17 вересня, 2018
Привычное невынашивание беременности: диагностические и терапевтические методики
Руководства Немецкого, Австрийского и Швейцарского обществ гинекологии и акушерства
(DGGG, OEGGG и SGGG, от 6 марта 2018 г.)
I. Область применения
Цель и задачи
Основной целью данных рекомендаций является унификация методов диагностики и лечения привычного невынашивания беременности (ПНБ) в соответствии с последними данными, представленными в современных национальных (Германия, Австрия, Швеция) и международных литературных источниках.
Область применения
Данные рекомендации предназначены к применению как в условиях амбулаторной клинической практики, так и в стационаре.
Целевая аудитория
Учитывая полиэтиологический характер ПНБ, рекомендации, приведенные в этих руководствах, представляют практическую пользу не только для гинекологов, но и для специалистов других медицинских направлений (генетика, психотерапия, лабораторная медицина, гематология, общая медицинская практика и т.п.). При этом целевой популяцией пациентов являются семейные пары, а не только женщины с ПНБ.
II. Методология
Основные принципы
Принимая во внимание сложность биологических процессов, лежащих в основе ПНБ, а также существенные различия в данных исследований, проведенных с целью изучения основных механизмов развития ПНБ, неопределенность в отношении оптимальных индивидуальных схем диагностики и лечения пациенток с подобной патологией является широко распространенной проблемой современности. В связи с этим, а также для улучшения качества оказания медицинской помощи, информация о соответствующих диагностических и терапевтических процедурах, приведенная в этом документе, основана исключительно на данных доказательной медицины, а уровень руководств был обновлен до S2k. Разумеется, рекомендации по ведению пациенток с ПНБ должны служить основой для принятия решений при мультидисплинарных подходах к диагностике и лечению.
Оценка рекомендаций
Поскольку при подготовке данных руководств не было проведено систематического поиска, отбора и оценки доказательной базы, уровень доказательности обсуждаться не будет, а оценка рекомендаций соответствует алгоритму, приведенному в таблице 1.
Заявление
Описание экспертных заключений, которые не несут рекомендательный характер и являются простой констатацией факта, следует рассматривать не более как «сообщение», поскольку определить их уровень доказательности не представляется возможным.
Достижение консенсуса и определение его уровня
Междисциплинарная группа проводила оценку всей изложенной в руководствах информации на трех согласовательных заседаниях, организованных в рамках конференций (г. Мюнхен, Германия, 20 апреля, 6 июня и 19 сентября 2017 г.). В процессе достижения формального консенсуса все участники дали согласие на публикацию изложенных в документе заявлений и рекомендаций.
При составлении руководства «Привычное невынашивание беременности: диагностические и терапевтические методики» (2018) особое внимание уделялось уже существующим одноименным руководствам (составленным в 2006 г. и пересмотренным в 2008 и 2013 гг.), а также рекомендациям Европейского общества репродуктологии и эмбриологии человека (ESHRE, 2017), Королевской и Американской коллегии акушеров и гинекологов (RCOG, 2011; ACOG, 2002), а также Американского общества репродуктивной медицины (ASRM, 2012).
Все присутствующие уполномоченные лица во время структурированного принятия решений относительно установленного консенсуса (уровень S2k/S3) участвовали в голосовании, согласно которому определялась степень согласия с каждым конкретным пунктом рекомендаций (табл. 2).
Экспертный консенсус
Результаты голосования, как и вся информация, принятая к рассмотрению экспертного совета, относится исключительно к данному руководству, т.е. в отношении результатов предшествующих систематических обзоров литературы (S2k) и заключений, не имеющих доказательной базы (S2e/S3), определение степени согласия не проводилось. Термин «экспертный консенсус» является синонимом определений «надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice – GCP) и «клиническая точка согласия» (Clinical Consensus Point – CCP), используемых в других клинических рекомендациях.
III. Рекомендации
Введение
Сегодня консультация и лечение семейных пар с ПНБ представляет собой серьезную диагностическую и терапевтическую проблему. В первую очередь это объясняется тем, что, несмотря на немногочисленные данные о возможных причинах, у большинства пациенток с ПНБ не выявляются никакие факторы риска.
Терминология и распространенность
В соответствии с международной классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1976), термин «потеря беременности» означает прерывание беременности на сроках от зачатия до 24-й недели гестации либо потерю плода с массой тела <500 г. В свою очередь, при трех и более последовательных случаях потери беременности на сроках до 20-й недели гестации диагностируется ПНБ.
