31 жовтня, 2018
Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в длительной терапии остеоартрита
Остеоартрит (ОА) — хроническое дегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением целостности хрящевой и костной ткани в околосуставном пространстве. Сопровождается значительной воспалительной реакцией и дисрегуляцией цитокинового каскада, которым часто сопутствует болевой синдром разной степени интенсивности.
Распространенность ОА в мировой популяции составляет приблизительно 10%. В Украине этот показатель значительно ниже, что, вероятнее всего, связано с недостаточной диагностикой и склонностью украинских пациентов к самолечению. С возрастом частота встречаемости ОА увеличивается с 14% в 45-50 лет до 95% после 65 лет и приводит к инвалидизации больных.
Несмотря на то что ОА – это дегенеративное заболевание, оно сопровождается выраженной воспалительной реакцией с развитием синовита и болевого синдрома. Провоспалительные цитокины, в свою очередь, способствуют патологическим изменениям хряща и деградации межклеточного матрикса с прогрессированием заболевания. Поэтому длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при ОА патогенетически обосновано с учетом их антипиретического, противовоспалительного и аналгезирующего эффектов.
НПВП имеют наибольшую доказательную базу (93 из 100% возможных) в лечении ОА согласно рекомендациям Международного научного общества по изучению ОА (OARSI – The Osteoarthritis Research Society International) (2008). Это наиболее широко назначаемая группа препаратов – 80% врачей всех специальностей используют в своей практике НПВП, а 30 млн больных в мире принимают их ежедневно. Вместе с тем НПВП обусловливают широкий спектр осложнений, которые в Украине составляют >40% от всех побочных эффектов фармакотерапии.
Среди осложнений – не только гастропатии, но и сердечно-сосудистые катастрофы, нефропатии, прогрессирующие дистрофические изменения хрящевой ткани и другие. Выбор препарата группы НПВП для лечения ОА осложняется тем, что основная часть больных – это люди старшего и пожилого возраста с коморбидной патологией, а это не только увеличивает риски побочных эффектов, но и требует индивидуального подбора препарата с учетом профиля его безопасности и совместимости с другими лекарственными средствами, которые получает пациент.
Причем безопасность терапии НПВП выходит на первый план ввиду необходимости их длительного приема – пациенты не могут отказаться от противовоспалительного лечения из-за выраженности болевого синдрома и ограничения функциональной активности на фоне ОА.
Основные эффекты НПВП обусловлены подавлением циклооксигеназ (ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2), ответственных за синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана из арахидоновой кислоты (АК). Сегодня существует более 70 различных по структуре препаратов НПВП с выраженными клиническими и побочными эффектами.
Открытие индометацина в 1960 г. положило начало более глубокому изучению этой группы препаратов и синтезу большого количества новых соединений, в том числе и селективно подавляющих ЦОГ‑2, что должно было нивелировать выраженность и частоту нежелательных явлений.
Однако исследования последних лет продемонстрировали, что НПВП ингибируют синтез простагландинов не только в периферических тканях, но и в центральной нервной системе (ЦНС). Это обеспечивает разностороннее влияние препаратов этой группы, но в полной мере не объясняет широкий спектр действия, и в некоторых ситуациях приоритетным является применение неселективных НПВП.
Помимо НПВП в терапии ОА используются также парацетамол и опиоидные аналгетики. Для ОА характерен ноцицептивный механизм боли, при умеренном проявлении которой целесообразно начинать лечение с наиболее дешевого и доступного парацетамола, влияющего преимущественно на ЦОГ‑3, представленную в ЦНС.
Именно с центральным действием связан его антипиретический и обезболивающий эффект. Парацетамол также является слабым ингибитором ЦОГ‑2, но его противовоспалительная активность недостаточно выражена, поэтому у пациентов с ОА этот препарат чаще всего либо бесполезен, либо неэффективен.
