25 вересня, 2018
Ішемічні ураження нервової системи: сучасна діагностика та терапія
Ішемія – універсальний механізм гострого та хронічного ураження тканин. Ціла низка нозологій має у своєму патогенезі ішемію або ішемічний компонент. Як протидіяти ішемії за допомогою сучасних медикаментозних засобів, нашому виданню розповіли українські вчені, експерти з питань ендокринології та неврології.
На нашу пропозицію розповісти читачам про можливості терапії діабетичної нейропатії охоче погодилась доктор медичних наук, професор Олеся Павлівна Кіхтяк (кафедра ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького), адже ця проблема не втрачає своєї актуальності із року в рік.
? Олеся Павлівна, яка ситуація сьогодні з поширеністю цукрового діабету (ЦД)? Ця нозологія і далі буде зростати?
– На жаль, експерти прогнозують значне зростання кількості хворих на ЦД. У 2015 році кількість хворих на ЦД в усьому світі складала трохи більше 400 млн, і це кількість тих людей, у яких діагноз встановлений. Така сама кількість має ЦД 2 типу і не діагностована, тому випадає з офіційної статистики. До 2040 року кількість хворих зросте до 600 млн, але це дуже оптимістичний прогноз, реальна цифра складатиме набагато більше.
Інсулінорезистентність (ІР), що лежить в основі розвитку ЦД 2 типу, має значний вплив і на розвиток інших хвороб – синдром полікістозних яєчників, неалкогольну жирову хворобу печінки, артеріальну гіпертензію (АГ), онкопатологію та хворобу Альцгеймера. ІР поряд з ожирінням, дисліпідемією, АГ спричиняє розвиток серцево-судинної патології, яка щороку забирає безліч життів. Тому ЦД 2 типу, хоч і не має яскравої клініки на відміну від ЦД 1 типу, але зовсім не такий небезпечний. До того ж ЦД 2 типу – приховане захворювання, що не має характерних скарг, і в цьому його підступність. Тому нерідко пацієнти потрапляють до ендокринологів вже з ускладненнями.
Одне з найбільш серйозних ускладнень – це ураження периферійної нервової системи та формування діабетичної стопи. Діагностика цього синдрому у більшості випадків запізніла, а результатом є хірургічне лікування та інвалідність хворого. В середньому 70% всіх нетравматичних ампутацій пов’язані з діабетичною нейропатією (ДН). Навіть у передових країнах біля 20% хворих вперше дізнаються про свій діагноз ЦД, звертаючись у клініку з приводу гангрени стоп.
Під синдромом діабетичної стопи розуміють наявність інфекції, виразки та/або деструкції глибоких тканин, що пов’язані з неврологічними змінами, погіршенням магістрального кровообігу в артеріях нижніх кінцівок або остеортропатією на тлі ЦД.
Ці виразки класифікують за Вагнером на 5 стадій, де на першій стадії виявляють поверхневу виразку, а на п’ятій – гангрену, що вимагає високої ампутації за життєвими показаннями. Ці стадії дуже швидко перебігають одна в одну. Тому ми рекомендуємо нашим пацієнтам берегти стопи – не ходити босоніж, використовувати закрите взуття та щоденно оглядати підошви стоп.
До того ж дуже підступним є феномен «автосимпатектомії», який може ввести в оману навіть досвідченого лікаря. Унаслідок «аутосимпатектомії» порушується кровоток у артеріо-венозних шунтах (атонія шунтів), з’являються мікротромбози, порушення терморегуляції. Але пульсація на стопі збережена, і це інтерпретують як маркер задовільного кровообігу. Це помилка, яка може загрожувати пацієнту втратою ніг. Тому що загоєння виразок та післяопераційних ран у таких хворих вкрай незадовільне.
? Повертаючись до ураження периферійних нервів при ЦД. Як діагностувати ДН?
