Современная терапия хронического обструктивного заболевания легких – ​сравнительная эффективность фиксированной комбинации индакатерола/гликопиррония и монотерапии тиотропием: результаты рандомизированного перекрестного исследования FAVOR

Статья в формате PDF

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) – ​изнурительная и прогрессирующая болезнь, одна из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. Прогнозируется, что к 2030 году она займет 3-е место среди основных причин смерти. В Германии распространенность ХОЗЛ достигает 13% в общей популяции старше 40 лет, увеличиваясь у мужчин старше 70 лет на 40%.

Основа поддерживающей терапии ХОЗЛ – ​это длительно действующие бронхо­дилататоры (ДДБХ), включающие 2 класса препаратов: антагонисты мускариновых рецепторов (антихолинергические) (ДДАХП) и β2-агонисты (ДДБА). В случае если не удается достигнуть контроля над симптомами заболевания при использовании одной из представленных групп препаратов, GOLD (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) рекомендует их комбинацию. Индакатерол/гликопирроний (ИНД/ГЛИ) в фиксированной дозе 110/50 мкг/сут является одной из таких одобренных комбинаций, которая демонстрирует значительное и клинически выраженное улучшение функции легких, снижение потребности в применении препаратов экстренной терапии по сравнению с монотерапией ДДАХП, а также благоприятный долгосрочный (52  нед) профиль безопасности. Такого эффекта удается добиться за счет развития синергизма между двумя группами препаратов и усиления бронходилатации.

Однако, по данным предыдущих исследований, субъективная оценка пациентами степени одышки и качества жизни на фоне применения различных комбинаций ДДБА/ДДАХП имеет существенные различия. Также остается неясным, каково минимальное клинически значимое увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), которое повлияло бы на удовлетворенность пациента лечением. Принимая во внимание предпочтения больного, можно улучшить его приверженность к терапии, а следовательно, и результаты лечения, что также включено в рекомендации GOLD. Предполагается, что более эффективное лечение повышает  комплайенс. С этой целью было проведено сравнение терапии ИНД/ГЛИ и монотерапии тиотропием (ТИО). Обе группы пациентов получали лекарственное средство 1  раз в сутки. Чтобы минимизировать влияние самого устройства на выбор терапии, обе группы пациентов использовали дозированные порошковые ингаляторы.

FAVOR является первым сравнительным исследованием ИНД/ГЛИ (110/50  мкг, ингалятор Breezhaler^®) и ТИО (18 мкг, ингалятор HandiHaler^®) у немецких пациентов с ХОЗЛ, которые до исследования получали монотерапию ТИО, но, несмотря на лечение, жаловались на сохраняющуюся симптоматику. Основная цель исследования заключалась в оценке улучшения функции легких на фоне лечения ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО. Были оценены как ОФВ1, так и удовлетворенность пациентов лечением и предпочтения в выборе той или иной терапии.

Методы

Дизайн исследования

Это рандомизированное открытое многоцентровое перекрестное исследование было проведено в 18 центрах Германии с 24 апреля 2014 года по 12 января 2015 года. Исследование включало 7-дневный скрининг и два 4-недельных периода лечения для каждого больного. Пациенты либо продолжали монотерапию ТИО, которая применялась к ним до исследования, либо переводились на комбинированную терапию ИНД/ГЛИ, что соответствует стратегии GOLD, которая предусматривает ­эскалацию терапии у пациентов, нуждающихся в усиленном терапевтическом подходе. Пациенты были рандомизированы (1:1) в такой последовательности:

• с 1-го по 28-й день – ​использование ИНД/ГЛИ в дозе 110/50 мкг/сут с последующим переводом на ТИО 18 мкг/сут с 29-го по 56-й день исследования без отмывочного периода (перерыва между курсами терапии);
• с 1-го по 28-й день – ​ТИО 18 мкг/сут, а с 29-го по 56-й – ​ИНД/ГЛИ 110/50  мкг/сут соответственно.

