3 грудня, 2018
Вирусные гепатиты: что нового?
Ежегодно 28 июля под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) проводится Всемирный день борьбы с гепатитом. Основной целью мероприятия является информирование населения об угрозе, которую представляет это заболевание. Вирусные гепатиты В и С – это патологические состояния, ассоциированные с серьезным ухудшением состояния здоровья. Хроническая форма гепатита зарегистрирована приблизительно у 325 млн человек во всем мире [23]. Именно гепатит является основной причиной развития злокачественных новообразований печени, приводя к 1,34 млн летальных исходов в год [23].
Данные вирусные поражения печени характеризуются в большинстве случаев хроническим малосимптомным течением, что позволяет инфекции персистировать в течение длительного времени, и ассоциированы с поздним обращением за медицинской помощью, обследованием и лечением. По мнению генерального директора ВОЗ, доктора Тедроса Адханома Гебрейесуса, недостаточный охват групп повышенного риска инфицирования вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV) – самый существенный недостаток действующих систем здравоохранения, устранение которого является приоритетной задачей нынешнего Всемирного дня борьбы с гепатитом, прошедшего под девизом «Обследование. Лечение. Гепатит», и необходимого для реализации глобальной цели – элиминации гепатитов к 2030 году [23].
В настоящее время, учитывая выход на рынок противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), ограничивающих применение схем с использованием интерферона, и научные достижения в профилактике, диагностике и лечении пациентов с вирусными гепатитами, элиминация инфекции HCV и HBV представляется более реальной [18]. Другой актуальной проблемой современной гепатологии является частая передача данных инфекций в группах высокого риска, особенно среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики. Между тем, повышение общей осведомленности о вирусных гепатитах HCV и HBV, их диагностике и лечении посредством государственных образовательных программ должны быть основной целью любой стратегии и тактики по снижению распространенности и социоэкономических последствий указанных инфекций [18].
Вирусный гепатит С
Актуальность проблемы лечения пациентов с вирусным гепатитом С обусловлена его широкой распространенностью и наносимым им в связи с этим экономическим ущербом. При общемировом уровне распространенности 2,8%, что соответствует более чем 185 млн случаев инфицирования и более 350 000 летальных исходов в год, инфекция HCV, несомненно, считается одной из основных проблем общественного здравоохранения [16]. В мире ежегодно выявляется от 3 до 4 млн новых случаев инфекции HCV [16]. Кроме того, смертность, обусловленная инфекцией HCV, стремительно увеличивается, и, согласно прогнозам, инфекция HCV в ближайшем будущем станет одной из ведущих причин смертности от инфекционных заболеваний [14].
Как хорошо известно, HCV является представителем семейства Flaviviridae и рода Hepacivirus. Геном HCV представляет собой РНК с положительной цепью, которая кодирует основной белок (C), два огибающих гликопротеина (E1 и E2) и несколько неструктурных белков [10]. Путь заражения – трансмиссивный, в частности за счет переливания крови и ее продуктов, во время хирургических вмешательств, трансплантации органов, гемодиализа, внутривенного введения наркотических веществ, нанесения татуировок. В дополнение к этому вирус HCV может передаваться во время полового акта, или трансплацентарным путем (через плаценту от матери к плоду) [4].
Инфекция HCV характеризуется малосимптомным течением с медленным прогрессированием, формированием фиброза и развитием, в конечном счете, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также возникновением внепеченочных проявлений, таких как гломерулонефрит, сахарный диабет и т.д. [3].
Геномная гетерогенность, характерная для данного вируса, обусловливает различную степень его патогенности, ответ на антивирусную терапию и продолжительность лечения [3]. Последние годы ознаменовались выходом на рынок новых препаратов, обладающих прямой противовирусной активностью, с различными механизмами действия. Использование ПППД было ассоциировано с высокой вероятностью эрадикации вируса и хорошим профилем толерантности к проводимой терапии [6]. Основной целью лечения, включая схемы с использованием ПППД, является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) [3]. В свою очередь, достижение УВО ассоциировано с регрессией фиброза, цирроза и значительным улучшением клинической симптоматики, в частности уменьшением риска развития осложнений, в том числе ГЦК, а также положительным влиянием на продолжительность жизни у пациентов с декомпенсированным циррозом [3].