– Для цього спершу треба згадати, що є різні за функцією нервові волокна. А-α-волокна несуть інформацію пропріоцептивну (м’язова чутливість), А-β-волокна – інформацію від дотику, А-δ нервові волокна – про біль і температуру. С-нервові волокна несуть інформацію про біль, температуру, свербіж. Добре мієлінізовані, великі нервові волокна мають найвищу швидкість передачі нервового імпульсу, а малі волокна (безмієлінові) – найменшу. При ЦД кількість малих волокон збільшується, а великих – зменшується. За умов демієлінізації та аксональної дегенерації імпульс сповільнюється.
Клінічна картина ДН залежить від того, які нервові волокна уражені. Для ДН малих волокон характерний пекучий, поверхневий біль, а на пізніх стадіях – гіпоалгезія. Такі хворі усі стимули сприймають як больові (алодинія). Спостерігається порушення потовиділення, холодні стопи. Рухова сила і рефлекси зазвичай збережені. А от електрофізіологічне дослідження у таких пацієнтів не показане, бо в результаті лікар отримує електрофізіологічне мовчання. При ДН малих волокон високий ризик появи виразок і гангрени.
У пацієнтів, що мають ДН великих волокон, біль глибокий, в кістках стоп, кистей, наявні порушення відчуття вібрації та положення. У таких хворих відмічають посилення кровотоку, гарячі стопи поряд із пригніченням рефлексів, виснаженням м’язів стоп. Можливе вкорочення ахіллового сухожилка (так звана кінська стопа). Електроміографія у таких випадках доцільна, оскільки великі нерви мієлінізовані.
? Які сьогодні є консервативні методи лікування ДН? Чи з’явились нові розробки?
– Однією з найбільш важливих новацій останніх років, мабуть, можна назвати дослідження EPIC-InterAct Study – велике проспективне дослідження в рамках Європейського проспективного дослідження раку і харчування (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC) 2013 року. Мета цієї роботи – вивчити асоціацію між характером харчування та розвитком ЦД 2 типу. Дослідження тривало 11,7 року і включало 340 234 дорослих осіб віком від 20 до 80 років.
В експерименті взяли участь 8 європейських країн – Данія, Франція, Німеччина, Італія, Нідерланди, Іспанія, Швеція, Велика Британія. У ході цієї роботи визначали у грамах щоденне споживання червоного м’яса (яловичина, свинина, телятина, баранина, ягнятина та ін.), птиці (курчат, курки, індички тощо), обробленого м’яса (бекон, шинка, ковбаси, солонина), тельбухів (печінка, нирки, язик, серце та ін.).
За результатами дослідження підтверджено загальну позитивну асоціацію між вживанням м’яса і ризиком ЦД 2 типу незалежно від інших складових дієти та відмінностей у харчуванні різних країн. Особи з більшим рівнем споживання м’яса мали вищий ризик захворіти на ЦД 2 типу, порівняно з низьким. Найвища загроза існувала за умови споживання червоного і обробленого м’яса для чоловіків та птиці для жінок.
Це не перше дослідження, яке виявило позитивну асоціацію між вживанням м’яса та ЦД 2 типу, але найбільш масштабне.
Нітрити, які додаються для консервації м’яса та м’ясопродуктів, можуть виявляти токсичний ефект через утворення нітрозамінів у шлунку або у самому м’ясі безпосередньо.
Нітрозаміни утворюються в добре приготованому м’ясі з гетероциклічних амінів або поліциклічних ароматичних гідрокарбонатів. До того ж дієта, багата на м’ясні продукти, підвищує запаси гемового заліза. Гемове залізо має вищу біодоступність, і його засвоєння слабко залежить від вмісту заліза у крові. Негемове залізо організм здатен сам регулювати, а гемове – не може.
Найважливіше, що гемове залізо стимулює ендогенний синтез нітрозамінів. Нітрозаміни в свою чергу провокують ЦД 1 та 2 типу, бо уражують чутливість до інсуліну, підвищують вміст глюкози. Наприклад, стрептозотоцин – відома нітрозамін-містка сполука, яку використовують в експерименті для відтворення ЦД 2 типу.
