Роваміцин^®  – ​обоснованный выбор в лечении инфекций верхних дыхательных путей

Статья в формате PDF

Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) – ​наиболее распространенные инфекционные заболевания в общей популяции и едва ли не основная причина непосещения работы или занятий в школе. В Украине ежегодно острыми респираторными инфекциями (ОРИ) болеют 10-14 млн человек, что составляет 25-30% от всей структуры заболеваний и около 75-90% инфекционной заболеваемости. Эксперты Всемирной организации здравоохранения отмечают, что эта наиболее распространенная в мировой популяции группа заболеваний в последние годы имеет постоянную тенденцию к росту. Социальные проблемы, вызванные глобальной урбанизацией, более тесные контакты людей практически в любой точке земного шара и усиление межконтинентальных миграционных процессов будут способствовать их дальнейшему распространению [1].

Среди причин временной утраты трудоспособности ОРИ лидируют. В Украине показатель распространенности острых ринитов, риносинуситов и ринофарингита достиг показателя 489,9 случая на 10 тыс человек. Широкая распространенность хронического синусита в нашей стране объясняется влажным умеренным климатом в сочетании с высоким уровнем загрязненности атмосферного воздуха [1-3].

Одной из задач врача при назначении лечения ИВДП и среднего уха бактериальной этиологии является правильный выбор антибактериального препарата. Для этого необходимо учитывать следующие критерии [4]:

• вероятный возбудитель инфекции;
• спектр антибактериальной активности препарата;
• современные данные относительно резистентности потенциальных возбудителей;
• фармакокинетические характеристики препарата (способность создавать необходимые концентрации в пораженных органах и тканях, накапливаться внутри клеток);
• доказанные клиническая эффективность и безопасность.

ИВДП могут быть вызваны различными вирусами (в т. ч. риновирус, коронавирус, вирус гриппа А и В, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, метапневмовирус и энтеровирус) и бактериями, самыми распространенными из которых являются Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis и Haemophilus influenzae [5-7].

Также необходимо принимать во внимание случаи присоединения вторичной бактериальной инфекции. Так, острый средний отит бактериальной этиологии осложняет, по данным разных авторов, 20-60% всех случаев острых респираторных заболеваний дыхательных путей, то есть речь идет уже о вирусно-бактериальных ассоциациях [8-11].

Сегодня в Украине принципы лечения ИВДП описаны в трех нормативных документах, основанных на принципах доказательной медицины (табл. 1).

Макролиды уже более чем 50 лет применяются в широкой клинической практике и зарекомендовали себя как одни из самых эффективных и безопасных антибиотиков. В основе их химической структуры лежит макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеродными остатками. В зависимости от количества атомов углерода макролиды имеют различные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, в том числе они способны накапливаться в высоких концентрациях в тканях и клетках, обладают длительным постантибиотическим эффектом, выраженными неантибактериальными свойствами и другими ценными лечебными качествами [15].

Одним из представителей макролидов, который обладает вышеперечисленными свойствами и благоприятным профилем безопасность/эффективность в терапии инфекционной патологии ВДП является спирамицин (Роваміцин^®). В таблице 2 представлен спектр его противомикробной активности в соответствии с наиболее частыми возбудителями ИВДП [16].

Таким образом, Роваміцин^® оказывает бактериостатическое действие практически на всех возбудителей ИВДП.

Еще одной особенностью спирамицина является низкий уровень резистентности к нему наиболее распространенных возбудителей ИВДП, что особенно актуально в условиях глобального роста антибиотикорезистентности. На диаграммах (рис.) представлена резистентность пневмококка к антибиотикам.

Соответственно, количество резистентных ­­к ­Роваміцину штаммов не превышает, по данным различных исследований, 2-4% [16].

Из-за уникальных свойств препарата Роваміцин^® около 30 лет тому назад впервые заговорили о парадоксе макролидов. Феномен несоответствия умеренной активности спирамицина в отношении некоторых возбудителей in vitro его высокой клинической эффективности привлек внимание ученых и впоследствии был объяснен его особой фармакокинетикой (высокие тканевые и ­клеточные концентрации, накопление в ­нейтрофилах и ­макрофагах, постантибиотический и суб-МПК-эффект (МПК – ​минимальная подавляющая концентрация) и наличием у него неантибактериальных свойств, в первую очередь иммуномодулирующих.

По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает золотую середину среди макролидов. Его биодоступность составляет 30-40% и не зависит от приема пищи. Для спирамицина характерна минимальная степень связывания с белками плазмы, поэтому >80% препарата находится в сыворотке крови в активном состоянии. Период полувыведения составляет 4,5-6,5  ч, что наряду с продолжительным постантибио­тическим эффектом в отношении стафилококков и пневмококков позволяет применять препарат 2-3  раза в сутки.

