5 листопада, 2018
Возможности амбулаторного лечения хронической ишемии нижних конечностей
Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующее место в мире в отношении смертности и инвалидизации населения [1]. И в первую очередь речь идет об ишемической болезни сердца, поражении сосудов головного мозга, гипертонической болезни.
Совершенно недостаточное внимание уделяется заболеваниям периферических артерий, несмотря на частоту их развития: у взрослых людей они обнаруживаются почти в 10% случаев, при этом наиболее часто в развитых странах [1, 2]. В частности, в Северной Америке и Европе периферическим атеросклерозом страдает почти 27 млн человек, при этом только в США – более 8 млн, около 10% пациентов в возрасте старше 55 лет и более 20% – старше 80 лет [3]. Это означает 750 тыс амбулаторных визитов и 63 тыс госпитализаций пациентов ежегодно [4].
По мнению многих авторов, частота субклинических форм данной патологии гораздо выше – не менее чем в 3-4 раза [1, 4]. Склонность к постоянному прогрессированию заболевания, высокий процент инвалидизации и летальности (через 5 лет после появления клинической симптоматики примерно 1/3 больных умирает) делают проблему социально значимой [1, 2, 4].
Уровень материальных затрат, направленных на осуществление лечебного процесса у ангиологических больных, как для государства, так и для каждого отдельного пациента весьма значителен и не всегда оправдан, что требует пересмотра стратегии лечения, которая в настоящее время далеко не всегда является оптимальной. Одна из причин этого – запоздалое начало лечения, что в результате прогрессирующего атеросклеротического процесса приводит к более тяжелым степеням артериальной недостаточности [1, 5].
В таких случаях лечение существенно дороже и менее эффективно. Связано это как с несвоевременным обращением пациентов в лечебные учреждения, так и с неправильной диагностикой заболевания, а также несоблюдением врачами принципов лечения указанной когорты больных [1, 2].
Наиболее опасна «критическая ишемия» нижних конечностей (КИНК), под которой понимают возникновение постоянных болей в покое, требующих обезболивания, а также наличие трофической язвы или гангрены пальцев или стопы, возникшие на фоне хронической артериальной недостаточности [1, 6].
Адекватность выполняемой лечебной программы в тех случаях, когда прогрессирование заболевания еще не привело к развитию критической ишемии, позволяет сократить и прямые расходы на лечение, и косвенные, а главное – получить лучший клинический эффект [4]. Сохраняется также трудоспособность больных, что дает возможность использовать их творческий потенциал.
! Немаловажным моментом является то, что атеросклероз периферических артерий нельзя рассматривать лишь с позиций хронической артериальной недостаточности нижних конечностей, поскольку он является одним из клинических проявлений системного атеросклероза [5, 7].
В частности, имеется достоверная прямая связь между величиной лодыжечно-плечевого индекса (даже при субклинических формах) и манифестацией развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний – низкий индекс может предвещать развитие в ближайшем будущем инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения [6]. Лечение пациентов с периферическим атеросклерозом складывается из мероприятий, направленных на стабилизацию атеросклеротического процесса и восстановление (часто речь идет только об улучшении) артериального кровоснабжения конечности. При IV степени ишемии в дополнение к этим мерам применяют некрэктомии, дистальные (с сохранением опорной функции стопы) и проксимальные ампутации конечности [1, 2, 6].
Для торможения атерогенеза основные лечебные воздействия должны быть направлены на устранение факторов риска развития атеросклероза, а именно коррекцию артериальной гипертензии, нарушений липидного и углеводного обмена, устранение никотиновой зависимости. Только при соблюдении этих принципов можно рассчитывать на эффективность проводимой сосудистой терапии. Тактика лечения хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ХОЗАНК) во многом зависит от тяжести ишемии.
Существует классификация степени хронической ишемии нижних конечностей по А.В. Покровскому [1], при этом каждой степени соответствуют свои клинические особенности. В частности, при I (субклинической) форме еще нет ярких признаков заболевания, в связи с чем оно не всегда своевременно диагностируется и лечится.
Классическим вариантом хронической артериальной недостаточности нижних конечностей (ХАНК) можно считать стадию перемежающейся хромоты (ПХ), когда, как правило, собственно, и начинается лечение в связи с первыми обращениями пациента к врачу [6].
