7 грудня, 2018
Роваміцин® – обоснованный выбор в лечении инфекций верхних дыхательных путей
Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) – наиболее распространенные инфекционные заболевания в общей популяции и едва ли не основная причина непосещения работы или занятий в школе. В Украине ежегодно острыми респираторными инфекциями (ОРИ) болеют 10-14 млн человек, что составляет 25-30% от всей структуры заболеваний и около 75-90% инфекционной заболеваемости. Эксперты Всемирной организации здравоохранения отмечают, что эта наиболее распространенная в мировой популяции группа заболеваний в последние годы имеет постоянную тенденцию к росту. Социальные проблемы, вызванные глобальной урбанизацией, более тесные контакты людей практически в любой точке земного шара и усиление межконтинентальных миграционных процессов будут способствовать их дальнейшему распространению [1].
Среди причин временной утраты трудоспособности ОРИ лидируют. В Украине показатель распространенности острых ринитов, риносинуситов и ринофарингита достиг показателя 489,9 случая на 10 тыс человек. Широкая распространенность хронического синусита в нашей стране объясняется влажным умеренным климатом в сочетании с высоким уровнем загрязненности атмосферного воздуха [1-3].
Одной из задач врача при назначении лечения ИВДП и среднего уха бактериальной этиологии является правильный выбор антибактериального препарата. Для этого необходимо учитывать следующие критерии [4]:
- вероятный возбудитель инфекции;
- спектр антибактериальной активности препарата;
- современные данные относительно резистентности потенциальных возбудителей;
- фармакокинетические характеристики препарата (способность создавать необходимые концентрации в пораженных органах и тканях, накапливаться внутри клеток);
- доказанные клиническая эффективность и безопасность.
ИВДП могут быть вызваны различными вирусами (в т. ч. риновирус, коронавирус, вирус гриппа А и В, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус, метапневмовирус и энтеровирус) и бактериями, самыми распространенными из которых являются Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis и Haemophilus influenzae [5-7].
Также необходимо принимать во внимание случаи присоединения вторичной бактериальной инфекции. Так, острый средний отит бактериальной этиологии осложняет, по данным разных авторов, 20-60% всех случаев острых респираторных заболеваний дыхательных путей, то есть речь идет уже о вирусно-бактериальных ассоциациях [8-11].
Сегодня в Украине принципы лечения ИВДП описаны в трех нормативных документах, основанных на принципах доказательной медицины (табл. 1).
Макролиды уже более чем 50 лет применяются в широкой клинической практике и зарекомендовали себя как одни из самых эффективных и безопасных антибиотиков. В основе их химической структуры лежит макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеродными остатками. В зависимости от количества атомов углерода макролиды имеют различные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, в том числе они способны накапливаться в высоких концентрациях в тканях и клетках, обладают длительным постантибиотическим эффектом, выраженными неантибактериальными свойствами и другими ценными лечебными качествами [15].
Одним из представителей макролидов, который обладает вышеперечисленными свойствами и благоприятным профилем безопасность/эффективность в терапии инфекционной патологии ВДП является спирамицин (Роваміцин®). В таблице 2 представлен спектр его противомикробной активности в соответствии с наиболее частыми возбудителями ИВДП [16].
Таким образом, Роваміцин® оказывает бактериостатическое действие практически на всех возбудителей ИВДП.
Еще одной особенностью спирамицина является низкий уровень резистентности к нему наиболее распространенных возбудителей ИВДП, что особенно актуально в условиях глобального роста антибиотикорезистентности. На диаграммах (рис.) представлена резистентность пневмококка к антибиотикам.
Соответственно, количество резистентных к Роваміцину штаммов не превышает, по данным различных исследований, 2-4% [16].
Из-за уникальных свойств препарата Роваміцин® около 30 лет тому назад впервые заговорили о парадоксе макролидов. Феномен несоответствия умеренной активности спирамицина в отношении некоторых возбудителей in vitro его высокой клинической эффективности привлек внимание ученых и впоследствии был объяснен его особой фармакокинетикой (высокие тканевые и клеточные концентрации, накопление в нейтрофилах и макрофагах, постантибиотический и суб-МПК-эффект (МПК – минимальная подавляющая концентрация) и наличием у него неантибактериальных свойств, в первую очередь иммуномодулирующих.
По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает золотую середину среди макролидов. Его биодоступность составляет 30-40% и не зависит от приема пищи. Для спирамицина характерна минимальная степень связывания с белками плазмы, поэтому >80% препарата находится в сыворотке крови в активном состоянии. Период полувыведения составляет 4,5-6,5 ч, что наряду с продолжительным постантибиотическим эффектом в отношении стафилококков и пневмококков позволяет применять препарат 2-3 раза в сутки.