По данным за 2005 год, ПНБ встречается примерно у 1-3% супружеских пар репродуктивного возраста (B. Carrington, G. Sacks, L. Regan, 2005). Тем не менее в некоторых литературных источниках предлагается рассматривать ПНБ как два последовательных выкидыша (ASRM, 2012). Соответственно, показатель распространенности ПНБ при этом составит уже около 5% (R. Rai, L. Regan, 2006).
В данных руководствах в качестве основы для приведенных диагностических и терапевтических рекомендаций было принято решение использовать классификацию ВОЗ (≥3 последовательных случаев потери беременности).
Следует отметить, что риск повторной потери беременности у каждой женщины может отличаться, что связано с целым рядом различных факторов, к которым прежде всего следует отнести возраст пациентки и количество случаев невынашивания беременности в анамнезе. Данные ретроспективного анализа случаев ПНБ в соответствии с описанными выше факторами риска приведены в таблице 3.
Диагностика и устранение факторов риска
1. Модификация образа жизни
1.1. Стресс
Данные некоторых исследований указывают на возможную взаимосвязь сильного стресса во время беременности с повышением риска ее потери. В одном из таких исследований, в котором приняли участие 85 женщин, было определено, что именно женщины с ПНБ (45 пациенток) во время беременности переживали сильный стресс, в то время как в группе контроля (40 женщин с успешными исходами беременности) ни одна из участниц об этом не сообщала (W. Li, J. Newell-Price, G.L. Jones et al., 2012).
В другом исследовании с участием уже 301 женщины с ПНБ (с ≥3 последовательными случаями потери беременности), это взаимосвязь была также подтверждена (A.M. Kolte, L.R. Olsen, E.M. Mikkelsen et al., 2015). Однако, учитывая малый размер выборки и недостаточное количество клинических данных, говорить о достоверном влиянии стресса на повышение риска ПНБ пока еще рано.
1.2. Употребление кофе
В нескольких обсервационных исследованиях авторы уже указывали на наличие дозозависимой взаимосвязи между употреблением кофе и потерей беременности (D.C. Greenwood, N. Alwan, S. Boylan et al., 2010). Так, в большом случай-контроль исследовании было продемонстрировано, что употребление кофе может стать причиной потери беременности на ранних сроках (N. Maconochie, P. Doyle, S. Prior et al., 2007).
В другом ретроспективном случай-контроль исследовании авторам удалось подтвердить гипотезу об увеличении риска ПНБ при употреблении кофе как в преконцепционном периоде, так и на ранних сроках беременности, но они не смогли установить линейную корреляцию объема употребляемого напитка и риска ПНБ (E.M. Stefanidou, L. Caramellino, A. Patriarca et al., 2011).
1.3. Курение и злоупотребление алкоголем
На сегодняшний день достоверно известно о негативном влиянии курения на акушерский и неонатальный исход, что, как правило, проявляется посредством развития целого ряда осложнений: внематочная беременность, замершая беременность, предлежание плаценты, преждевременные роды, низкая масса плода при рождении, врожденные пороки развития. Поэтому отказ от курения является одной из основных рекомендаций для каждой женщины, планирующей беременность (L.W. Leung, G.A. Davies, 2015). К сожалению, еще не известно, как именно курение или отказ от него может повлиять на частоту ПНБ, а имеющиеся данные весьма неоднозначны.
С одной стороны, как показали результаты ретроспективного исследования, в котором приняли участие 326 пациенток с ПНБ и 400 женщин, успешно родивших хотя бы один раз, даже пассивное курение может значительно увеличивать риск ПНБ (B.Y. Zhang, Y.S. Wei, J.M. Niu et al., 2010). С другой стороны, в своем исследовании A.J. Wilcox и соавт. (1990) пришли к выводу, что курение, употребление кофе или алкоголя (в разумных объемах) матерью во время беременности не влияет на увеличение риска ПНБ.
Что же касается количества выкуренных сигарет в день и риска потери беременности, то этот вопрос стал основной целью для изучения в исследовании S.A. Venners и соавт. (2004). Как показали результаты, из всех 526 семейных пар, принявших участие в исследовании, наибольший риск потери беременности на ранних сроках был зарегистрирован среди заядлых курильщиц (>20 сигарет в день). В то же время было отмечено, что показатели риска в этой группе женщин были значительно выше даже в сравнении с группой «умеренных» курильщиц (<20 сигарет в день).