Несмотря на то что на этой стадии заболевания уже могут появляться показания для хирургических и эндоваскулярных вмешательств (особенно при IIB степени ишемии), выполнить их всем пациентам с достаточным клиническим эффектом не всегда представляется возможным по разным причинам (техническая невозможность первичной или повторной реконструкции, сопутствующие заболевания и т. д.). Кроме этого, даже идеально проведенное восстановление проходимости артериального русла полностью не гарантирует больному пожизненное или хотя бы в достаточной степени длительное купирование клинических проявлений и сохранение конечности [2, 4, 5].
В связи с этим практически всем больным с облитерирующими заболеваниями периферических артерий как частного проявления атеросклероза, вне зависимости от степени ишемии, показано проведение консервативной терапии, как изолированной, так и в сочетании с хирургическими методами лечения.
У пациентов с заболеванием периферических артерий физические тренировки позволяют уменьшить симптомы и увеличить переносимость физической нагрузки. По данным метаанализа исследований, у 1200 пациентов со стабильной ПХ [7] физические тренировки по сравнению со стандартной терапией или плацебо приводят к значительному увеличению как минимальной дистанции ходьбы (МДХ) на 50-200%, так и максимально пройденной дистанции (МПД).
Достигнутый эффект сохранялся до 2 лет. Наиболее убедительные доказательства пользы физических нагрузок были получены в исследованиях, которые предполагали регулярные кратковременные и интенсивные тренировки под контролем медицинского работника [8]. О высокой эффективности дозированных физических нагрузок говорят и другие авторы [9, 10].
Что касается фармакотерапии, то сегодня существует большое количество препаратов, используемых для консервативной терапии больных с ХОЗАНК, но в первую очередь следует остановиться на используемых в клинической практике чаще всего.
Базовыми средствами, применяемыми при атеросклеротических стенозах и окклюзиях различной локализации, считаются антиагреганты – ацетилсалициловая кислота (Кардиомагнил и др.), клопидогрел и тиклопидин [4-6].
! На фоне применения антиагрегантов, как правило, используют и другие вазоактивные препараты. Многие из них обладают тем или иным наиболее выраженным клиническим эффектом, но могут наблюдаться и множественные механизмы их действия.
Пентоксифиллин – производное метилксантина. Препарат повышает уровень ц-АМФ, уменьшает вязкость крови и плазмы, повышает деформативность эритроцитов и лейкоцитов, ингибирует адгезию и активацию нейтрофилов и, по данным некоторых исследований, понижает концентрацию фибриногена в плазме крови. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований показал, что пентоксифиллин вызывает минимальное, но статистически значимое увеличение дистанции безболевой ходьбы и МПД на 21-29 и 43-48 м соответственно [6].
Цилостазол – ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа, повышающий концентрацию ц-АМФ. Данный препарат имеет свойства вазодилататора и ингибитора тромбоцитов, но точный механизм действия при ПХ неизвестен [6, 11, 12]. В 5 проспективных рандомизированных исследованиях с участием пациентов с ПХ показано, что цилостазол увеличивает минимальную проходимую дистанцию на 40-60% по сравнению с плацебо после 12-24 нед лечения, при этом препарат показал большую эффективность по сравнению с пентоксифиллином [6, 13].
Нафтидрофурил применяется во всем мире в течение довольно длительного времени, за которое было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, показавших его высокую эффективность в первую очередь у ангиологических больных. Механизм действия нафтидрофурила основан на блокаде 5-гидрокситриптамин рецепторов серотонина 2 типа (5-НТ2-серотониновых рецепторов). Согласно недавно опубликованным рекомендациям Национального института охраны здоровья и повышения качества медицинской помощи Британии, следует считать нафтидрофурил более эффективным, чем цилостазол и пентоксифиллин [14, 15].
Наиболее изученные препараты у больных с КИНК, в том числе у пациентов, которым невозможно выполнить реконструктивное сосудистое вмешательство, – простаноиды, препараты простагландина Е1 (PGЕ 1) и простациклина I2 (PGI2). Парентеральное введение PGE1 от 7 до 28 дней может уменьшить боли в покое и способствовать заживлению трофических язв у больных с КИНК [4, 6].