Виявилося, що західний тип харчування, збагачений тваринним білком та жирами, рафінованими цукрами з недостатньою кількістю складних вуглеводів, асоціюється з підвищенням ендогенного триметиламін-N-оксиду (ТМАО) – речовини, що утворюється кишковою мікробіотою при перетравленні тваринних білків.
Саме ТМАО сьогодні розглядають як потенційно нову терапевтичну мішень при ІР та онкологічних захворюваннях. У раніше проведених дослідженнях було показано вплив кишкової мікробіоти практично на всі фізіологічні, метаболічні, молекулярно-генетичні та поведінкові процеси, функції та реакції. Сучасні дослідження виявили, що особливості мікробіоти пов’язані з ожирінням, ІР, серцево-судинними захворюваннями та онкопатологією.
Сьогодні ці факти пояснюють, зокрема, активацією холін / карнітин-ТМАО шляху. Перетравлення тваринних білків мікробіотою призводить до утворення ТМАО, що є сполучною ланкою між кишковою мікробіотою і низкою захворювань людини.
! ТМАО суттєво зростає при ЦД 2 типу, з віком та ожирінням. ТМАО посилює глюконеогенез у печінці і в такий спосіб провокує гіперглікемію та ІР. Так само ІР сприяє розвитку інших захворювань, про які вже була мова. ТМАО прискорює акумуляцію жиру і розвиток НАЖХП, асоціюється з розвитком атеросклерозу та серцево-судинної патології, підвищує рівень інших компонентів, що провокують ІР.
В Україні, до речі, діють методичні рекомендації з приводу консультування пацієнтів щодо основних засад здорового харчування (наказ МОЗ України від 14.01.2013 № 16). У рекомендаціях зазначено, що є підстави вважати технологічно оброблені продукти із червоного м’яса найбільш небажаними. Постійне споживання навіть незначної кількості таких продуктів (30-50 г) асоційовано з вірогідним збільшенням ризику раку шлунка, підшлункової залози, ободової кишки.
! Як свідчить аналіз групи науковців із Данії, теоретично 90% випадків ЦД 2 типу і 80% випадків колоректального раку можна попередити зміною харчування та модифікацією способу життя (уникати куріння, обмежити вживання алкоголю, регулярно займатися фізичними вправами, нормалізувати масу тіла).
Переміна характеру харчування веде до змін у мікробіоті аж до зміни ентеротипу, також зміни у мікрофлорі виявляються вже через 2 тижні. Оскільки тваринні продукти є основними джерелами харчового холіну і карнітину, зменшення їх вживання дозволить знизити вміст ТМАО через обмеження субстрату для його синтезу, а також через зменшення кількості ТМАО-продукуючих бактерій (Oellgaard J. et al., 2017).
? Отже, маємо нову терапевтичну мішень. А є чим цю мішень поцілити?
! Це дуже цікаве питання, адже виявилося, що добре відомий оригінальний мельдоній Мілдронат® (АС «Гріндекс», Латвія) – єдиний відомий препарат, що здатен знижувати рівні ТМАО і карнітину в крові. Мілдронат® виводить ТМАО з сечею і тому він може впливати на етіологію і патогенез так званих хвороб цивілізації, і в першу чергу – ІР. Отже, цей препарат дуже цікавий для застосування у лікуванні ЦД 2 типу.
Ще один препарат, який застосовується в ендокринології для лікування ДН, – препарат іпідакрину Ипигрикс® (АС «Гріндекс», Латвія). Ипигрикс® стимулює проведення імпульсу по нервових волокнах, перешкоджає ферментативному гідролізу ацетилхоліну і подовжує його дію, посилює синаптичну передачу в нервово-м’язових закінченнях, що опосередковується блокадою калієвих каналів з подальшою деполяризацією мембран.