Механизм действия НПВП
В метаболизме АК принимают участие две изоформы ЦОГ: ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2. Обе они активируют синтез простагландинов, но имеют некоторые отличительные особенности.
ЦОГ‑1 – конституциональный фермент, представлен во всех органах и тканях в норме, регулирует синтез физиологических простагландинов.
ЦОГ‑2 – практически не определяется в норме, но уровень ее возрастает в сотни раз при активном воспалительном процессе. В то же время в некоторых органах и тканях она, наряду с ЦОГ‑1, принимает участие в регуляции физиологических процессов.
До недавнего времени считалось, что развитие воспалительного и болевого синдромов связано исключительно с ЦОГ‑2, а ЦОГ‑1 отвечает за физиологические функции. Поэтому использование селективных ЦОГ‑2 НПВП казалось более разумным. Однако выяснилось, что обе изоформы перекрестно принимают участие как в физиологических, так и в воспалительных процессах, так что прием неселективных НПВП в ряде случаев представляется более правильным и оправданным.
Так, например, ЦОГ‑2 непосредственно участвует в восстановлении слизистой оболочки желудка, а ЦОГ‑1 может активировать синтез провоспалительных цитокинов. Вместе с тем, на фоне подавления обеих изоформ ЦОГ, увеличивается метаболизм АК через липооксигеназный путь, с продукцией противовоспалительных липоксинов и гастротоксических лейкотриенов.
Поэтому они, наряду с простагландинами, также играют важную роль в развитии воспаления. С этой точки зрения прием некоторых неселективных НПВП, в частности диклофенака, следует рассматривать как более предпочтительный. Он подавляет не только активность ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, но и липооксигеназный путь метаболизма АК, а соответственно, снижает продукцию лейкотриенов.
Эффективность и безопасность диклофенака в терапии ОА с позиции доказательной медицины
Что касается эффективности и безопасности диклофенака, интерес представляют опубликованные в июле 2017 года результаты метаанализа, осуществленного R. Bruno da Costa и соавт.
Целью ученых была оценка сравнительной эффективности различных НПВП и их доз в терапии боли при ОА коленных и тазобедренных суставов (с учетом того, что это основа лечения данного заболевания). Для этого были отобраны рандомизированные исследования, опубликованные в Кокрановской библиотеке из базы данных CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) в период с января 1980-го по февраль 2015 года.
Во всех исследованиях с количеством участников не менее 100 оценивали сравнительную эффективность у них НПВП, парацетамола и плацебо. Конечными точками стали интенсивность боли и функциональная активность. Оценка проводилась в семи временных точках. Для исключения случайных лечебных эффектов были использованы мультивариантые байесовские модели.
Препараты с использованием разной суточной дозы рассматривались отдельно. Для оценки потенциальной зависимости эффекта от дозы препарата применялась модель логлинейности и пропорциональности рисков.
Было изучено 8973 публикации, из которых в финальный анализ включены 76 рандомизированных исследований с общим количеством пациентов 58 451.
Проведена оценка 23 пересечений для 7 различных НПВП, парацетамола в стандартной суточной дозе и плацебо. По результатам анализа 6 схем терапии продемонстрировали достоверно большую эффективность в снижении интенсивности боли по сравнению с плацебо:
- диклофенак – 150 мг/сут;
- эторикоксиб в трех дозах – 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки;
- рофекоксиб в двух дозах – 25 мг и 50 мг в сутки.
Среди максимально разрешенных доз наибольшую эффективность показали диклофенак 150 мг/сут и эторикоксиб 60 мг/сут, причем со 100% вероятностью достижения по меньшей мере минимального клинического эффекта.
Монотерапия парацетамолом вне зависимости от используемой дозы неэффективна у пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов. Наиболее результативная и доступная стратегия терапии, с точки зрения снижения интенсивности боли и улучшения функциональной активности, – это диклофенак в дозе 150 мг/сут. Тем не менее для использования результатов проведенного метаанализа в своей клинической практике необходимо учитывать профиль безопасности у каждого пациента в зависимости от наличия коморбидной патологии и сопутствующей терапии.
