12 грудня, 2018

Биластин в терапии аллергических заболеваний: инновации без границ

26-30 мая в г. Мюнхен (Германия) прошел ежегодный конгресс, организованный Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), в котором приняли участие ведущие специалисты и лидеры здравоохранения из многих стран мира.

Благодаря этому конгресс стал уникальной площадкой для профессионального обмена знаниями. В фокусе внимания специалистов по-прежнему остается проблема подбора адекватной современной терапии аллергических заболеваний (АЗ), число которых неуклонно растет во всем мире, а контроль над ними все еще труднодостижим. Поэтому появление новых безопасных антигистаминных препаратов (АГП), всегда вызывает неподдельный профессиональный интерес. В рамках одного из сателлитных симпозиумов специалисты из разных стран представили собственный опыт применения инновационного АГП-биластина.

Профессор Никкос Паппадопулос, возглавляющий медицинский университет г. Афины (Греция) и преподающий педиатрию с курсом аллергических заболеваний в университете г. Манчестер (Великобритания), рассказал об использовании биластина в терапии аллергического ринита (АР) у детей школьного возраста в парадигме эффективности и безопасности препарата.

- Для современной западной цивилизации АЗ представляют своего рода пандемию. Впервые проявившись в раннем детстве, они сопровождают человека практически всю его жизнь, становясь тяжелым бременем как для семьи, так и для общества в целом. Наиболее распространенным из них является аллергический ринит (АР), который встречается приблизительно у трети детей и подростков и регистрируется в среднем у 13-14% взрослой популяции.

Как известно, заболевание возникает в детском возрасте, при этом существенно понижая качество жизни ребенка. Повышенная утомляемость и нарушения сна, обусловленные назальными симптомами, отрицательно сказываются на активности и способности к обучению: в Великобритании было установлено, что 40% подростков с АР вынуждены часто пропускать уроки, при этом 70% из них принимали АГП с седативным действием.

Целью терапии АР является достижение контроля над заболеванием. В обновленных документах PRACTALL, а также рекомендациях ARIA, EAACI предусмотрен ступенчатый подход в лечении АР. В качестве средства базовой терапии рекомендованы АГП, которые присутствуют на фармацевтическом рынке с 1937 года, а их постоянная эволюция и усовершенствование приводят к созданию препаратов нового поколения (рис. 1).

Новейшим АГП 2-го поколения сегодня является биластин, который обладает:

высокой аффинностью к Н₁-гистаминовым рецепторам;
быстрым началом действия;
высоким плазматическим клиренсом;
устойчивой эффективностью;
крайне ограниченным влиянием на систему цитохрома Р450;
интактной экскрецией 95% препарата с фекалиями.

Следует заметить, что, невзирая на появление новых АГП с обширной доказательной базой, во многих случаях все еще применяется малоэффективная практика лечения аллергии с помощью АГП 1-го поколения, которым присущи побочные эффекты, связанные с воздействием на различные рецепторы:

Н₁-гистаминовые в центральной нервной системе (ЦНС): снижение внимания, познавательной способности, обучения, памяти и психомоторных функций; повышение частоты нарушений сна/без седации;
мускариновые: сухость во рту, задержка мочи, синусовая тахикардия;
серотониновые: повышение аппетита и прибавка массы тела;
α-адренорецепторы: головокружение и постуральная гипотензия;
ионные каналы в сердце: удлинение интервала QT, появление или повышение частоты желудочковых аритмий.

Учитывая тот факт, что особую озабоченность в педиатрии вызывает безопасность применяемых лекарственных препаратов, очевидно, что АГП 1-го поколения не соответствуют этому важнейшему критерию.

Сегодня весь потенциал клинических исследований в области аллергии направлен на разработку рекомендаций по достижению контроля над симптомами. Однако исследований среди детской популяции проводится значительно меньше, чем среди взрослых, и, безусловно, меньше, чем это необходимо. В этой связи Европейское агентство лекарственных средств (ЕMEA - European Medicines Agency) с 2009 года полностью поддержало разработку и проведение исследований, связанных с изучением и применением инновационных лекарственных средств в педиатрии. Эта инициатива, получившая название PIP (Pediatric Investigations Plan), предусматривает проведение ряда клинических исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности новейшего АГП-биластина у детей в возрасте от 2 до 11 лет (BILA 3009/PED; BILA 3312/PED).

Ранее проведенные клинические исследования показали аналогичную с цетиризином эффективность биластина при купировании глазных и назальных симптомов подростков с АР. В двойном рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании P. Kuna и соавт. (2009) было установлено, что эффективность и безопасность 20 мг биластина сопоставимы с таковыми у цетиризина в дозе 10 мг. При этом улучшение, наблюдаемое во время терапии, поддерживалось на протяжении всего исследования без потери эффективности лекарственного средства.

