы используемых для МГТ препаратов необходимо титровать до наименьших эффективных – более низкие дозы, чем использовавшиеся ранее, могут в достаточной мере смягчать симптомы и поддерживать приемлемое качество жизни женщин;
- у пациенток с интактной к системному введению эстрогенов маткой необходимо добавлять прогестерон во второй половине каждого менструального цикла с целью защиты эндометрия от гиперстимуляции эстрогенами и соответственно – профилактики гиперплазии и рака эндометрия.
В обновленных рекомендациях AACE и Американской коллегии эндокринологов (R.H. Cobin, N.F. Goodman, 2017) подчеркивается, что применение МГТ у женщин в постменопаузе должно основываться на учете всех факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, возраста пациентки и времени, прошедшего с момента наступления менопаузы. При этом применение трансдермальных эстрогенных препаратов (пластыри, гели) характеризуется меньшим по сравнению с пероральными эстрогенами риском тромбоза и возможно – меньшим риском развития инсульта и ишемической болезни сердца. Если имеется необходимость назначения прогестерона, то с точки зрения безопасности оптимальным является микронизированный прогестерон.
Режим МГТ для конкретной пациентки подбирают с учетом данных анамнеза и фазы периода менопаузы. Так, женщинам в период перименопаузы с интактной маткой назначают комбинированную МГТ (эстрогены + прогестагены) в циклическом режиме. Например, это может быть использование пластыря или геля с эстрогенами в течение 4 недель с обязательным добавлением прогестагенов в течение последних 12-14 дней менструального цикла. Затем делается перерыв на 5-7 дней, во время которого наступает менструальноподобная реакция.
Женщинам в период постменопаузы с интактной маткой рекомендована монофазная комбинированная МГТ (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме: к пластырю или гелю с эстрогеном также добавляют прогестагены, но в непрерывном режиме и в половинной суточной дозе. Это позволяет избежать менструальноподобной реакции. Женщинам, которые перенесли гистерэктомию, показана только монотерапия эстрогенами.
Недавно на фармацевтическом рынке Украины появилась новая лекарственная форма биоидентичного 17β-эстрадиола – трансдермальный гель Эстрожель® с помпой-дозатором (производитель Besins Manufacturing Belgium CA). Это средство позволяет значительно оптимизировать МГТ у женщин с климактерическими нарушениями, связанными как с естественной, так и с хирургической менопаузой.
! Эстрожель® с помпой-дозатором характеризуется следующими важными преимуществами:
- высокая точность дозирования;
- возможность индивидуального подбора и титрования дозы;
- хорошая переносимость – не вызывает раздражения кожи, зачастую свойственного трансдермальным пластырям.
Важнейшим аспектом МГТ с использованием трансдермальной формы эстрадиола является ее улучшенный по сравнению с пероральными эстрогенами профиль безопасности. Было показано, что относительный риск венозной тромбоэмболии у женщин, использующих эстрадиол трансдермально, практически равен общепопуляционному, в то время как на фоне перорального приема эстрогенов он значимо превышает общепопуляционный риск (А.О. Mueck, 2012; S. Sweetland et al., 2012). Как подчеркивается в рекомендациях по МГТ, изданных BMS, трансдермальный и подкожный пути введения эстрогенов исключают эффект первичного прохождения через печень и не ассоциируются с повышением риска венозных тромбозов.
Высокий профиль безопасности трансдермальных форм эстрогенов в комбинации с прогестероном, особенно у женщин с высоким риском венозной тромбоэмболии, подчеркивается и в рекомендациях IMS (R.J. Baber et al., 2016). При этом МГТ, включающая микронизированный прогестерон, характеризуется значительно более низким риском развития рака молочной железы (РМЖ) в сравнении с МГТ, содержащей прогестины. Микронизированный прогестерон также не нивелирует положительное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему (J. Eden, 2017).
Применение комбинации эстрогена и микронизированного прогестерона у женщин в период постменопаузы улучшает когнитивные функции (оперативная и долгосрочная память; B.B. Sherwin, M. Grigorova, 2011). Микронизированный прогестерон не оказывает отрицательного влияния на эндометрий и не повышает риск развития РМЖ, поэтому для женщин с интактной маткой именно он может быть оптимальным выбором в качестве компонента комбинированной МГТ (A. Gompel, 2012).
В исследовании CECILE (F. Menegaux et al., 2013) было дополнительно подтверждено, что использование комбинации эстрадиола и микронизированного прогестерона не повышает риск развития РМЖ. Таким образом, согласно накопленным к настоящему времени экспериментальным и клиническим данным, комбинация трансдермальных форм эстрадиола и натурального прогестерона должна рассматриваться в качестве оптимальной, в частности с целью снижения возможных рисков МГТ (M. L’Hermite et al., 2008).