Исследуемые препараты были назначены к применению в утреннее время (с 7 до 11  часов). Ингалятор Breezhaler^® использовался для ИНД/ ГЛИ, HandiHaler^® – ​для ТИО. Все пациенты были ознакомлены с ингаляторами и получили подробные инструкции по их использованию, чтобы минимизировать влияние самого устройства на предпочтения пациентов в выборе.

Пациенты

Критерии включения:

• Пациенты обоих полов в возрасте ≥40 лет со стабильным ХОЗЛ и ≥10 баллами по оценочному тесту (ОТ) ХОЗЛ на фоне приема ТИО, что соответствует группам B или D (согласно GOLD2013).
• Пациенты с соотношением ОФВ₁/ ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) <0,70 после введения бронходилататоров и ОФВ₁ от ≥30% и <80% от прогнозируемых нормальных значений.
• Курение в анамнезе не менее 10  пачка/лет.
• Стабильный прием ТИО в качестве монотерапии ХОЗЛ в последние не менее чем 8 недель.
• Прием ингаляционных кортикостероидов был продолжен без адаптации дозы.
• Сальбутамол (100 мкг/вдох) был единственным разрешенным препаратом экстренной терапии во время исследования, однако его использование должно было быть прекращено за 6 ч до визита.

Критерии исключения:

• Обострение ХОЗЛ, требующее лечения антибиотиками и/или ­системными стероидами (оральными либо внутривенными) и/или госпитализации за 6 нед до (либо во время) скрининга.
• Пациенты с инфекционными заболеваниями респираторного тракта за 6  нед до начала исследования.

           Индекс массы тела >40.

• Использование любых средств, не зарегистрированных на момент исследования.
• Наличие бронхиальной астмы и аллергического ринита, а также ряд других критериев.

Протокол исследования был одобрен местными органами здравоохранения и этическим комитетом каждого участвующего в испытаниях центра. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и стандартами GCP. Все участники подписали письменное информированное согласие.

Оценка эффективности и безопасности

Эффективность

Первичная конечная точка была определена как ОФВ₁/1 ч/4 нед лечения ИНД/ ГЛИ по сравнению с ТИО. Пациентам была проведена спирометрия (согласно стандартам ATS/ERS) на 28-й и 56-й дни исследования. Другими конечными точками стали: предпочтения пациентов и врачей в выборе того или иного лечения; субъективная причина выбора терапии пациентом, рациональный выбор терапевтов для лечения в будущем; общая удовлетворенность пациентов лечением по результатам анкеты TSQM‑9 (от 0 до 100  баллов) и удовлетворенность пациентов купированием симптомов (на основании анкеты, разработанной специально для указанного исследования). Использование ­препаратов экстренной терапии оценивалось на протяжении всего исследования.

Был проведен анализ данных для оценки влияния улучшения уровней ОФВ1 на выбор лечения, сделанный пациентами. ОФВ₁ определяли через 1 ч после ингаляции отдельно в подгруппах пациентов, которые предпочли ИНД/ ГЛИ или ТИО.

Безопасность

Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, были зарегистрированы в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности). Отмечались случаи обострения ХОЗЛ, проводились клинические и лабораторные исследования (анализ мочи, электрокардиограмма), физикальное обследование, определялись жизненно важные функции.

Статистический анализ

Для основной конечной точки использовалась модель дисперсионного анализа для сравнения изменений ОФВ₁ спустя 1 ч после ингаляции между группами ­ИНД/ ГЛИ и ТИО (двусторонняя 5% статистическая значимость, ДИ 95%). Другие конечные точки оценивались с использованием точного критерия Фишера (двусторонняя 5% статистическая значимость).