Установлено, что биластин обладает высоким профилем безопасности и переносимости. Изучение применения препарата у детей в возрасте 2-11 лет продемонстрировало, что нежелательные эффекты, возникавшие в процессе лечения в основных группах, были сопоставимы с таковыми у плацебо в группах сравнения (2-6, 6-9, 9-11 лет). При этом наиболее важным было то, что седативный эффект, сонливость и снижение дневной активности (в совокупности со снижением внимания) также не показали достоверного различия с плацебо (Novak Z. et al., 2016).

Таким образом, можно утверждать, что биластин является безопасным, хорошо переносимым и эффективным средством, полностью соответствующим требованиям EMEA/PIP. Благодаря этому биластин проявляет высокий уровень эффективности в достижении контроля над симптомами АР у детей.

В своем ярком докладе «Биластин в лечении аллергического ринита у взрослых» директор Института медицинской статистики, информатики и эпидемиологии, доктор медицинских наук, профессор Ральф Мёзгес (г. Кельн, Германия) подчеркнул важность подбора адекватной терапии для достижения контроля над заболеванием, повышения приверженности лечению и улучшения качества жизни пациентов.

- Следует заметить, что нос (несмотря на свои относительно малые размеры) выполняет множество функций, от которых в значительной степени зависит качество жизни человека в целом. Наиболее важными из этих функций являются: вентиляция, увлажнение и адаптация до комфортной для организма температуры вдыхаемого воздуха, фильтрация и обезвреживание ирритантов, бактерий и других патогенов, поступающих с воздушными потоками. Также необходимо отметить, что нос, занимая центральное положение на лице, выполняет и эстетическую функцию, подчеркивая визуальную симметрию человеческого лица. Поэтому малейшее нарушение хотя бы одного из аспектов работы носа, к примеру его отек или покраснение, сразу же вызывают у человека ощущение неловкости и дискомфорт.

Лица, страдающие АР, особенно сезонным (САР) или круглогодичным (КАР), постоянно испытывают неудобства, которые трудно объяснить здоровым людям. И хотя многие современные медикаменты помогают преодолеть такие симптомы АР, как зуд, чихание, ринорея и затруднение носового дыхания, большинству пациентов не удается контролировать свое заболевание, а обострения нередко наступают неожиданно.

Также следует отметить, что АР часто сопровождается определенными негативными моментами, имеющими место у 52% пациентов и негативно влияющими на дневную активность (Klossek J.M. et al. 2012):

ухудшение зрения (47,8%);
сокращение ежедневной активности (38,8%);
снижение эффективности на работе (25,8%);
нарушения сна (16,3%);
отпуск по болезни 12,9%.

В свою очередь B. Pauvech и соавт. (2012) установили, что:

глазные симптомы ассоциируются с отрицательным эффектом на индивидуальную дневную активность и отягощают течение заболевания;
усиление выраженности глазных симптомов ассоциируется с худшим результатом лечения;
устранение глазных симптомов улучшает качество жизни пациентов.

Следует особо отметить, что вследствие негативного влияния АР на когнитивную и психомоторную функцию, снижения качества ночного сна и сонливости в дневное время у пациентов ухудшается способность управлять автомобилем и другим сложным оборудованием, что, в свою очередь, значительно повышает опасность травм и катастроф. Поэтому препарат для терапии АР должен не только быть эффективным и безопасным, но и не проявлять седативных свойств.

В обновленных рекомендациях ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) указывается, что в лечении САР и КАР необходимо применять АГП 2-го поколения, не проявляющие седативного эффекта. При этом, в силу своих фармакодинамических свойств, не все молекулы данных АГП имеют в показаниях терапию аллергического конъюнктивита. Среди АГП 2-го поколения (биластин, цетиризин, дезлоратадин, эбастин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин) в показаниях, согласно инструкциям к медицинскому применению, риноконъюнктивит есть только у биластина и некоторых форм цетиризина (Xue Yan Wong et al., 2016).

В исследовании K. Okubo и соавт. (2017) было продемонстрировано, что биластин проявляет высокую эффективность и безопасность у пациентов с САР и КАР даже при длительном применении (12 нед терапии сезонных обострений и 52 нед - при круглогодичном рините). При этом результативность не снижалась в течение всего периода лечения.