2. Генетические факторы
2.1. Хромосомные аномалии
Эмбриональные или фетальные хромосомные аномалии являются наиболее частыми причинами самопроизвольного аборта (M.Y. Laurino, R.L. Bennett, D.S. Saraiya et al., 2005; C. Robberecht, A. Pexsters, J. Deprest et al., 2012). При этом чем раньше прервалась беременность, тем выше вероятность, что она была вызвана хромосомной аномалией (M. Goddijn, N.J. Leschot, 2000).
Следует также отметить, что степень риска возникновения такого нарушения, как трисомия, развивающегося вследствие хромосомных аберраций, увеличивается с возрастом матери. Чаще всего потеря беременности бывает связана с трисомией по 16-й хромосоме, реже – по 22-й. Что же касается триплоидии, то эта хромосомная аномалия встречается примерно у 15% плодов с цитогенетическими нарушениями. В свою очередь, моносомия по Х-хромосоме является основной причиной потери беременности в первом триместре в 20% случаев. В отличие от трисомии, риск возникновения моносомии, полиплоидии или структурных хромосомных мутаций не зависит от возраста матери (T. Philipp, K. Philipp, A. Reiner et al., 2003).
Согласно данным статистики, сбалансированные хромосомные аномалии отмечаются в среднем у 4-5% семейных пар, у которых ранее были зарегистрированы ≥2 случаев потери беременности. Аномалии несбалансированного типа, как сообщают некоторые литературные источники, обнаруживаются в 1% случаев как во время пренатальной диагностики, так и после родоразрешения (M.T. Franssen, J.C. Korevaar, N.J. Leschot et al., 2005; M.T. Franssen, J.C. Korevaar, F. van der Veen et al., 2006).
Следует отметить, что проведение стандартного хромосомного анализа тканей плода предыдущей невыношенной беременности является невозможным в 18% случаев, а применение метода Array-CGH (анализ массива данных сравнительной геномной гибридизации) – в 5%. Тем не менее проведение молекулярно-цитогенетического анализа по методике Array-CGH позволяет выявлять дополнительные хромосомные аномалии только в 5% случаев. Поэтому на сегодняшний день его не следует рассматривать в качестве рутинного метода диагностики основных причин потери беременности (M.M. van den Berg, M.C. van Maarle, M. van Wely et al., 2012).
2.2. Моногенные заболевания
Наличие генетических заболеваний, связанных с доминантным геном и сцепленных с Х-хромосомой (часто являются летальными для плода мужского пола), также ассоциировано с высоким риском потери беременности. Впрочем, заболевания, характеризующиеся тяжелыми пороками развития и связанные с аутосомно-доминантным и рецессивным геном, также довольно часто выступают в роли основной причины внутриутробной гибели плода. В обоих случаях при исследовании плода следует проводить не только генетический анализ, но и патогенетическое обследование, особенно если одно из перечисленных генетических нарушений не было выявлено в ходе пренатальной диагностики.
2.3. Результаты исследований
Как показывают результаты многочисленных исследований, наличие генетических нарушений у матери, отца или у плода, по-видимому, может оказывать влияние на повышение риска потери беременности, однако их воздействие следует считать незначительным (N. Pereza, S. Ostoj, M. Kapovi et al., 2017).
2.5. Терапевтические возможности
Очевидно, что на сегодняшний день не существует доступных методов устранения основных причин генетических нарушений. Кроме того, в литературных источниках и медицинских базах отсутствуют данные, подтверждающие предположение, что проведение преимплантационной генетической диагностики в клинике экстракорпорального оплодотворения позволяет увеличить число случаев успешного исхода беременности (рождение здорового ребенка) у пациенток с ПНБ в сравнении женщинами, у которых имела место спонтанная беременность.
Это же касается семейных пар с подтвержденным риском ПНБ на фоне наличия сбалансированной хромосомной аберрации у одного из родителей. При этом ни в одном из авторитетных руководств (ESHRE, RCOG, ASRM) не указывается целесообразность проведения преимплантационной генетической диагностики всем семейным парам с ПНБ.
Перевел с англ. Антон Вовчек
Продолжение в следующем номере.
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (30), червень 2018 р.