Результаты

Пациенты и их исходные характеристики

Из 119 пациентов, прошедших скрининг, 88 были рандомизированы: 43 пациента в последовательность ИНД/ГЛИ → ТИО и 45 в последовательность ТИО → ИНД/ГЛИ. Продолжительность воздействия исследуемой терапии была сопоставимой в обеих группах (примерно 28-29 дней). Требования к лечению были соблюдены практически в 100% случаев. Один пациент из группы ТИО → ИНД/ ГЛИ выбыл из исследования из-за развития нежелательного явления при переходе на ИНД/ГЛИ.

Большинство пациентов были мужчины (64,8%), представители европеоидной расы (98,9%). Средний возраст для обеих групп составил 65 лет. Примерно 64% ​​и 36% всех пациентов были классифицированы как GOLD B и GOLD D (согласно критериям GOLD2013) соответственно. Никто из пациентов не относился к группам А или С. Среднее значение ОФВ₁ после приема бронходилататоров составило примерно 58% в обеих группах. Гипертензия была наиболее распространенной коморбидной патологией в обеих группах (52,3%, n=46), на втором месте – ​гиперлипидемия (11,4%, n=10), затем гиперхолестеринемия (10,2%, n=9), коронарная недостаточность (10,2%, n=9), сахарный диабет (9,1%, n=8) и гипотиреоз (9,1%, n=8).

Функция легких

На основании полученных комбинированных данных для обеих групп четко прослеживается более значимое увеличение ОФВ₁/1 ч/4 нед терапии на фоне ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО (разница при использовании различных видов терапии (Δ)=0,081 L; p=0,0017) (рис. 1).

Предпочтения в выборе лечения

Опросники были заполнены практически всеми пациентами. Доля больных, которые предпочли ИНД/ГЛИ и ТИО, составила 69% и 31% соответственно. При этом более высокая приверженность к ИНД/ ГЛИ была в группе пациентов, которые использовали эту терапию в течение первых 4  недель. Выбор врачей соответствовал таковому у пациентов (табл.).

Субъективные причины выбора

Каждая причина оценивалась по 5-балльной шкале от важной до очень важной. Большинство пациентов и врачей предпочли терапию ИНД/ГЛИ. Снижение одышки было наиболее частой значимой причиной выбора ИНД/ГЛИ для пациентов (91,5%) и врачей (97,2%). Два пациента и один из врачей не заполняли опросник (рис. 2).

Уменьшение симптомов и использование средств экстренной терапии

В целом большинство пациентов отметили уменьшение симптомов на фоне лечения ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО, что указывало на большую удовлетворенность применением комбинированной терапии. Также большинство больных были удовлетворены или очень удовлетворены лечением ИНД/ГЛИ (79,3%) по сравнению с ТИО (58,0%) в отношении снижения выраженности одышки через 4 нед терапии. Значимая разница отмечалась даже при оценке одышки при нагрузке в пользу ИНД/ГЛИ (72,4%) по сравнению с ТИО (43,2%). Опросник заполнили все пациенты, кроме выбывшего из исследования.

На фоне применения ТИО необходимость в использовании препаратов экстренной терапии была выше, чем при приеме ИНД/ГЛИ (среднее значение: 25,88 (36,77) дня против 17,87 (31,17) дня; p=0,0023), что указывает на улучшение контроля над симп­томами при применении ИНД/ГЛИ.

Удовлетворенность, эффективность и удобство лечения

Отмечается, что средние значения по TSQM‑9 в доменах «эффективность» и «глобальная удовлетворенность» спустя 4 нед терапии были выше у ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО (разница среднеквадратичного значения [ИНД/ГЛИ против ТИО] 13,02 [p=0,0001] и 11,17 [p=0,0035] соответственно) (±95% ДИ) (рис. 3).