В целом пациенты с АР предпочитают пользоваться каким-либо одним препаратом для контроля симптомов, однако большинство медикаментов этой цели не достигают. Более того, крупномасштабное обсервационное исследование, проведенное с использованием сбора данных на основе мобильных приложений, продемонстрировало снижение приверженности пациентов к лечению в случае назначения дополнительных медикаментов. Однако для пациентов предпочтительнее достижение контроля над АР с помощью одного препарата. Учитывая существующие требования безопасности и переносимости, которые предъявляются ко всем АГП, биластин может стать идеальным средством терапии АР у взрослых. Благодаря наивысшей селективности среди АГП 2-го поколения, а также эффективности, безопасности, фармакологическим и фармакодинамическим свойствам биластин соответствует наибольшему количеству требований, предъявляемых ARIA к идеальному АГП, которое составило 10 баллов по сравнению с фексофенадином (9,5), дезлоратадином, эбастином, левоцетиризином и лоратадином, получившим по 6,5 балла (Therapeutics and Clinical Risk Management, 2016).

Профессор Мартин Черч (Великобритания) в докладе «Биластин при крапивнице и пруригинозных заболеваниях кожи у взрослых» поделился опытом применения инновационного АГП 2-го поколения в терапии зудящих аллергических дерматозов.

– Крапивница – это заболевание, опосредованное активацией тучных клеток, при котором высокие локальные концентрации гистамина вызывают появление характерных симптомов в виде папул и волдырей, сопровождающихся интенсивным зудом. Соответственно, директивы по менеджменту крапивницы (EAACI, GA2LEN, EDF, WAO) рекомендуют первичнуюА терапию с применением АГП 2-го поколения, действующего на Н₁-гистаминовые рецепторы. При этом суточная доза при необходимости может быть увеличена четырехкратно от первоначальной. Преимущество более высокой дозы АГП 2-го поколения в лечении крапивницы подтверждено результатами целого ряда сравнительных исследований с использованием четырехкратных доз биластина, цетиризина, дезлоратадина, эбастина, фексофенадина, левоцетиризина и рупатадина (рис. 2).

Кроме того, во всех рекомендациях также указывается, что целью терапии крапивницы является достижение полной регрессии симптомов. Поэтому ясно, что идеальный АГП, выбранный для достижения этой цели, должен быть очень эффективным для облегчения симптомов, иметь быстрое начало и длительную продолжительность действия, не вызывая при этом нежелательных эффектов, особенно сонливость. Каким образом биластин соответствует этим критериям?

В клиническом исследовании, проведенном M.K. Church и соавт. (2011), сравнивался ответ пациентов на ингибирующую терапию биластином (20 мг) и цетиризином (10 мг) гистамин-индуцированных волдырей и папул. Результаты исследования продемонстрировали схожую эффективность в отношении уменьшения вызванных гистамином волдырей и эритемы. Основное отличие между двумя группами пациентов заключалось в скорости развития эффекта, которая была достоверно выше в группе биластина (р<0,02 через 1,5 ч).

При изучении крапивницы, индуцированной холодом, было установлено, что 7-дневное лечение биластином в дозе 20 мг способствует быстрой регрессии зудящих папул и волдырей. Повышение суточной дозы до 40 мг значительно улучшало ответ, в то время как дальнейшее ее увеличение до 80 мг приводило к снижению эффекта (Krause К. et al., 2013).

В перекрестном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном R. Antonijoan и соавт. (2017), сравнивалась эффективность биластина, дезлоратадина и рупатадина в подавлении волдырей и эритемы, вызванных интрадермальным введением гистамина 24 здоровым добровольцам в возрасте от 18 до 40 лет. Целью исследования было сравнение ответа пациентов на периферическую антигистаминную активность биластина, дезлоратадина и рупатадина в подавлении гистамин-индуцированных волдырей и эритемы. Пациенты получали разовые дозы биластина (20 мг), дезлоратадина (5 мг), рупатадина (10 мг) и плацебо. Индуцированные внутрикожными инъекциями 5 мкг гистамина реакции (волдыри и эритема) оценивались до лечения (начальные значения) и через 0,5; 1; 2; 4; 6; 9; 12 и 24 ч после лечения.

После инъекции гистамина определяли площади поверхности волдыря и эритемы (количественно в кв. см) с помощью системы Visitrak. Зуд оценивали с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы.

Основными критериями оценки служил процент уменьшения площади волдырей и эритемы после лечения по сравнению с соответствующими начальными значениями. Результаты данного исследования показали, что биластин способствовал наибольшему уменьшению площади папулы и значительно превосходил эффект дезлоратадина и рупатадина с 1-го до 12-го часа (р<0,001), которые проявляли сопоставимую эффективность по сравнению с плацебо. При этом максимальная редукция папул наблюдалась к 6-му ч (биластин 83%, дезлоратадин 38%, рупатадин 37%), начало эффекта – через 1 ч для биластина и через 4 ч для дезлоратадина и рупатадина. Биластин значительно превосходил дезлоратадин и рупатадин в уменьшении площади эритемы от 1-го до 24-го ч (р<0,001), с началом действия через 30 минут. Относительно уменьшения зуда биластин был достоверно эффективнее, чем дезлоратадин (со 2-го по 12-й ч; р<0,05) и рупатадин (со 2-го по 9-й ч; р<0,01). По сравнению с плацебо не отмечалось значительного уменьшения зуда после применения дезлоратадина или рупатадина. Все назначенные препараты хорошо переносились.

