27 вересня, 2018
L-карнітин – передова молекула в терапії хронічної серцевої недостатності з багаторічною доказовою базою
Серцева недостатність (СН) – кардіологічна проблема, з якою щодня зустрічається як кардіолог, так і терапевт чи сімейний лікар. У практиці останніх частіше трапляється хронічна СН (ХСН) – складний клінічний синдром, що характеризується зниженням скоротливості міокарда, порушеннями гемодинаміки, активацією патологічних нейроендокринних механізмів. За приблизними оцінками, цей стан визначається у 26 млн людей у всьому світі (Ambrosy A. P. et al., 2014).
Наріжними каменями лікування ХСН є інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, бета-блокатори, блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (Spinar J. et al., 2016; Yancy C. W. et al., 2013). Однак незважаючи на розвиток медикаментозної терапії, ХСН залишається однією з провідних причин захворюваності та смертності у світі.
ХСН – метаболічна хвороба
Одним з провідних патогенетичних механізмів більшості серцево-судинних захворювань (ССЗ) є ішемія та гіпоксія органів-мішеней (передусім серця, головного мозку, сітківки ока, нирок). Основними шляхами боротьби з гіпоксією є оксигенація, розширення судин, зменшення потреби органів у кисні (бета-блокатори), підвищення ефективності використання кисню в ішемізованих тканинах (метаболічні препарати) (Приходько В. Ю., 2009).
У наш час відбувається все глибше розуміння та наукове визнання метаболічних процесів, що лежать в основі патофізіології та симптоматики ХСН (Doehner W. et al., 2014). Згідно з висловом S. Neubaher (2007), серце за умов ХСН – це мотор без палива, а відповідно до зауваження L. H. Opie (1999), ішемія як метаболічна хвороба в ідеалі має підлягати лікуванню засобами метаболічної терапії.
Перевагами цього виду лікування є можливість використання як при гострих, так і при хронічних станах; універсальність дії; широкий спектр ефектів; потенціювання дії базових засобів для лікування ССЗ; низька частота побічних явищ або їх повна відсутність (Приходько В. Ю., 2009). Багатообіцяючим представником метаболічних препаратів, застосовуваним для вторинної профілактики та комплексного лікування ССЗ, є L-карнітин (левокарнітин) – біологічно активний стереоізомер харчового карнітину (β-гідрокси-γ-N-триметиламіномасляної кислоти) (Flanangan J. L. et al., 2010).
L-карнітин як засіб метаболічної терапії
L-карнітин являє собою амінокислоту, що відіграє важливу роль у підтримці метаболічних процесів в організмі. Ця амінокислота синтезується ендогенно з L-лізину та L-метіоніну, а також надходить з їжею (Pekala J. et al., 2011). Однак кардіоміоцити не здатні синтезувати L-карнітин de novo і тому повинні отримувати його з екзогенних джерел. Дефіцит L-карнітину чи його транспортерів може сприяти розвитку кардіоміопатії, аритмій, СН (Flanagan J. L. et al., 2010).
L-карнітин – це природний складник клітин людини, який відіграє важливу роль в обміні ліпідів, діючи як кофактор окиснення жирних кислот та сприяючи транспорту довголанцюгових жирних кислот через мітохондріальну мембрану з метою забезпечення достатньої кількості аденозину трифосфату (АТФ) для клітин міокарда (Wong A. P. et al., 2016). Існують дані, що високі концентрації L-карнітину володіють сприятливими ефектами при таких станах, як ХСН, ішемічна хвороба серця, хвороби периферійних судин, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія (Ferrari R. et al., 2004).
Гіпотеза енергетичного голодування стверджує, що в основі порушення скоротливої функції за умов СН лежить недостатня кількість АТФ (Katz A. M., 1998). Тому закономірно, що покращення енергетичного обміну в кардіоміоцитах під впливом L-карнітину трансформується в зростання механічної ефективності серцевого м’яза та зменшення вираженості клінічних симптомів СН.
Важливо також, що L-карнітин здійснює кардіопротекторні ефекти множинними шляхами, серед яких ліквідація оксидативного стресу, покращення ендотеліальної функції, регуляція впливів оксиду азоту та припливу іонів кальцію до кардіоміоцитів, зниження артеріального тиску, мінімізація внутрішньоміокардіального запалення, фіброзу та ремоделювання інтерстицію.