Анализ полученных данных

У пациентов, которые предпочли ТИО, уровень ОФВ₁ изменялся незначительно независимо от используемой терапии. Более того, на фоне ИНД/ГЛИ ОФВ1 был даже чуть ниже, чем при приеме ТИО (Δ= -0,019  L; p=0,8127) независимо от последовательности лечения. И напротив, у пациентов, отдавших предпочтение ИНД/ ГЛИ, после лечения значительно увеличился ОФВ₁ именно на фоне применения комбинированной терапии по сравнению с ТИО (Δ=0,109 L; p<0,0001). Анализ также показал, что у пациентов, предпочитающих ИНД/ГЛИ, наблюдалось несколько более выраженное ХОЗЛ, чем у тех, кто выбрал ТИО (тяжесть по GOLD2010: II стадия – ​55,9% против 65% и III стадия – ​40,7% против 30,8%, классификация по GOLD2015: группа B – ​59,3% против 69,2%, а группа D – ​40,7% против 30,8%).

Безопасность

Частота нежелательных явлений, возникших после начала терапии, была выше на фоне приема ИНД/ГЛИ (31,8%) по сравнению с ТИО (23,9%). Почти все они были легкой степени тяжести. Наиболее распространенным был кашель, который наблюдался после введения ИНД/ГЛИ (13,6% пациентов в группе ИНД/ГЛИ и 4,5% в группе ТИО) при переходе с одного типа терапии на другой и самостоятельно разрешался в течение дня у большинства пациентов (60%). Один из больных сообщил о серьезном осложнении, произошедшем на фоне применения ИНД/ГЛИ, после чего выбыл из исследования. Ни одного смертельного случая зарегистрировано не было.

Обсуждение

В исследовании FAVOR проводилось сравнение фиксированной суточной дозы ИНД/ГЛИ с монотерапией ТИО. Для введения обоих препаратов использовались дозированные порошковые ингаляторы. Включены были пациенты, страдающие ХОЗЛ, с ограничением воздушного потока от умеренной до тяжелой степени и показателем ОТ ХОЗЛ ≥10  баллов. До исследования его участники получали монотерапию ТИО, и согласно рандомизации они либо продолжали прием данного препарата, либо переводились на комбинированную терапию ИНД/ГЛИ без отмывочного периода, что соответствует реальной клинической практике. Такая эскалация терапии оправдана рекомендациями GOLD.

Основная цель исследования была достигнута – ​продемонстрировано преимущество комбинированной терапии ИНД/ ГЛИ перед ТИО ­спустя 4 нед c точки зрения улучшения ­функции ­легких, основанной на оценке ОФВ₁ спустя час после ингаляции. И врачи, и пациенты отдавали предпочтение комбинации ­ИНД/ ГЛИ по сравнению с ТИО. Независимо от ­по­следовательности получаемой терапии было отмечено статистически ­значимое улучшение уровня ОФВ1 спустя час после ингаляции ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО.

Улучшение функции легких было обратно пропорционально использованию препаратов экстренной терапии – ​пациенты на ИНД/ГЛИ показали меньшую потребность в их применении по сравнению с ТИО. Это указывает на то, что ИНД/ ГЛИ обеспечивает лучший контроль над симптомами ХОЗЛ и лучший лечебный эффект по сравнению с ТИО. Данный факт также обусловливает высокую приверженность пациентов к комбинированной терапии, особенно в группе больных, которые получали ИНД/ГЛИ в течение первых 4  нед исследования. Возможно, это связано с лучшей эффективностью фиксированной комбинации ИНД/ ГЛИ, но с учетом того, что данное исследование было открытым, нельзя исключать влияния ожиданий пациентов, связанных с новым препаратом, на их предпочтения.

Эффективность лечения была основным критерием выбора пациентами того или иного вида терапии. Среди важных и очень важных причин, обусловивших выбор, пациенты отметили следующие: увеличение воздушного потока, снижение выраженности одышки, кашля и хрипов, уменьшение продукции мокроты и ощущения стесненности в груди. На основании этих критериев большинство пациентов сделали выбор в пользу фиксированной комбинации ИНД/ГЛИ.

