Хронотерапия артериальной гипертензии: в центре внимания – фиксированная комбинация валсартана/амлодипина

Статья в формате PDF

Одним из главных показателей, отражающих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, является артериальное давление (АД). Отсутствие адекватного изменения АД в ночные часы признано мощным фактором сердечно-сосудистого риска и поражения органов-мишеней. В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) считается ведущей причиной возникновения сердечно-сосудистых катастроф, а среднее ночное АД, в отличие от дневного АД, – значимым предиктором общей кардиоваскулярной смертности, инфаркта миокарда и инсульта. Снижение ночного АД ассоциируется с эффективной кардиопротекцией.

Измерение периферического АД (ПАД) на плечевой артерии при помощи метода, предложенного Н. С. Коротковым, является основным методом диагностики АГ. Однако оценка показателей центральной гемодинамики при помощи современных неинвазивных автоматизированных устройств – следующий шаг в свое­временном выявлении АГ. Высказывается мнение, что снижение центрального АД (ЦАД) в ночное время более значимо для больных АГ, чем стабилизация ПАД.

На сегодняшний день активно изучается зависимость снижения ПАД и ЦАД от времени приема гипотензивных препаратов: вечером, перед отходом ко сну, или утром, сразу после пробуждения (хронотерапия). Элементы хронотерапевтического подхода к лечению АГ применялись в ряде крупных международных многоцентровых исследований, проводившихся на протяжении последних 20 лет: НОРЕ, Syst-Eur, CONVINCE, ASCOT. Одним из самых последних хронотерапевтических исследований является СРЕТ (Chronotherapy for Ambulatory Central Pressure).

Данное наблюдение разрабатывалось специально для изучения влияния утреннего и вечернего приема антигипертензивного препарата, содержавшего фиксированную комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА, валсартана) и блокатора кальциевых каналов (БКК, амлодипина), на ночное ПАД и ЦАД у больных АГ.

Дизайн исследования СРЕТ

СРЕТ – 16-недельное проспективное многоцентровое рандомизированное открытое перекрестное клиническое исследование, которое проводилось в Японии. Набор больных АГ осуществляли в течение марта 2014 – июля 2015 года.

На протяжении вводной фазы (≥4 нед) участники получали монотерапию БРА или БКК в стандартной/максимальной дозе. В фазу рандомизации пациентов слепым методом распределяли в две группы: группу приема фиксированной комбинации валсартана/амлодипина (80/5 мг) утром, сразу после пробуждения, и группу с применением этого препарата перед сном на протяжении 8 нед (первый период).

В течение следующих 8 нед (второй период) изменяли время приема гипотензивного препарата: больные, получавшие его утром, начинали принимать валсартан/амлодипин вечером, а участников, придерживавшихся вечерней схемы терапии, переводили на утренний режим употребления фиксированной комбинации.

Критериями включения являлись: эссенциальная АГ (определяли как повышение систолического АД (САД) ≥140 мм рт. ст. или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт. ст.), прием БРА/БКК до включения в исследование, возраст 20-80 лет. В исследование не включали пациентов, которые не переносили БРА/БКК или одновременно принимали ≥1 гипотензивного препарата, отличного от БРА/БКК, на протяжении вводной фазы, а также во время лечения комбинацией валсартана/амлодипина; участников с тяжелой сердечной недостаточностью III-IV ст. по классификации NYHA; больных с исходно высоким содержанием креатинина (≥3,0 мг/дл) или находившихся на гемодиализе, имевших сопутствующую цереброваскулярную патологию, страдавших злокачественными заболеваниями.

Согласно дизайну исследования для определения АД использовали суточное мониторирование АД, которое проводили трижды: на момент рандомизации (0 нед), при изменении времени приема гипотензивного препарата (8 нед), по завершении исследования (16 нед).

Помимо суточного мониторирования АД, каждые 4 нед (в ходе каждого контрольного визита) определяли клиническое АД. 
Первичная конечная точка включала определение динамики снижения ночного периферического и центрального САД на фоне утреннего и вечернего приема фиксированной комбинации валсартана/амлодипина.

Результаты

В исследование включили 26 пациентов; спустя 16 нед, согласно протоколу, его завершили 23 больных (1 участник выбыл до проведения рандомизации, 2 – после нее). Средний возраст участников составил 68,0±8,7 года, 65% больных имели хроническую болезнь почек, 35% пациентов являлись лицами мужского пола. Исходно в зависимости от степени снижения ночного АД участники распределились следующим образом: чрезмерное снижение АД (extreme dipper) – 17%, достаточное снижение (dipper) – 52%, недостаточное снижение (non-dipper) – 22%, устойчивое повышение (riser) – 9%.

По истечении 16 нед терапии фиксированной комбинацией валсартана/амлодипина получены следующие результаты (табл.).
Утренний прием валсартана/амлодипина ассоциировался с достоверным снижением периферического и центрального САД и ДАД в ночное время по сравнению с исходными значениями, тогда как прием комбинированного препарата непосредственно перед отходом ко сну способствовал только статистически значимому уменьшению ночного центрального ДАД.