Екзогенне надходження L-карнітину внутрішньовенним та пероральним шляхом є захисною стратегією проти дисфункції шлуночків, феномена ішемії-реперфузії, аритмій та токсичного ураження міокарда. Сприятливі ефекти L-карнітину були продемонстровані для дітей, підлітків, дорослих осіб та пацієнтів похилого віку з гострою та хронічною СН (Wang Z. Y. et al., 2018; Flanagan J. L. et al., 2010; Koc A. et al., 2011; Blanca A. J. et al., 2016; Zambrano S. et al., 2013; Omori Y. et al., 2012; Orlandi A. et al., 2007; Dzugkoev S. G. et al., 2015).
Механізмами зменшення ішемії та покращення реперфузії під дією L-карнітину є [1] запобігання накопиченню довголанцюгових молекул ацил-кoензиму A, які сприяють виробітку вільних радикалів пошкодженими мітохондріями, [2] пришвидшення відновлення оксидативних уражень фосфоліпідів клітинних мембран; [3] зниження індукованого ішемією апоптозу та подальшого ремоделювання лівого шлуночка; [4] поліпшення обміну вуглеводів; [5] посилення коронарного кровотоку; [6] антиаритмічна дія (Lango R. et al., 2001; Ferrari R. et al., 2004)
Метааналіз X. Song та співавт. (2017) продемонстрував, що L-карнітин являє собою безпечний та дієвий ад’ювантний лікарський засіб, який, підвищуючи концентрацію АТФ у міокарді, щоб поліпшити як систолічну, так і діастолічну функції, може володіти синергетичним з іншими ліками впливом.
Аналіз баз даних Pubmed, Ovid Embase, Web of Science, Cochrane Library, CNKI, Wanfang, CBM та Chinese Science and Technology Periodicals, проведений цими авторами, виявив 17 відповідним чином виконаних рандомізованих клінічних досліджень (n=1625), у яких застосовувався L-карнітин у дозі 1,5-6 г/добу.
Період спостереження складав від 7 днів до 3 років. X. Song та співавт. виявили, що сприятливими ефектами L-карнітину є збільшення фракції викиду лівого шлуночка, ударного об’єму, серцевого викиду, а також зменшення кінцево-діастолічного та кінцево-систолічного діаметрів лівого шлуночка, зниження сироваткового рівня мозкового натрійуретичного пептиду та N-термінального фрагмента промозкового натрійуретичного пептиду на тлі задовільних показників безпеки.
СН після ГІМ
Дилатація лівого шлуночка після гострого інфаркту міокарда (ГІМ) є потужним предиктором прогресування функціонального погіршення стану серця, що зрештою призводить до СН та смерті. Додавання до реперфузійної терапії та блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи метаболічних препаратів, а саме L-карнітину, запобігає дилатації лівого шлуночка, у такий спосіб сприяючи збереженню функції серця (Colonna P., Iliceto S., 2000). Дослідження показали, що L-карнітин діє як антиангінальний засіб, який зменшує депресію сегменту ST та кінцево-діастолічний тиск у лівому шлуночку (Ferrari R. et al., 2004). M. A. Arsenian та співавт. (1996) продемонстрували зменшення смертності та частоти розвитку недостатності кровообігу в пацієнтів з ГІМ, яким було призначено 15-годинну інфузію L-карнітину з глюкозою, інсуліном, калієм та магнієм.
Цей метаболічний розчин добре переносився та не викликав серйозних побічних ефектів. Згідно з метааналізом J. J. DiNicolantonio та співавт. (2013), вживання L-карнітину як засобу вторинної профілактики ССЗ у пацієнтів після ГІМ призводило до зниження смертності від усіх причин на 27%, зменшення кількості шлуночкових аритмій на 65%, падіння частоти нападів стенокардії на 40% у порівнянні з плацебо. Ті ж автори у роботі 2014 р. вказують, що L-карнітин зменшує розмір інфаркту, знижує ймовірність аритмій, дилатації лівого шлуночка та частоту розвитку СН, покращуючи показники виживаності.