В 2018 г. Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL) были опубликованы обновленные рекомендации по ведению больных, инфицированных HCV, в которых упоминаются и появившиеся в этом году на европейском рынке ПППД (табл.).
В Украине, к сожалению, представлены не все вышеперечисленные действующие вещества и их комбинации, а лишь немногие: софосбувир, софосбувир/ледипасвир, софосбувир/велпатасвир, дазабувир, перитапревир/омбитасвир/ритонавир [1].
Далее рассмотрим некоторые из указанных комбинаций.
1. Софосбувир/велпатасвир
Согласно исследованиям in vitro cофосбувир (СОФ) проявляет активность в отношении всех генотипов вируса HCV. Он обладает благоприятным профилем безопасности и высоким генетическим барьером относительно резистентности. В свою очередь, велтапасвир (ВЕЛ) – ингибитор NS5A второго поколения – обладает противовирусной активностью относительно репликонов HCV генотипов 1-6.
Как показали результаты сразу нескольких исследований (ASTRAL‑1, -2 и -3), комбинированное применение фиксированной дозы СОФ/ВЕЛ для лечения пациентов с хроническим гепатитом, ассоциированным с HCV, в течение 12 недель приводило к достижению УВО в 98% случаев. При этом используемые в терапии препараты имели благоприятный профиль безопасности и переносимости [11].
Кроме того, в ретроспективном анализе данных более 500 пациентов была показана высокая эффективность комбинации СОФ/ВЕЛ в качестве пангенотипического лечения пациентов с HCV и компенсированным циррозом печени: УВО наблюдался у 98% пациентов, инфицированных генотипами HCV 1-6 [21].
2. Cофосбувир/велпатасвир/воксилапревир
Воксилапревир (ВОКС) представляет собой макроциклический ингибитор протеазы NS3/4A с пикомолярной противовирусной активностью в отношении генотипов 1-6 HCV. По сравнению с более ранними ингибиторами протеазы он обладает улучшенным профилем устойчивости.
В исследовании POLARIS‑2 проводилось сравнение двух схем лечения: фиксированной дозы СОФ/ВЕЛ/ВОКС однократно в сутки в течение 8 недель и комбинации фиксированной дозы СОФ/ВЕЛ один раз в сутки в течение 12 недель. Результаты показали, что в случае тройной схемы показатель УВО достигал 95%, а в случае использования двух ПППД – 98%. Таким образом, достоверных различий выявлено не было [13].
3. Глекапревир/пибрентасвир
Глекапревир (ГЛЕ) является мощным ингибитором протеазы NS3/4A с наномолярной противовирусной активностью в отношении HCV генотипов 1-6 и наиболее известных мутаций резистентности [15]. Пибрентасвир (ПИБ) представляет собой ингибитор NS5A с противовирусной активностью в отношении HCV генотипов 1-6. ПИБ сохраняет свою активность в случае большинства мутаций NS5A, ассоциированных с развитием резистентности. Исследование применения комбинированного препарата, содержащего ГЛЕ/ПИБ в фиксированных дозах, продемонстрировало их синергическую противовирусную активность и высокий барьер к развитию устойчивости.
С целью оценки эффективности и безопасности данной комбинации ПППД были проведены рандомизированные открытые многоцентровые исследования фазы III – Endurance‑1 и Endurance‑3. В данных проектах проводилось сравнение результатов 8- и 12-недельного применения ГЛЕ/ПИБ у пациентов с HCV-инфекцией генотипов 1 и 3 [25]. Пациенты с генотипом 1 были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы приема ГЛЕ/ПИБ в течение 8 или 12 недель соответственно. Пациенты с генотипом 3, в свою очередь, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы 12-недельного лечения комбинацией ГЛЕ/ПИБ либо СОФ с даклатасвиром (ДКВ). Дополнительно в отдельной группе пациентов с генотипом 3 проводили терапию с применением ГЛЕ/ПИБ в течение 8 недель.