На базі нашої кафедри проведено власне дослідження лікарських засобів Ипигрикс® та Мілдронат® у лікуванні пацієнтів із ЦД 2 типу, що страждають на ДН, діабетичну енцефалопатію, АГ та ішемічну хворобу серця. Під впливом Ипигрикс® у наших пацієнтів достовірно покращилась тактильна чутливість, результати тестування за шкалою неврологічних розладів NDS та сумарний результат запитальника по болю PainDETECT.
Додавання коректора метаболізму Мілдронат® до базової терапії з застосуванням Ипигрикс® сприяло зниженню альбумінурії, креатиніну та збільшенню швидкості клубочкової фільтрації, що свідчить про нефропротекцію та пом’якшення перебігу ендотеліальної дисфункції. Поєднана терапія Ипигрикс® та Мілдронат® виявилась більш ефективною, ніж монотерапія Ипигрикс®. Таку комбінацію можна вважати оптимальним лікуванням з мультифакторною дією у хворих з ЦД 2 типу та ДН.
Кандидат медичних наук Роман Володимирович Сулік (кафедра неврології і рефлексотерапії Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, м. Київ) у своїх лекціях для лікарів неодноразово зупинявся на сучасних підходах до лікування мозкового інсульту. Про тактику ведення ішемічних інсультів Роман Володимирович погодився розповісти і нашому виданню.
? Романе Володимировичу, з чого починається діагностика ішемічного інсульту?
– З усвідомлення того, що метою діагностики є не тільки підтвердження діагнозу інсульт, але й оцінка об’єму ураження головного мозку, визначення причини інсульту та ризику повторного інсульту. Ішемічний інсульт – найчастіший патогенетичний варіант гострого порушення мозкового кровообігу, на який припадає біля 80% усіх випадків інсульту.
Атеротромботичний варіант ішемічного інсульту визначається більш ніж у третини пацієнтів, кардіоемболічний варіант – майже у кожного четвертого пацієнта. Фібриляція передсердь – серйозний фактор ризику кардіоемболічного інсульту. Такі фактори ризику, як злоякісна АГ і ЦД, призводять до утворення дрібних лакунарних інфарктів мозку.
Основним діагностичним методом на сьогодні є нейровізуалізація за допомогою комп’ютерної або магнітно-резонансної томографії у DWI-режимі. Як допоміжний метод ми використовуємо судинну візуалізацію (комп’ютерну або магнітно-резонансну ангіографію, ультразвукове дослідження судин шиї).
? З чого починати лікування хворого з гострим порушенням мозкового кровообігу?
– Якщо лікар має справу з таким хворим на амбулаторному прийомі або під час виклику, необхідно визвати швидку та помірно знизити артеріальний тиск, якщо він підвищений (систолічний >180 мм рт. ст.). Ацетилсаліцилову кислоту не слід давати хворим, яким не встановлено патогенетичний варіант інсульту. У стаціонарі до 4,5 год від початку інсульту може бути виконаний тромболізис.
Однак навіть у розвинених країнах не завжди ця рекомендація спрацьовує. Наприклад, в США менш ніж 4% пацієнтів отримують тромболітичну терапію в перші години інсульту, незважаючи на перший рівень рекомендацій. Чому це виникає? В одному з проведених досліджень показано, що майже 30% осіб з інсультом потрапляли до лікарні у перші 3 години, але тромболітичну терапію отримувала тільки третина з них.
Рішення не проводити тромболізис було аргументовано м’яким дефіцитом або клінічним покращенням, відносними протипоказаннями або іншими причинами. У результаті, на жаль, більш ніж 30% таких пацієнтів померли або отримали тяжку інвалідність.
Що стосується призначення гепаринів, то ці препарати не знижують летальність та частоту інвалідизіції у хворих з інсультом, але вони корисні у профілактиці тромбозу глибоких вен у лежачих хворих до відновлення ходьби.