У рандомізованому мультицентровому дослідженні Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico (CEDIM) за участю 472 пацієнтів відзначалося, що одразу після ГІМ-лікування L-карнітином (9 г/добу шляхом внутрішньовенних інфузій протягом перших п’яти днів з переходом на 6 г/добу перорально протягом подальших 12 міс) зменшувалася вираженість дилатації лівого шлуночка та запобігалося його ремоделювання. У пацієнтів, що лікувалися L-карнітином, також спостерігалася тенденція до зниження частоти виникнення комбінованої кінцевої точки (смерть + ХСН) після виписки.
Автори стверджують, що раннє та довготермінове призначення L-карнітину запобігає збільшенню кінцево-діастолічного та кінцево-систолічного об’ємів лівого шлуночка у порівнянні з групою плацебо (Iliceto S. et al., 1995). У рандомізованому подвійному сліпому мультицентровому плацебо-контрольованому дослідженні CEDIM 2 (n=2330) включення до лікування пацієнтів з ГІМ передньої стінки лівого шлуночка L-карнітину призвело до зниження ранньої смертності (до 5-го дня) (співвідношення ризиків 0,61, 95% довірчий інтервал 0,37-0,98, p=0,041) (Tarantini G. et al., 2006).
Підґрунтя переваг внутрішньовенного застосування L-карнітину
Пул карнітину, що міститься у людському організмі, складається з вільного L-карнітину та його ефірів і підтримується за рахунок всмоктування цієї речовини з продуктів харчування, ендогенного біосинтезу з двох незамінних амінокислот у нирках, печінці та мозку та екстенсивної реабсорбції у нирках (98-99%).
Біодоступність звичайних пероральних добавок L-карнітину становить лише 5-18%, що відображається на дозуванні цієї речовини для прийому per os (2-6 г/добу) (Evans A. M. et al.,2003). Однією з причин такої низької біодоступності є те, що значна частина отриманої у такий спосіб речовини метаболізується мікробіотою кишечника ще до всмоктування (Koeth R. A. et al., 2013; Rebouche C. J., Chenard C. A., 1991).
У дослідженні Н. Ю. Семиголовського (2013) L-карнітин призначався пацієнтам з ГІМ внутрішньовенно 1 р/добу по 5-10 мл (500-1000 мг) в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду протягом 5 днів. Автори виявили у хворих групи L-карнітину швидше відновлення фракції викиду лівого шлуночка (з 35,5±0,9 до 45,4±1,2% проти з 35,8±0,7 до 40,1±0,9 у пацієнтів контрольної групи, р<0,05), меншу тривалість перебування у відділенні реанімації, швидше зниження рівня креатинфосфокінази-МВ. Автори не зареєстрували жодного випадку побічних явищ, у т. ч. і у хворих з цукровим діабетом. Також було підтверджено дозозалежність ефекту L-карнітину.
Додавання внутрішньовенного (9 г/добу протягом перших 5 днів) та перорального (4 г/добу протягом 6 міс) L-карнітину до стандартної терапії ГІМ з елевацією сегменту ST забезпечувало достовірне зниження показників смертності (9,7% у групі L-карнітину проти 12,3% у контрольній групі), а також меншу кількість повторних інфарктів та випадків СН (Kobulia B. et al., 2002).
Отже, ХСН – це патологічний стан, що вимагає багатоцільового та фазозалежного підходу. Крім базових способів лікування та стандартних препаратів, у сучасній медицині все більше укріплюються позиції метаболічної терапії, яка дозволяє покращити обмін речовин у міокарді та інших органах-мішенях ССЗ, пришвидшити відновлення ішемізованих ділянок і навіть активізувати роботу серця, тобто збільшити фракцію викиду.
Треба пам’ятати, що основою механічної (скоротливої) функції міокарда є інтенсивність, повноцінність та адекватність метаболічних процесів у ньому. Відомим засобом метаболічної терапії, що успішно проходить клінічні випробування з 1980-х рр., є L-карнітин – природна речовина, що володіє багатогранним кардіопротекторним впливом. Включення внутрішньовенних інфузій L-карнітину до плану лікування ГІМ та загострень СН дозволяє скоротити тривалість стаціонарного лікування і покращити об’єктивні показники структури та роботи серця (кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний розміри лівого шлуночка, фракція викиду лівого шлуночка).
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (436-437), серпень 2018 р.