Роваміцин® легко проникает в ткани. Его концентрации в миндалинах составляют 15-49 мг/кг, в тканях легких – до 45 мг/кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина in vitro в отношении возбудителей ИВДП. Он подвергается значительно меньшему метаболизму в печени, чем другие макролиды. При этом вероятность поражения этого органа крайне мала, поскольку препарат метаболизируется без образования гепатотоксичных нитрозоалкановых форм. Спирамицин выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15% препарата. Коррекции дозы спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, что исключает риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. Для него описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и комбинацией леводопа/карбидопа [17].
Роваміцин® способен создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в очаге воспаления и внутри клеток. Так, соотношение концентрации спирамицина в крови и макрофагах, которые доставляют антибиотик прицельно в очаг воспаления, составляет 1:33 [15].
Постантибиотический эффект Роваміцина подразумевает персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. В исследовании C. Webster и соавт. было показано, что спирамицин имеет более длительный постантибиотический эффект по сравнению с эритромицином (12 против 6 ч соответственно) [18].
Основой парадокса суб-МПК-эффекта является то обстоятельство, что субингибирующие концентрации макролидов, то есть концентрации ниже МПК в ≥2 раза, не имеют бактерицидного или бактериостатического действия, однако они способны изменять морфологию и подавлять функциональную активность бактериальных клеток, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов [15].
Еще одним немаловажным свойством Роваміцина является его иммуномодулирующий эффект. Систематический обзор 22 рандомизированных контролируемых исследований, 16 проспективных когортных исследований и 8 исследований типа случай-контроль, в которых изучались 47 различных иммунологических маркеров (186 измерений) у 1834 участников, показал, что наиболее частыми эффектами макролидов были снижение числа нейтрофилов и концентрации нейтрофильной эластазы, интерлейкина (ИЛ)-8, ИЛ‑6, ИЛ‑1β, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, эозинофильного катионного белка и матричной металлопротеиназы. Чаще сообщалось об ингибировании функции нейтрофилов, чем функции эозинофилов. Уменьшение количества Т-хелперных (Th)2-цитокинов (ИЛ‑4, ИЛ‑5, ИЛ‑6) также наблюдалось чаще, чем уменьшение Th1-цитокинов (ИЛ‑2, ФНО-γ) [19].
Для практикующих врачей очень важным является соотношение эффективности и безопасности препарата Роваміцин®, в первую очередь у детей, беременных, пациентов пожилого возраста, а также с коморбидными заболеваниями.
Наиболее безопасными классами противомикробных препаратов сегодня признаны макролиды и β-лактамы. В то же время преимущество первых связано со значительно меньшим риском аллергических реакций и, соответственно, большей безопасностью у пациентов с сопутствующей аллергической патологией. У больных бронхиальной астмой следует избегать назначения β-лактамов даже при отсутствии аллергии на них в анамнезе, поскольку пенициллины являются частым триггером обострений астмы.
Еще один крайне важный аспект безопасности фармакотерапии – лекарственные взаимодействия, поэтому при выборе антибиотика следует учитывать способность препарата угнетать систему цитохрома Р450 печени. По данным Л.С. Страчунского и соавт. (2007), по своей способности угнетать цитохром Р450 макролиды располагаются следующим образом (в порядке убывания): эритромицин, кларитромицин, джозамицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин. Особенно актуальна проблема лекарственного взаимодействия у пациентов с сопутствующей патологией, получающих, как правило, несколько препаратов для лечения хронических заболеваний.
Что касается препарата Роваміцин®, то его безопасность подтверждена у больных всех возрастных групп, а также у беременных на любом сроке гестации, хотя из-за проникновения в грудное молоко его не рекомендуют назначать кормящим матерям [20]. Препарат характеризуется отсутствием
ото-, гепато-, кардиотоксичности и риска развития нейросенсорных расстройств, а также низким (<1%) аллергическим потенциалом [21].
В отличие от других макролидов спирамицин не обладает прокинетической активностью и, как следствие, не вызывает диарею. Это связано с отсутствием взаимодействия с мотилиновыми рецепторами, а также какого-либо влияния на нормальную микрофлору кишечника.
Эффективность спирамицина подтверждена в ряде зарубежных контролируемых исследований (табл. 3).
Таким образом, имеющиеся сегодня данные позволяют считать Роваміцин® эффективным и безопасным препаратом для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний верхних ВДП у пациентов в возрасте >6 лет, что подтверждено соответствующей доказательной базой и нашло отражение в международных и отечественных клинических руководствах.
Литература
1. Печінка А.М., Дземан М.І. Гострі респіраторні захворювання: питання клінічної діагностики та лікування (лекція) // Український медичний часопис. – № 5 (79), IX-X, 2010 г.
2. Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України. Українське наукове медичне товариство лікарів-оториноларингологів. Українська асоціація сімейної медицини. Асоціація педіатрів України. Асоціація педіатрів м.Києва. Гострий риносинусит. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, 2016 р.
3. Itzhak Brook, MD, MSc; Chief Editor: John L Brusch, MD, FACP. Chronic Sinusitis.
4. Наталья Мищенко. Рациональная антибиотикотерапия заболеваний верхних дыхательных путей у детей.
5. Costa L.F., Yokosawa J., Mantese O.C. et al. Respiratory viruses in children younger than five years old with acute respiratory disease from 2001 to 2004 in Uberlandia, MG, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. – 2006;101:301-306.
6. Louie J.K., Hacker J.K., Gonzales R. et al. Characterization of viral agents causing acute respiratory infection in a San Francisco University medical center clinic during the influenza season. Clin Infect Dis. – 2005;41:822-828.
7. Makela M.J., Puhakka T., Ruuskanen O. et al. Viruses and bacteria in the etiology of the common cold. J ClinMicrobiol. – 1998;36:539-542.
8. Lehtinen P., Jartti T., Virkki R. et al. Bacterial coinfections in children with viral wheezing. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. – 2006;25(7):463-469.
9. Vesa S., Kleemola M., Blomqvist S. et al. Epidemiology of documented viral respiratory infections and acute otitis media in a cohort of children followed from two to twenty-four months of age. Pediatr Infect Dis J. – 2001;20(6):574-581.
10. Bulut Y., Guven M., Otlu B. et al. Acute otitis media and respiratory viruses. Eur J Pediatr. – 2007;166:223-228.
11. Yano H., Okitsu N., Hori T. et al. Detection of respiratory viruses in nasopharyngeal secretions and middle ear fluid from children with acute otitis media. Acta Otolaryngol. – 2008;129:1-6.
12. Уніфікований клінічний протокол «Гострий риносинусит» (ГРС) (наказ МОЗ України від 02.11.2016 № 85).
13. Клінічна настанова «Гострий тонзиліт», рекомендована для впровадження в Україні від 30 листопада 2017 р. Відповідно до наказів МОЗ України від 29.12.2016 № 1422 та від 21.03.2017 № 302.
14. Клінічна настанова «Діагностика та лікування гострого середнього отиту», рекомендована для впровадження в Україні від 30 листопада 2017 р. (відповідно до наказів МОЗ України від 29.12.2016 № 1422 та від 21.03.2017 № 302).
15. Вячеслав Килимчук. Неантибактериальные свойства макролидов: какие преимущества они дают при лечении хронических заболеваний нижних дыхательных путей?
16. Наталья Мищенко. Рациональная антибиотикотерапия заболеваний верхних дыхательных путей у детей.
17. Стецюк О.У., Андреева И.В. , кафедра клинической фармакологии, НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, г. Смоленск. Место спирамицина (Ровамицина) в практике врача-терапевта.
18. Webster C., Ghazanfar K., Slack R. Sub-inhibitory and post-antibiotic effects of spiramycin and erythromycin on Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother. – 1988. Jul;22.
19. Zimmermann Р., Ziesenitz V.C., Curtis N., Ritz N. The Immunomodulatory Effects of Macrolides-A Systematic Review of the Underlying Mechanisms. FrontImmunol. – 2018; 9:302.
20. Федор Добровольский. Антибиотикотерапия внебольничных инфекций дыхательных путей: основные принципы выбора препарата.
21. Descotes J., Vial T., Delattre D., Evreux J.C. Spiramycin: Safety in man. J AntimicrobChemother. – 1988 Jul; 22 Suppl B:207-210.
22. Manolopoulos L., Adamopoulos C., Tzagaroulakis A. et al. Spiramycin versus penicillin V in the empiric treatment of bacterial tonsillitis. Br J ClinPract. – 1989. Mar;43(3):94-6.
23. Leelarasamee A., Leelarasamee I. Comparative efficacy of spiramycin and erythromycin in acute exudative tonsillitis in adults: a randomized controlled trial. J MedAssocThai. – 1992 Sep;75(9):517-523.
24. Boezeman A.J., Kayser A.M., Siemelink R.J. Comparison of spiramycin and doxycycline in the empirical treatment of acute sinusitis: preliminary results. J AntimicrobChemother. – 1988. Jul;22.
25. Soekrawinata T., Ibrahim T., Driyatno E. Spiramycin and erythromycin in the treatment of acute tonsillo-pharyngitis: a comparative study. Curr Med Res Opin. – 1984;9(5).
26. Mgbor N.C., Umeh R.E. A blind parallel comparative study of the efficacy and safety of rovamycin versus augmentin in the treatment of acute otitis media. West Afr J Med. – 2002. Apr-Jun;21(2).
Подготовила Анна Кирпач
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.