Когда же начинать МГТ? «Окно» терапевтических возможностей
Хотя результаты знакового исследования Women Health Initiative (WHI) в целом не продемонстрировали положительного влияния гормональной терапии на предотвращение развития ишемической болезни сердца у женщин в период постменопаузы (возраст – 50-79 лет), более детальное их рассмотрение позволяет предположить, что данный эффект (а также соотношение польза/риск лечения) зависит от возраста, в котором было начато применение гормонов.
Эстрогены могут оказывать благотворное влияние на функцию сердца, если назначаются в самом начале менопаузы, когда артерии женщины еще относительно «здоровы», и напротив, могут быть небезопасны при начале применения в позднюю менопаузу, когда вероятность наличия атеросклеротического поражения сосудов уже весьма высока. Поэтому начало МГТ в ранней менопаузе с целью облегчения среднетяжелых и тяжелых вазомоторных симптомов по-прежнему остается приемлемым вариантом лечения (S.S. Bassuk, J.E. Manson, 2017).
Во многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study), результаты которого были впервые представлены на 23-й ежегодной конференции NAMS в 2012 г., не обнаружены статистически значимые различия в частоте развития РМЖ, рака эндометрия, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, инсульта или венозной тромбоэмболической болезни между группами женщин в возрасте 42-58 лет, которые в ранней менопаузе (минимальная длительность – 6 мес, но не более 36 мес) начали применять пероральные конъюгированные эстрогены, трансдермальную форму 17β-эстрадиола или плацебо. Как отметили авторы исследования, полученные ими результаты позволяют заверить женщин, получающих МГТ в ранней постменопаузе для устранения менопаузальных симптомов, в безопасности такого лечения.
Предположение о решающем значении возраста начала МГТ для ее безопасности также было проверено в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования ELITE (H.N. Hodis et al., 2016) с участием 643 здоровых женщин, находящихся в периоде постеменопаузы. В зависимости от времени наступления менопаузы (<6 лет – ранняя постменопауза или ≥10 лет – поздняя постменопауза) они были рандомизированы для получения 17β-эстрадиола в комбинации с прогестероном или плацебо.
Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось изменение толщины комплекса интима – медиа (ТКИМ) сонных артерий, которую измеряли каждые 6 мес. Через 5 лет влияние эстрадиола (с прогестероном или без него) на увеличение ТКИМ сонных артерий различалось в группах женщин с ранней и поздней постменопаузой. У женщин, у которых на момент рандомизации прошло менее 6 лет от наступления менопаузы, средняя ТКИМ увеличивалась на 0,0078 мм в год в группе плацебо в сравнении с 0,0044 мм в год в группе эстрадиола (p=0,008).
У пациенток, у которых на момент рандомизации прошло более 10 лет от наступления менопаузы, показатели увеличения ТКИМ сонных артерий в группах плацебо и эстрадиола были аналогичны (0,0088 и 0,0100 мм в год соответственно; p=0,29).
Таким образом, результаты исследования ELITE продемонстрировали, что терапия эстрадиолом была ассоциирована с менее выраженным прогрессированием субклинического атеросклероза (оцененного по ТКИМ), чем применение плацебо, в случае если лечение было начато в течение 6 лет после наступления менопаузы (но не в случае, когда с момента ее наступления прошло ≥10 лет).
Приведенные выше данные выполненных в последние годы исследований свидетельствуют о том, что у врача имеется уникальная возможность идентифицировать индивидуальные риски для каждой женщины с приближением у нее менопаузы и разработать оптимальные профилактические стратегии (диета, физическая активность и т.д.). При этом идеальными кандидатами для начала реализации превентивных мер являются женщины, находящиеся в периоде менопаузального перехода (R. Lobo et al., 2014).
В настоящее время рекомендуется придерживаться так называемой временной тактики: начинать МГТ в возрасте моложе 60 лет и при длительности постменопаузы менее 10 лет.
С учетом аспектов безопасности в гинекологической практике новой парадигмой МГТ становится комбинированное применение местных лекарственных форм 17β-эстрадиола (Эстрожель®) и микронизированного прогестерона (Утрожестан®). Следует отметить, что именно микронизированный прогестерон является оптимальным выбором гестагена для комбинированной МГТ.
Его протективный эффект при гиперплазии эндометрия не отличается от такового других гестагенов; кроме того, как уже упоминалось, терапия микронизированным прогестероном не сопряжена с повышением риска развития РМЖ. Несомненно, широкое применение препаратов Эстрожель® и Утрожестан® способно в полной мере раскрыть терапевтические возможности МГТ и значительно улучшить качество жизни женщин, вступающих в период менопаузы.
Подготовила Елена Терещенко
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (30), червень 2018 р.