Всего в исследование было включено 1208 пациентов. Частота УВО у пациентов, инфицированных генотипом 1, составляла 99,1% в группе лечения в течение 8 недель и 99,7% – в группе терапии в течение 12 недель. Среди пациентов, инфицированных генотипом 3, которым проводилось лечение в течение 12 недель, показатель достижения УВО составлял 95,3% при лечении ГЛЕ/ПИБ по сравнению с 96% в группе СОФ/ДКВ, а терапия в течение 8 недель с использованием ГЛЕ/ПИБ была ассоциирована с достижением УВО в 94,9% случаев. При этом развитие неблагоприятных событий привело к прекращению лечения у ≤1% пациентов. Таким образом, комбинированная терапия ГЛЕ/ПИБ в течение 8 или 12 недель была связана с достижением высоких показателей частоты УВО у пациентов, инфицированных генотипами 1 или 3 HCV.
Кроме того, с целью оценки безопасности и эффективности применения ГЛЕ/ПИБ в течение 8 и 12 недель у пациентов с HCV-генотипами 2, 4, 5 или 6 было проведено 3 отдельных исследования фазы III: Surveyor-II (Part 4), Endurance‑4 и Endurance‑2 [7].
В исследовании Endurance‑2 пациенты, инфицированные HCV, независимо от ранее проводимого лечения, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие ГЛЕ/ПИБ в фиксированной дозе (n=202) или плацебо (n=101) в течение 12 недель.
В исследованиях Surveyor-II (Part 4) и Endurance‑4 взрослым пациентам, инфицированным генотипами HCV 2, 4, 5 или 6, независимо от проводимого ранее лечения назначали однократно в сутки ГЛЕ/ПИБ (n=145 в Surveyor-II и n=121 в Endurance‑4) в течение 12 или 8 недель соответственно. Результаты данных исследований показали, что среди получавших ГЛЕ/ПИБ в течение 8 недель УВО был достигнут у 98% пациентов, инфицированных генотипом 2 HCV, и у 93% пациентов, инфицированных генотипами HCV 4, 5 или 6. Частота УВО у пациентов, получавших ГЛЕ/ПИБ в течение 12 недель, составила 99,5% у лиц, инфицированных генотипом 2, и 99% – у лиц, инфицированных генотипами HCV 4, 5 или 6. Среди пациентов с генотипами HCV 4, 5 или 6 лица, не ответившие на терапию, отсутствовали. Частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов, получавших ГЛЕ/ПИБ, были сходны с таковыми у пациентов, получавших плацебо.
Учитывая то, что у пациентов, инфицированных HCV, со сниженной скоростью клубочковой фильтрации вследствие хронической болезни почек варианты лечения существенно ограничены, было проведено исследование, посвященное оценке эффективности и безопасности использования комбинации ГЛЕ/ПИБ в течение 12 недель [12]. Как продемонстрировали его результаты, УВО был достигнут у 98% больных (102/104 пациента). Во время лечения отсутствие вирусологического ответа не было выявлено ни у одного пациента. После завершения терапии вирусологический рецидив не наблюдался ни у одного больного.
4. Элбасвир/гразопревир
Элбасвир (ЭБР) – ингибитор NS5A, а гразопревир (ГЗР) – ингибитор протеазы NS3/4A. Согласно исследованию in vitro они продемонстрировали высокую активность относительно генотипов HCV 1 и 4, даже в случае наличия мутаций резистентности, ассоциированных с неэффективностью лечения ДКВ и ледипасвиром (ЛЕД) [5].
Результаты исследования C-Edge, в которое были включены пациенты, инфицированные генотипами 1, 4 или 6 HCV, и которым ранее не проводилась терапия, показали, что УВО был достигнут у 95% пациентов, в частности среди больных с компенсированным циррозом, у которых он наблюдался в 97,1% случаев [25].