Роваміцин^® легко проникает в ткани. Его концентрации в миндалинах составляют 15-49 мг/кг, в тканях легких – ​до 45 мг/кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина in vitro в отношении возбудителей ИВДП. Он подвергается значительно меньшему метаболизму в печени, чем другие макролиды. При этом вероятность поражения этого органа крайне мала, поскольку препарат метаболизируется без образования гепатотоксичных нитрозоалкановых форм. Спирамицин выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15% препарата. Коррекции дозы спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, что исключает риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. Для него описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и комбинацией леводопа/карбидопа [17].

Роваміцин^® способен создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в очаге воспаления и внутри клеток. Так, соотношение концентрации спирамицина в крови и макрофагах, которые доставляют антибиотик прицельно в очаг воспаления, составляет 1:33 [15].

Постантибиотический эффект Роваміцина подразумевает персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. В исследовании C.  Webster и соавт. было показано, что спирамицин имеет более длительный постантибио­тический эффект по сравнению с эритромицином (12 против 6 ч соответственно) [18].

Основой парадокса суб-МПК-эффекта является то обстоятельство, что субингибирующие концентрации макролидов, то есть концентрации ниже МПК в ≥2 раза, не имеют ­бактерицидного или бактериостатического действия, однако они ­способны изменять морфологию и подавлять функциональную активность бактериальных ­клеток, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов [15].

Еще одним немаловажным свойством Роваміцина является его иммуномодулирующий эффект. Систематический обзор 22 рандомизированных контролируемых исследований, 16 проспективных когортных исследований и 8 исследований типа случай-контроль, в которых изучались 47 различных иммунологических маркеров (186 измерений) у 1834 участников, показал, что наиболее частыми эффектами макролидов были снижение числа нейтрофилов и концентрации нейтрофильной эластазы, интерлейкина (ИЛ)-8, ИЛ‑6, ИЛ‑1β, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, эозинофильного катионного белка и матричной металлопротеиназы. Чаще сообщалось об ингибировании функции нейтрофилов, чем функции эозинофилов. Уменьшение количества Т-хелперных (Th)2-цитокинов (ИЛ‑4, ИЛ‑5, ИЛ‑6) также наблюдалось чаще, чем уменьшение Th1-цитокинов (ИЛ‑2, ФНО-γ) [19].

Для практикующих врачей очень важным является соотношение эффективности и безопасности препарата Роваміцин^®, в первую очередь у детей, беременных, пациентов пожилого возраста, а также с коморбидными заболеваниями.

Наиболее безопасными классами противомикробных препаратов сегодня признаны макролиды и β-лактамы. В то же время преимущество первых связано со значительно меньшим риском аллергических реакций и, соответственно, большей безопасностью у пациентов с сопутствующей аллергической патологией. У больных бронхиальной астмой следует избегать назначения β-лактамов даже при отсутствии аллергии на них в анамнезе, поскольку пенициллины являются частым триггером обострений астмы.

Еще один крайне важный аспект безопасности фармакотерапии – ​лекарственные взаимодействия, поэтому при выборе антибиотика следует учитывать способность препарата угнетать систему цитохрома Р450 печени. По данным Л.С.  Страчунского и соавт. (2007), по своей способности ­угнетать цитохром Р450 макролиды располагаются следующим образом (в порядке убывания): эритромицин, кларитромицин, джозамицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин. Особенно актуальна проблема лекарственного взаимодействия у пациентов с сопутствующей патологией, получающих, как правило, несколько препаратов для лечения хронических заболеваний.

Что касается препарата Роваміцин^®, то его безопасность подтверждена у больных всех возрастных групп, а также у беременных на любом сроке гестации, хотя из-за проникновения в грудное молоко его не рекомендуют назначать кормящим матерям [20]. Препарат характеризуется отсутствием ­­
ото-, гепато-, кардиотоксичности и риска развития нейросенсорных расстройств, а также низким (<1%) аллергическим потенциалом [21].

В отличие от других макролидов спирамицин не обладает прокинетической активностью и, как следствие, не вызывает диарею. Это связано с отсутствием взаимодействия с мотилиновыми рецепторами, а также какого-либо влияния на нормальную микрофлору кишечника.

Эффективность спирамицина подтверждена в ряде зарубежных контролируемых исследований (табл. 3).

Таким образом, имеющиеся сегодня данные позволяют считать Роваміцин® эффективным и безопасным препаратом для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний верхних ВДП у пациентов в возрасте >6 лет, что подтверждено соответствующей доказательной базой и нашло отражение в международных и отечественных клинических руководствах.