Большинство врачей предпочли комбинированную терапию главным образом из-за уменьшения одышки и ощущения стесненности в груди, а также быстрого начала действия. Однако интерпретировать эти результаты следует с осторожностью, поскольку врачи были осведомлены о преимуществах комбинированной терапии перед монотерапией и, возможно, ожидали более высокой эффективности, что и определило их выбор.

Снижение выраженности одышки было наиболее часто упоминаемой причиной для выбора того или иного вида терапии как пациентами, так и ­врачами. Это подтверждается тем, что на фоне терапии ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО показатель ОФВ₁ был выше (около 100 мл). Таким образом, увеличение ОФВ₁ даже на 100 мл является клинически значимым и влияет на субъективную оценку результатов лечения пациентами.

Кроме того, анализ показал, что у испытуемых, отдавших предпочтение ­комбинированной терапии, было несколько более выраженное ХОЗЛ по сравнению с теми, кто выбрал ТИО (тяжесть по GOLD2010: II стадия – ​55,9% против 65% и III стадия – ​40,7% против 30,8%, классификация по GOLD2015: группа B – ​59,3% против 69,2%, а группа D – ​40,7% против 30,8%). Тем не менее это не указывает на какую-либо предвзятость, а лишь является доказательством того, что ­пациенты с более выраженными симптомами имеют больше преимуществ от комбинированной терапии по сравнению с монотерапией и, ­получая лучший ­терапевтический эффект, отдают ему предпочтение.

У больных, выбравших ТИО, не было отмечено статистически значимой разницы в ОФВ₁ в зависимости от типа лечения. Это свидетельствует о том, что у некоторых пациентов не наблюдалось увеличения функции легких на фоне комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, поэтому они предпочитали ТИО.

Удовлетворенность пациентов лечением оценивалась с помощью анкеты TSQM‑9, и наиболее высокий балл был получен в отношении ИНД/ГЛИ по сравнению с ТИО, особенно по пунктам «эффективность» и «общая удовлетворенность». И напротив, не было отмечено различий между типами терапии в пункте «удобство», т. е. использование аналогичных порошковых ингаляторов исключило влияние самого устройства на выбор пациентов.

Профили безопасности препаратов соответствовали заявленным по результатам общих исследований. Каких-либо новых нежелательных явлений в исследовании FAVOR обнаружено не было.

Отмечалось непропорциональное соотношение случаев кашля между двумя типами терапии – ​13,6% (ИНД/ГЛИ) и 4,5% (ТИО) пациентов, что не совсем соответствует субъективной оценке и предпочтениям пациентов в отношении ИНД/ГЛИ по причине меньшей выраженности кашля, хрипов и продукции мокроты. Но примечательно, что данные нежелательные явления присутствовали только в переходном пе­риоде и у большинства пациентов сохранялись не более 1 дня с последующим уменьшением указанных симптомов, что и легло в основу их выбора.

Ввиду того что это было открытое исследование, нельзя полностью исключить влияния на результаты предвзятого мнения пациентов или врачей. На момент начала исследования ИНД/ ГЛИ только появился на немецком рынке, тогда как ТИО существовал уже более 10 лет и хорошо себя зарекомендовал. Субъективное мнение о новом препарате могло повлиять на выбор терапии. Тем не менее полученные данные демонстрируют улучшение функции легких (повышение воздушного потока) и снижение одышки на фоне ИНД/ГЛИ у большинства пациентов, что может в значительной степени повышать качество жизни пациентов и влиять на их выбор.

Результаты исследования FAVOR, основанные на оценке функции легких и удовлетворенности пациентов лечением, продемонстрировали преимущества комбинированной терапии ИНД/ГЛИ в однократной суточной дозе 110/50  мкг по сравнению с монотерапией ТИО в суточной дозе 18  мкг у пациентов с устойчивым ХОЗЛ. Однако для оценки долгосрочных результатов лечения необходимы дополнительные исследования.

International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Volume 13, 2018. Р. 69-77.

Реферативный перевод с англ. Ирины Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.