Сулодексид – системный препарат группы гепариноидов – гликозаминогликан, сульфатный полисахаридный комплекс, экстрагированный из слизистой тонкой кишки свиньи, состоящий на 20% из гепариноподобной фракции с молекулярной массой 7000Д и на 20% из дерматансульфата с молекулярной массой 25 000Д [6, 19].
Этот препарат препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренно снижает их агрегационную функцию; ингибирует в комплексе антитромбин III и через кофактор II гепарина – фактор Ха и тромбин [20]; стимулирует фибринолиз благодаря снижению активности в крови ингибитора тканевого активатора плазминогена и повышает высвобождение из эндотелия сосудов тканевого активатора плазминогена [21].
Отдельно следует остановиться на препарате Актовегин, представляющем собой высокоочищенный, лишенный белковой части ультрафильтрат крови телят, содержащий более 200 биологически активных компонентов и обладающий в связи с этим выраженным плейотропным (мультифокальным) механизмом действия, влияя как на протекторные (защитные), так и на репаративные (восстановительные) процессы в различных органах и тканях, в том числе и в нижних конечностях [16-18].
Данный препарат увеличивает потребление кислорода и поступление глюкозы (основного энергетического субстрата) в клетки, благодаря чему усиливается энергетический метаболизм и при этом возрастает образование аденозинтрифосфата. Актовегин также препятствует образованию свободных радикалов и блокирует процессы апоптоза, тем самым защищая клетки от гибели в условиях гипоксии и ишемии [22].
! В целом ряде экспериментальных работ продемонстрировано, что Актовегин обладает плейотропным эффектом, связанным с нейропротекторными и метаболическими свойствами препарата, реализующимися за счет инсулиноподобной, антигипоксической, антиоксидантной активности.
Помимо этого была также показана способность препарата улучшать микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействуя на эндотелий сосудов [23].
Данные об эффективности препарата у пациентов с ХОЗАНК при стадиях заболевания по Фонтейну II и III были получены в ряде зарубежных рандомизированных плацебо-контролируемых либо с активным контролем исследований и показали позитивные результаты.
В исследование B. Аngelkort и соавт. было включено 60 пациентов (30 пациентов в каждой группе) с облитерирующими заболеваниями периферических артерий, стадия IIb по Фонтейну. Все пациенты регулярно выполняли физические упражнения в виде гимнастики в течение 12 нед, и из них как минимум 4 нед – до рандомизации. Пациенты получали внутривенные инфузии 250 мл 20% Актовегина ежедневно или плацебо (физиологический раствор) в течение 4 нед.
В качестве первичной конечной точки была выбрана средняя дистанция безболевой ходьбы на беговой дорожке. В конце курса терапии этот показатель вырос на 27% (с 73 до 93 м) в группе Актовегина и снизился в группе плацебо на 12% (с 83 до 74 м). Разница между группами достигла статистической разницы (р<0,001). Сопоставимые результаты были получены при оценке максимальной дистанции безболевой ходьбы (+25% против -10,4% в группах Актовегина и плацебо соответственно; р<0,01).
В течение всего курса лечения нежелательных явлений, связанных с терапией, зафиксировано не было [24].
S. Ноrsch и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 138 пациентов с атеросклерозом периферических артерий стадии IIb. Актовегин 250 мл 20% раствора или соответствующее плацебо вводились в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 3 нед.
Эффективность оценивали посредством анализа результатов ответивших на лечение пациентов, где ответ определялся как увеличение дистанции безболевой ходьбы на 35% на беговой дорожке по сравнению с исходным значением. Отмечена статически достоверно значимая разница в эффективности Актовегина в сравнении с плацебо: 57% пациентов, ответивших на лечение, против 33% соответственно [25].
В другом плацебо-контролируемом исследовании, U. Мuller-Вuhl и соавт., оценивали эффективность инфузий 250 мл 20% раствора Актовегина в сравнении с плацебо (250 мл 0,9% физраствора) у 80 пациентов с атеросклерозом периферических артерий стадии II. Пациентам 1-й группы (n=40) Актовегин вводили ежедневно в бедренную артерию ноги, ограничивающей дистанцию ходьбы. Во 2-й группе (n=40) плацебо (физиологический раствор) вводилось внутривенно.