В свою очередь, исследование C-Surfer продемонстрировало эффективность ЭБР/ГЗР у пациентов, инфицированных HCV, со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе в связи с хронической болезнью почек (ХБП). Результаты исследования показали, что 115 из 122 пациентов достигли УВО (94%). После исключения из анализа пациентов, выбывших из исследования по причинам, не связанным с вирусной инфекцией, частота УВО повысилась до 99% (115/116) [17]. Таким образом, терапия комбинацией ЭБР/ГЗР в течение 12 недель эффективна для эрадикации HCV 1 генотипа у пациентов с тяжелой и терминальной стадиями ХБП, включая генотипы 1а и 1b, а также у больных с сопутствующим сахарным диабетом. При этом данная схема лечения обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности.
В 2018 году были опубликованы результаты комплексного анализа, цель которого заключалась в оценке эффективности применения комбинированного препарата ЭБР/ГЗР с рибавирином (РБВ) и без рибавирина у лиц, инфицированных генотипом HCV 4 [8]. Среди пациентов, получавших ЭБР/ГЗР±РБВ 12 или 16 недель, частота достижения УВО составила 96,4% (107/111) у ранее не леченных пациентов и 88,6% (39/44) – у пациентов, у которых ранее проводимое лечение оказалось неэффективным.
В настоящее время ожидаются результаты продолжающегося многоцентрового открытого частично рандомизированного исследования эффективности и безопасности 8-недельного лечения ЭБР/ГЗР у лиц с хронической инфекцией HCV генотипа 4 (NCT03111108).
Кроме того, получены данные об эффективности ПППД в лечении лиц, употребляющих инъекционные наркотические вещества. В частности, исследование C-EDGE COSTAR продемонстрировало, что у пациентов, инфицированных HCV, которым проводилась поддерживающая заместительная терапия агонистами опиатов и лечение с помощью ЭБР/ГЗР, была достигнута высокая частота УВО, независимо от продолжающегося употребления наркотиков [9]. При этом лишь 0-3% пациентов прекратили лечение вследствие развития неблагоприятных событий. Комплайенс терапии был удовлетворительным даже у пациентов, употребляющих наркотические вещества во время проводимого лечения. Реинфицирование было зафиксировано в незначительном количестве случаев.
5. Софосбувир/ледипасвир
Данная комбинация препаратов, обладающая генотип-специфической активностью, хорошо подтверждена исследованиями, в которых определена эффективность, безопасность и оптимальная продолжительность применения в терапии пациентов, инфицированных генотипами 1, 4-6 [1, 3], а также для повторного лечения лиц с хроническим HCV, которые не смогли достичь УВО с использованием предшествующих схем [19].
В частности, исследование RESCUE включало взрослых, инфицированных HCV генотипов 1 или 4, которые были рандомизированы в группы, получавшие комбинацию СОФ/ЛЕД, либо СОФ/ЛЕД+ РБВ в течение 12 недель. Пациенты с компенсированным циррозом печени были рандомизированы в группы применения СОФ/ЛЕД+РБВ в течение 12 недель или СОФ/ЛЕД в течение 24 недель [19].
Исследование А5348 группы клинических исследований AIDS включало пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 с сопутствующей инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), рандомизированных в группы лечения СОФ/ЛЕД+РБВ (12 недель) или СОФ/ЛЕД (24 недели) [19].
Результаты исследования RESCUE, которое включило 82 пациента, показали, что УВО был достигнут в 88% (72/82); 81-100% среди пациентов без цирроза печени, получавших СОФ/ЛЕД или СОФ/ЛЕД+РБВ в течение 12 недель и 80-92% – пациентов с циррозом, получавших СОФ/ЛЕД+РБВ в течение 12 недель или СОФ/ЛЕД в течение 24 недель. К сожалению, в 78% случаев наблюдались разнообразные неблагоприятные реакции, которые манифестировали преимущественно усталостью и головной болью. В свою очередь, в исследовании A5348 все семь больных достигли УВО без развития значимых побочных эффектов [19].