Исследователи подчеркнули, что верхняя граница 95% ДИ для динамики ночного периферического САД в зависимости от утреннего или вечернего времени приема валсартана/амлодипина находилась ниже границы превосходства ночного приема и включала нулевое значение, что делало утренний прием не менее эффективным по сравнению с ночным (рис., А).

Верхняя граница 95% ДИ для динамики ночного центрального САД в зависимости от утреннего или вечернего времени приема валсартана/амлодипина располагалась возле нулевого значения, что также подтверждало, что эффективность утреннего применения валсартана/амлодипина не уступает таковой вечерней схемы приема этого гипотензивного препарата (рис., А).

В отношении ДАД зафиксированы следующие особенности. Верхняя граница 95% ДИ для динамики ночного плечевого и центрального ДАД в зависимости от времени употребления валсартана/амлодипина находилась ниже границы превосходства ночного приема и включала нулевое значение, что подтверждало сопоставимую эффективность утреннего и вечернего применения препаратов (рис., Б).

Исследователи подчеркнули хорошую переносимость валсартана/амлодипина вне зависимости от времени его приема (только в одном случае потребовалась отмена препарата в связи с развитием почечной дисфункции). Не менее важным показателем являлась высокая приверженность к лечению: как утренний, так и вечерний прием валсартана/амлодипина ассоциировался с высокой приверженностью к применению препарата (≥70% пациентов строго соблюдали рекомендованную схему терапии).

Обсуждение

Исследование СРЕТ является первым, в котором изучалось влияние хронотерапии валсартаном/амлодипином на ночное ПАД и ЦАД у больных АГ. В этой работе получены убедительные доказательства сопоставимой эффективности утреннего приема валсартана/амлодипина в снижении ночного ПАД и ЦАД по сравнению с вечерним. Еще одной сильной стороной исследования СРЕТ можно считать отсутствие нежелательных реакций при проведении хронотерапии валсартаном/амлодипином.

В данном исследовании использовалась комбинация длительно действующих компонентов, что позволило обеспечить стойкое, значимое и длительное снижение АД на протяжении всего 24-часового периода. Именно этот факт может объяснить сопоставимую эффективность утреннего приема валсартана/амлодипина в снижении ночного ПАД и ЦАД по сравнению с вечерним приемом.

Ранее в исследовании J-CORE было показано, что комбинация БРА/БКК превосходит БРА/диуретик в снижении центрального САД. В ряде других исследований также зафиксирован факт большей эффективности сочетания ингибитора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / БКК в уменьшении центрального АД по сравнению с другими антигипертензивными комбинированными препаратами.

В работе EXPLOR продемонстрировано, что комбинация валсартана/амлодипина более эффективно снижала центральное САД, чем амлодипин/атенолол, несмотря на сопоставимое влияние на уровень периферического САД. Результаты исследования СРЕТ впервые подтвердили, что утренний прием валсартана/амлодипина оказывает сопоставимое влияние на уровень ночного ЦАД по сравнению с вечерним применением.

Относительно недавно авторы исследования СРЕТ опубликовали новые данные о влиянии изменения ночного периферического и центрального САД на показатели соотношения альбумин/креатинин в моче. Снижение ночного центрального САД в динамике лечения валсартаном/амлодипином приводит к падению значений индекса альбумин/креатинин (β=0,919; р=0,020) независимо от уменьшения периферического САД в ночное время. Зафиксированную особенность исследователи расценили как сильную сторону комбинации валсартана/амлодипина, поскольку снижение ночного центрального САД может стать одной из терапевтических целей у больных АГ.

Таким образом, эффективность гипотензивного действия комбинации валсартана/амлодипина не зависит от схемы терапии: утренний и вечерний прием препарата способствует аналогичному снижению ночного центрального САД. В ближайшее время планируется проведение масштабного проспективного исследования для подтверждения нефропротекторного свойства фиксированной комбинации валсар­тана/амлодипина.

Подготовила Лада Матвеева

Справка «ЗУ»

Эффективность валсартана и амлодипина в отношении снижения артериального давления, защиты от кардиоваскулярных событий и инсульта продемонстрирована в масштабных клинических сследованиях у широкого спектра пациентов с гипертензией. По сравнению с монотерапией фиксированная комбинация валсартана/амлодипина обеспечивает аддитивное и синергическое антигипертензивное действие, более эффективный контроль артериального давления на протяжении 24 ч и лучший профиль переносимости.

Однократный прием в день валсартана/амлодипина – это рациональная и удобная терапевтическая опция для эффективного ведения пациентов с гипертензией, позволяющая улучшить приверженность антигипертензивной терапии, снизить риск кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий, улучшить долгосрочный прогноз пациентов при сохранении высокого качества жизни.

На рынке Украины фиксированная комбинация валсартана/амлодипина европейского качества и с доступной стоимостью представлена препаратом Валодип^® компании KRKA (Словения). Преимущество Валодипа заключается в собственной разработке способа синтеза как валсартана, так и амлодипина, защищенных патентом.

Валодип^® выпускается в таких дозах:

5 мг амлодипина/80 мг валсартана № 28;

5 мг амлодипина/160 мг валсартана № 28;

10 мг амлодипина/160 мг валсартана № 28.

Наличие трех вариантов соотношения действующих веществ позволяет оптимально подобрать дозировку для каждого пациента.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (436-437), серпень 2018 р.