Диклофенак в терапии ОА
Диклофенак оказывает наиболее выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие среди всех НПВП, включая селективные. Он превосходит остальные препараты по своему аналгетическому эффекту и занимает 3-е место, после индометацина и флурбипрофена, в качестве противовоспалительного средства.
Нередко диклофенак назначают в послеоперационном периоде из-за его хорошего обезболивания, которое в ряде случаев выше, чем у опиоидных аналгетиков. При этом частота побочных эффектов у диклофенака в 2 раза ниже – соответственно, выше его безопасность.
Поэтому он был и остается золотым стандартом в лечении ревматических заболеваний. Хорошо изученный и давно введенный в клиническую практику, именно он служит основой для сравнения в клинических испытаниях при разработке новых НПВП, в т. ч. и селективных.
Диклофенак в равной степени подавляет выработку ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, поэтому является более безопасным с точки зрения ульцерогенеза и влияния на сердечно-сосудистые события, занимая промежуточное место среди других НПВП по степени риска. Так, например, селективные НПВП (коксибы) повышают риск сердечно-сосудистых событий значительно больше, чем неселективный диклофенак, однако частота развития язвенной болезни достоверно не отличается между селективными и некоторыми неселективными препаратами (диклофенак, ибупрофен).
Вероятнее всего, это связано с низким антиагрегантным эффектом коксибов, что диктует необходимость их приема с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, а это повышает риск развития нежелательных явлений. Кроме этого, токсичность препаратов также связана с их длительным периодом полувыведения, поэтому НПВП короткого действия более предпочтительны.
В клинической практике используются соли диклофенака (натриевая и калиевая), повышающие биодоступность действующего вещества. Ретардная форма диклофенака натрия (Диклоберл®, компания «Берлин Хеми», Германия) хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и активно связывается с белками плазмы (на 99%), быстро достигая очага воспаления и оказывая аналгезирующий эффект уже через 20-30 мин при пероральном приеме. Интересно то, что механизм подавления боли на фоне приема
Диклоберла опосредован не только ингибированием ЦОГ. Он сдерживает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, изменяет соотношение интерлейкинов (ИЛ‑8 и ИЛ‑10), что способствует снижению интенсивности воспаления и боли. Также диклофенак натрия может уменьшать восприятие боли за счет повышения продукции триптофана в ЦНС и активации калиевых каналов в периферических тканях.
Противовоспалительное действие развивается несколько позже по сравнению с аналгетическим вследствие роста концентрации препарата в синовиальной жидкости. Но отличительной особенностью диклофенака натрия является его способность селективно накапливаться в очаге воспаления и кумулироваться.
При этом период полувыведения из плазмы составляет 2 ч, а высокая концентрация в синовиальной жидкости сохраняется еще 12 ч. Короткий период полувыведения снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и нефропатий, поскольку их частота ассоциирована именно с высоким уровнем НПВП в плазме крови.
С этой точки зрения Диклоберл® представляет особый интерес, так как обеспечивает постепенное поступление активного вещества без достижения его пиковой концентрации в плазме крови по сравнению с непролонгированными формами, что также повышает профиль безопасности этого препарата.
Еще одно преимущество Диклоберла – это отсутствие негативного влияния на метаболизм хрящевой ткани. Более того, в терапевтических дозах он стимулирует деление хондроцитов и препятствует прогрессированию ОА.
Несмотря на длительный опыт применения НПВП, существует ряд вопросов, требующих проведения дополнительных исследований. Сегодня использование селективных НПВП с целью снижения рисков побочных эффектов не кажется столь очевидным. Диклофенак был и остается золотым стандартом в лечении пациентов с ревматическими заболеваниями благодаря своей эффективности и хорошей переносимости, в том числе у пожилых пациентов.
Подготовила Ирина Чумак
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (33), вересень 2018 р.