Таким образом, использование СОФ/ЛЕД возможно не только у моноинфицированных больных, ранее не получавших терапию, но и при неэффективности применения СОФ, а их назначение пациентам, ранее не получавшим ингибиторы NS5A, при наличии цирроза печени или сопутствующей инфекции ВИЧ ассоциировано с высокой частотой достижения УВО [19].
Вирусный гепатит В
Инфекция HBV, в свою очередь, также представляет собой серьезную проблему здравоохранения. Ежегодно более 887 000 летальных исходов обусловлены хронической инфекцией HBV. Приблизительно 257 млн человек во всем мире инфицированы данным вирусом. Около 40% всех случаев онкологической патологии печени ассоциированы с инфекцией HBV [23].
Несмотря на то, что в настоящее время разработана и активно применяется вакцина против HBV, уже инфицированые пациенты нуждаются в длительном пожизненном лечении. Проводимая терапия помогает контролировать вирусную активность, но полная элиминация вируса HBV из инфицированных клеток в настоящий момент недоступна. Кроме того, даже на фоне постоянного лечения у инфицированных лиц по-прежнему сохраняется более высокий риск развития рака печени, особенно у пациентов с циррозом [23].
Революция, инициированная открытием лечения пациентов с вирусом гепатита С, вселила надежду на возможность разработки лекарственной терапии HBV-инфекции, которая позволила бы элиминировать вирус.
В 2016 году была создана Международная коалиция по элиминации вирусного гепатита В (International Coalition to Eliminate Hepatitis B, ICE-HBV), целью которой является разработка наиболее эффективных схем по выявлению и лечению пациентов, инфицированных HBV. Данная коалиция инициировала организацию и активную деятельность различных рабочих групп, которые объединили более чем 50 международных специалистов, с результатами работы которых можно ознакомиться в настоящее время. В частности, на Международном конгрессе по изучению печени (The International Liver Congress, ILC), который состоялся в апреле 2018 года в г. Париже, были представлены доклады, посвященные более чем 50 новым методам лечения инфекций гепатита В и гепатита D, 17 из которых уже изучаются во II фазе клинических исследований [23].
Доклинические исследования на животных показали, что наиболее перспективные терапевтические стратегии основаны на комбинированном применении как прямых противовирусных препаратов, так и средств опосредованного воздействия на клетки человека, содержащие вирус. Действительно, для элиминации вируса HBV необходимо прекращение его репликации, однако этого недостаточно, чтобы предотвратить возобновление инфекционного процесса после прекращения лечения.
Многообещающие результаты были получены на животных моделях: комбинированное применение новых противовирусных препаратов, обладающих прямым воздействием на вирус, в сочетании с терапевтической вакцинацией, целью которой является ликвидация вируса с последующим усилением иммунитета, позволило обеспечить «функциональное лечение» пациентов с HBV, то есть такие состояния, когда вирусная нагрузка снижается до постоянно безвредных уровней после прекращение лечения.
Следует отметить, что ни один из представленных подходов до сих пор не влиял на достижение клиренса вирусного резервуара в печени, что и остается главной целью будущих стратегий.
Учитывая, что в 2018 г. было разработано множество новых способов воздействия на вирусную активность HBV, все их обсудить затруднительно, однако весьма любопытными являются результаты одного исследования, представленного Karolinska Institutet и Hannover Medical School. Данное исследование дает представление о том, как иммунная система реагирует и помогает обеспечить клиренс инфекции гепатита B после прерывания лечения. Опубликованные результаты потенциально могут послужить основой для будущих терапевтических стратегий.
Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов (АН) являются наиболее часто используемыми препаратами для лечения HBV-инфекции. Их применение обеспечивает лишь ингибирование репликации вируса, однако редко приводит к элиминированию инфекции, что подразумевает пожизненную фармакотерапию [2].