Лікування статинами рекомендоване хворим на некардіоемболічний тип ішемічного інсульту. При кардіоемболічному типі ішемічного інсульту статини слід призначати тільки при наявності додаткових показань.
Ацетилсаліцилова кислота достовірно знижує частоту повторних інсультів та частоту смерті від повторного інсульту. Цей препарат допомагає уникнути смерті або залежності від сторонньої допомоги, якщо лікування розпочато у перші 48 годин. Але, як вже було сказано, таке призначення не слід робити до встановлення типу інсульту.
Підсумовуючи ці тези, можна сказати, що лікування ішемічного інсульту зводиться до:
1. Поновлення кровотоку у зоні ішемії:
- відновлення і підтримка системної гемодинаміки (стабілізація кислотно-основного стану, електролітів крові, корекція АТ, контроль добового діурезу);
- тромболізис (терапевтичне вікно до 4,5 години);
- гемангіокоррекція (антиагреганти, антикоагулянти);
- хірургічні методи реперфузії.
2. Нейропротекції (підтримка метаболізму та захист від структурних пошкоджень).
? Як же проводити нейропротекторну терапію у хворих на ішемічний інсульт?
– Згідно сучасних європейських рекомендацій, на сьогодні немає єдиної нейропротективної програми, яка б продемонструвала достовірне покращення прогнозів. В нашій країні широко використовуються препарати різних груп, що чинять нейропротективну дію. Одним із таких засобів є препарат мельдонію Мілдронат®.
Мілдронат® знижує рівень карнітину, при цьому блокується β-окислення жирних кислот та відновлюється функція ішемізованих клітин. За рахунок індукції синтезу монооксиду азоту під дією мельдонію зменшується периферійний опір судин, цим механізмом пояснюється вазопротекторна дія препарату. Зниження рівнів ТМАО під впливом мельдонію суттєво не впливає но гостру ситуацію, але призупиняє розвиток атеросклерозу і є мірою вторинної профілактики.
У дослідженнях Мілдронат® продемонстрував покращення показників церебральної перфузії та позитивний вплив на відновлення втрачених функцій в ранньому періоді ішемічного інсульту. На фоні лікування Мілдронатом у пацієнтів після інсульту достовірно покращувалась рухова активність. Терапія Мілдронатом була асоційована з підвищенням загальної уваги, темпу виконання завдань, покращенням пам’яті та когнітивних функцій у хворих у ранньому відновлювальному періоді ішемічного інсульту.
Ще один препарат, який може бути рекомендований у лікуванні ішемічного інсульту і його наслідків, – Ипигрикс®. Цей препарат діє на всі ланки проведення збудження, стимулює пресинаптичне нервове волокно, підвищує викид нейромедіаторів у синаптичну щілину, зменшує руйнування ацетилхоліну, підвищує активність постсинаптичної мембрани прямим мембранним та опосередкованим медіаторним впливом. Ці ефекти виникають за рахунок зворотної інгібіції холінестерази та блокади калієвих каналів під дією іпідакрину. Обидва механізми призводять до відновлення проведення нервового імпульсу в центральній та периферичній нервових системах.
У периферичній нервовій системі Ипигрикс® стимулює проведення нервового імпульсу при травматичних, запальних, токсичних ураженнях, відновлює та стимулює нервово-м’язову передачу, посилює скорочуваність мускулатури під дією усіх агоністів за виключенням калію хлориду. У центральній нервовій системі Ипигрикс® проявляє ноотропну, мнемотропну та психостимулюючу дію.
Усі ці терапевтичні підходи в сукупності ефективні, якщо пацієнт позитивно налаштований на подальше лікування і цілком розуміє необхідність вторинної профілактики: дотримання дієти, збереження достатньої фізичної активності, регулярний прийом антитромбоцитарних, антигіпертензивних засобів, статинів. Ці заходи знижують ризик розвитку повторного інсульту на 80% та попереджують 4 із 5 вірогідних інсультів.
Підготувала Марія Марчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (436-437), серпень 2018 р.