Инфузии в обеих группах проводились по будням в течение 4 нед. С началом инфузионной терапии физические тренировки прекращались. В группе Актовегина лечение привело к увеличению дистанции безболевой ходьбы со 112 до 162 м (49%), максимальной дистанции ходьбы со 171 до 266 м (59%). В группе плацебо дистанция безболевой ходьбы возросла со 114 до 135 м (23%), а максимальной дистанции ходьбы – со 176 до 201 м (17%).
Разница в обоих случаях была статистически достоверной (р<0,05). Однако после прекращения лечения в ходе 8-недельного наблюдения за больными дистанция ходьбы у больных, получавших Актовегин, осталась прежней или незначительно уменьшилась, а в группе плацебо существенно снизилась [26].
В рандомизированном одиночном слепом исследовании с активным контролем изучалась эффективность Актовегина у 58 пациентов с облитерирующими заболеваниями периферических артерий III стадии [27]. Назначались внутриартериальные инфузии 20% раствора Актовегина (n=28) или 250 мг бенциклана (препарат с вазодилатирующими и гемореологическими свойствами), растворенного в 250 мл физиологического раствора (n=30). Инфузии проводились в бедренную артерию наиболее страдающей конечности 5 раз в неделю в течение 4 нед. Оценивались боли в покое, дистанция безболевой ходьбы и потребность в аналгетиках.
По окончании терапии в группе Актовегина отмечено достоверно значимое улучшение по всем оцениваемым показателям по сравнению с группой контроля: частота ночных болей (в положении лежа) уменьшилась со 100% (в обеих группах) до 23,1 и 61,5% соответственно (р<0,05). В положении сидя частота болей в покое снизилась с 28,6 до 0,0% (Актовегин) и с 20,0 до 3,8% (контроль). Потребность в аналгетиках снизилась с 53,6 до 28,7% в группе Актовегина и с 63,3 до 42,3% в группе бенциклана (р<0,05). Увеличение дистанции безболевой ходьбы практически с нуля до 29,2 м отмечалось в группе Актовегина и до 25,8 м в контрольной группе.
В исследовании И. Учкина и соавт. 80 пациентам мужского пола с ХОЗАНК стадии IIВ, разделенным поровну на 2 группы, назначали инфузионно Актовегин или инфузии декстранов, а также пентоксифиллина в дозе 100 мг/сут в течение 10 дней [28]. В обеих группах до и после лечения оценивали дистанцию безболевой ходьбы и состояние микроциркуляции.
Выяснилось, что к концу терапии прирост дистанции безболевой ходьбы увеличился в обеих группах, не показав статистически достоверной разницы между ними. Однако при оценке параметров микроциркуляции было отмечено, что улучшение микроциркуляции в нижних конечностях у пациентов 2-й группы было обусловлено улучшением реологических свойств крови, тогда как у пациентов 1-й группы положительная динамика достигнута за счет эндотелиопротекторного эффекта и поступления крови преимущественно в капиллярное русло.
На фоне терапии отмечено снижение миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, уменьшение артериоло-венулярного шунтирования кровотока с преимущественным поступлением крови в капиллярное русло, увеличением оксид-синтазной функции эндотелия микрососудов, что приводит к увеличению максимального уровня тепловой вазодилатации и увеличению дистанции безболевой ходьбы. Также при использовании актовегина отмечена статистически значимая положительная динамика со стороны тонус-формирующих механизмов модуляции кровотока.
На практике при консервативном лечении ХАНК обычно используют комбинации из разных групп препаратов, назначаемых, как правило, курсами, при этом незыблемым является фоновое применение медикаментозных средств, блокирующих агрегацию тромбоцитов. Для выбора схемы лечения, несомненно, необходимо руководствоваться международными и отечественными клиническими рекомендациями для лечения ХАНК, но, тем не менее, в определенной степени важно использовать и индивидуальный подход.
Здесь важны и собственный клинический опыт врача, и учет предпочтений пациентов, на формирование которых влияют многие факторы (вера в благоприятное воздействие препарата, его переносимость, клинический эффект, стоимость лечения и др.).
Впервые опубликовано в журнале «Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии». – 2017; 3-4 (67-68): 30-35.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Напечатано при содействии ООО «Такеда Украина».
UA/AVG/1018/0075