В свою очередь, результаты экспериментальных работ свидетельствуют о функциональном восстановлении иммунной системы у ряда пациентов. У 20-30% пациентов с HBV иммунная система восстанавливается после хронической инфекции HBV и вновь обретает способность эффективно воздействовать на вирус в случае его повторной репликации после прекращения лечения [24].
В связи с невозможностью обеспечить полный клиренс вируса разрабатываются новые стратегии лечения для обеспечения полной элиминации HBV. В частности, вышеуказанными исследователями было предложено структурированное прерывание лечения АН у пациентов, которые находились на лечении в течение нескольких лет [24].
Авторами было обследовано 15 HBeAg-негативных пациентов с HBV, которым ранее проведена длительная терапия АН. Все пациенты прошли структурированное прекращение лечения АН. В ходе исследования авторы анализировали маркеры Т-клеточного ответа (после прекращения применения АН и спустя 4, 8 и 12 недель) [20, 24].
Результаты исследования показали, что рецидив активной репликации HBV после прекращения терапии АН может спровоцировать иммунологическую среду, которая повышает чувствительность HBV-специфичных Т-клеток in vitro. Вместе с другими иммунными вмешательствами такой подход может представлять интерес для разработки новых терапевтических вариантов с целью индуцирования HBsAg-потери у лиц, инфицированных HBV [20, 24].
Учитывая полученные обнадеживающие результаты, для определения роли данного феномена и его места в разработке эффективных схем лечения необходимо проведение дальнейших крупномасштабных исследований.
«Не на все вопросы пока получены ответы. В частности, остается невыясненным точный механизм работы иммунной системы, необходимый для достижения функционального лечения HBV-инфекции после прерывания АН, и сохраняется необходимость в более точном определении группы пациентов, которым данное вмешательство принесет пользу», – резюмирует Никлас Бьоркстрем (Karolinska Institutet, 2018) [22].
Заключение
В последние годы в изучении инфекции HCV и HBV наметился существенный прогресс, который привел к разработке новых лекарственных препаратов и методов лечения. В частности, применение приведенных выше методов лечения хронической инфекции HCV было ассоциировано с возрастанием частоты достижения УВО практически до 100% и уменьшением продолжительности лечения до 8-12 недель. При использовании данных схем лечения наблюдался удовлетворительный профиль безопасности и переносимости.
Кроме того, не умаляется важность соблюдения и общих рекомендаций по лечению, которые должны включать модификацию образа жизни, в том числе соблюдение средиземноморской диеты и увеличение физической активности. В свою очередь, пациентам с циррозом печени необходимо динамическое наблюдение, включающее скрининг на ГЦК.
Программы по элиминации HCV должны обеспечивать расширенный скрининг групп повышенного риска, направление на лечение, а также повышение доступности актуальных схем лечения. Обеспечение точными, доступными и приемлемыми методами обследования должно быть доступно во всем мире.
В то же время, сокращение продолжительности лечения с 8-12 недель до 3-6 недель с помощью мощных схем тройной терапии и квадротерапии, включающих ПППД, может значительно улучшить комплайенс и снизить стоимость лечения, что приведет к достижению глобальной цели – элиминации инфекции HCV.
В лечении пациентов с гепатитом В разработка терапевтических тактик, комбинирующих прямые противовирусные препараты и иммунологические способы коррекции, пока что является предметом актуальных исследований. И хотя невозможно точно определить время обнаружения лекарственного средства, позволяющего элиминировать HBV, научное сообщество – как академическое, так и промышленное – явно движется в правильном направлении.
Литература
1. Терещенко Е. Новая эра в лечении вирусного гепатита С: рекомендации EASL‑2018 // Здоров’я України. Гастроенторологія, гепатологія, колопроктологія. – 2018. – № 2. – С. 3, 10-11.
2. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection // J Hepatol. 2017; 67: 370-398.
3. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C2018 // J Hepatol. 2018; 69: 461-511.
…
25. Zeuzem S., Foster G.R., Wang S.et al. Glecaprevir–Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection // New England Journal of Medicine. 2018; 378: 354-369.
Полный список литературы находится в редакции.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (49), жовтень 2018 р.