Литература

1.    Печінка А.М., Дземан М.І. Гострі респіраторні захворювання: питання клінічної діагностики та лікування (лекція) // Український медичний часопис. – № 5 (79), IX-X, 2010 г.
2.    Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України. Українське наукове медичне товариство лікарів-оториноларингологів. Українська асоціація сімейної медицини. Асоціація педіатрів України. Асоціація педіатрів м.Києва. Гострий риносинусит. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, 2016 р.
3.    Itzhak Brook, MD, MSc; Chief Editor: John L Brusch, MD, FACP. Chronic Sinusitis.
4.    Наталья Мищенко. Рациональная антибиотикотерапия заболеваний верхних дыхательных путей у детей.
5.    Costa L.F., Yokosawa J., Mantese O.C. et al. Respiratory viruses ­­in  children younger than five years old with acute respiratory disease from 2001 to 2004 in Uberlandia, MG, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. – 2006;101:301-306.
6.    Louie J.K., Hacker J.K., Gonzales R. et al. Characterization of viral agents causing acute respiratory infection in a San Francisco University medical center clinic during the influenza season. Clin Infect Dis. – 2005;41:822-828.
7.    Makela M.J., Puhakka T., Ruuskanen O. et al. Viruses and bacteria in  the etiology of the common cold. J ClinMicrobiol. – 1998;36:539-542.
8.    Lehtinen P., Jartti T., Virkki R. et al. Bacterial coinfections in children with viral wheezing. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. – 2006;25(7):463-469.
9.    Vesa S., Kleemola M., Blomqvist S. et al. Epidemiology of documented viral respiratory infections and acute otitis media in a cohort of children followed from two to twenty-four months of age. Pediatr Infect Dis J. – 2001;20(6):574-581.
10.    Bulut Y., Guven M., Otlu B. et al. Acute otitis media and respiratory viruses. Eur J Pediatr. – 2007;166:223-228.
11.    Yano H., Okitsu N., Hori T. et al. Detection of respiratory viruses in nasopharyngeal secretions and middle ear fluid from children with acute otitis media. Acta Otolaryngol. – 2008;129:1-6.
12.    Уніфікований клінічний протокол «Гострий риносинусит» (ГРС) (наказ МОЗ України від 02.11.2016 № 85).
13.    Клінічна настанова «Гострий тонзиліт», рекомендована для впровадження в Україні від 30 листопада 2017 р. Відповідно до наказів МОЗ України від 29.12.2016 № 1422 та від 21.03.2017 № 302.
14.    Клінічна настанова «Діагностика та лікування гострого середнього отиту», рекомендована для впровадження в Україні від 30 листопада 2017 р. (відповідно до наказів МОЗ України від 29.12.2016 № 1422 та від 21.03.2017 № 302).
15.    Вячеслав Килимчук. Неантибактериальные свойства макролидов: какие преимущества они дают при лечении хронических заболеваний нижних дыхательных путей?
16.    Наталья Мищенко. Рациональная антибиотикотерапия заболеваний верхних дыхательных путей у детей.
17.    Стецюк О.У., Андреева И.В. , кафедра клинической фармакологии, НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, г. Смоленск. Место спирамицина (Ровамицина) в практике врача-терапевта.
18.    Webster C., Ghazanfar K., Slack R. Sub-inhibitory and post-antibiotic effects of spiramycin and erythromycin on Staphylococcus aureus. J  Antimicrob Chemother. – 1988. Jul;22.
19.    Zimmermann Р., Ziesenitz V.C., Curtis N., Ritz N. The Immunomodulatory Effects of Macrolides-A Systematic Review of the Underlying Mechanisms. FrontImmunol. – 2018; 9:302.
20.    Федор Добровольский. Антибиотикотерапия внебольничных инфекций дыхательных путей: основные принципы выбора препарата.
21.    Descotes J., Vial T., Delattre D., Evreux J.C. Spiramycin: Safety in man. J  AntimicrobChemother. – 1988 Jul; 22 Suppl B:207-210.
22.    Manolopoulos L., Adamopoulos C., Tzagaroulakis A. et al. Spiramycin versus penicillin V in the empiric treatment of bacterial tonsillitis. Br J  ClinPract. – 1989. Mar;43(3):94-6.
23.    Leelarasamee A., Leelarasamee I. Comparative efficacy of spiramycin and erythromycin in acute exudative tonsillitis in adults: a randomized controlled trial. J MedAssocThai. – 1992 Sep;75(9):517-523.
24.    Boezeman A.J., Kayser A.M., Siemelink R.J. Comparison of spiramycin and doxycycline in the empirical treatment of acute sinusitis: preliminary results. J AntimicrobChemother. – 1988. Jul;22.
25.    Soekrawinata T., Ibrahim T., Driyatno E. Spiramycin and erythromycin in the treatment of acute tonsillo-pharyngitis: a comparative study. Curr Med Res Opin. – 1984;9(5).
26.    Mgbor N.C., Umeh R.E. A blind parallel comparative study of the efficacy and safety of rovamycin versus augmentin in the treatment of  acute otitis media. West Afr J Med. – 2002. Apr-Jun;21(2).

Подготовила Анна Кирпач

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.