Наконец, в длительном мультицентровом исследовании группы пациентов в возрасте 18-74 года с дерматопатией, ассоциированной с зудом, включая хроническую спонтанную крапивницу, экзему, дерматит, пруриго и кожный зуд, лечение с помощью биластина 20 мг было очень эффективным в снижении зуда и повышении качества жизни (Yagami А. et al., 2017).

Таким образом, результаты клинических исследований продемонстрировали, что биластин очень эффективен для облегчения симптомов крапивницы и других зудящих дерматозов, так как обладает быстрым началом и длительной продолжительностью действия, не вызывая при этом сонливости или других нежелательных эффектов.

Доктор Эрминия Ридоло (Италия) представила доклад «Биластин у пожилых пациентов: многогранность антигистаминных препаратов».

– Аллергические заболевания традиционно считаются в основном «детскими расстройствами», однако они могут сохраняться и проявляться на протяжении всей жизни. Более того, некоторые из аллергических расстройств могут впервые возникнуть и в пожилом возрасте. У таких пациентов часто встречаются риноконъюнктивит и хроническая крапивница. Эти заболевания оказывают сильное влияние на повседневную жизнь, вызывая нарушения сна, дневную сонливость, снижение социальной активности и профессиональной деятельности.

В целом старение организма характеризуется общими функциональными нарушениями, и пожилые пациенты обычно страдают несколькими хроническими заболеваниями. Например, снижение почечной и печеночной функций приводит у них к уменьшению выведения медикаментов. Соответственно, полиморбидность и полифармация повышают риск взаимодействия лекарственных средств. Поэтому для обеспечения надлежащего лечения пожилых пациентов точная оценка профилей эффективности и безопасности препаратов является обязательной.

Требования к современным АГП, сформулированные экспертами EAACI, предусматривают соответствие трем основным критериям: отсутствие кардиотоксичности, лекарственного взаимодействия и влияния на ЦНС. Третий критерий служит четким отличием, которое характеризует АГП 1-го и 2-го поколений в способности вызывать такие побочные эффекты, как сонливость, нарушение внимания и когнитивная дисфункция. При этом седативные свойства даже АГП 2-го поколения могут отличаться; ключевое значение имеет способность того или иного препарата проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и связываться с церебральными Н₁-гистаминовыми рецепторами (H₁RO). Связывание с более чем 50% H₁RO ассоциируется с высоким превалированием сонливости и когнитивных нарушений. Препараты, связывающиеся с менее чем 20% H₁RO, классифицируются как неседативные.

Биластин является безопасным и эффективным АГП 2-го поколения и широко используется в терапии аллергического конъюнктивита и крапивницы, которыми страдают до 10% пожилого населения в мире.

Биластин является субстратом гликопротеина-Р, последний может снижать способность препарата к проникновению через ГЭБ. В сравнении с опубликованными данными по другим АГП 1-го и 2-го поколений биластин в дозе 20 мг демонстрирует наименьшую способность связываться с Н₁RO. Двойное слепое перекрестное исследование, проведенное при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), показало, что при оценке Н₁RO не было отмечено разницы в группе биластина 20 мг и плацебо (Farre М. et al., 2014).

Полученные данные свидетельствуют о том, что биластин в дозе 20 мг не проникает через ГЭБ и не достигает концентрации, способной привести к связыванию Н₁-гистаминовых рецепторов ни в одном из пяти исследуемых участков головного мозга.

В соответствии с критерием CONGA III (связывание с H₁RO в головном мозге ≤20%) из АГП 2-го поколения одну из наименьших способностей связывания проявляет биластин. Быстрая абсорбция, высокая селективность по отношению к Н₁-гистаминовым рецепторам и ограниченное проникновение через ГЭБ снижают негативное воздействие препарата на ЦНС и исключают синергическое действие алкоголя и бензодиазепинов, как это наблюдается в случае применения других АГП.

Следует также заметить, что важной проблемой для пожилых людей является кардиобезопасность препарата. Установлено, что биластин в терапевтической (20 мг) и супратерапевтической (100 мг) дозах не влияет на реполяризацию сердца и QT-интервал (Tyl В. et al., 2012).

В недавнем проспективном исследовании с участием 146 пожилых пациентов, получавших 20 мг биластина 1 раз в день, было установлено, что профиль безопасности у пациентов в возрасте 65 лет не отличается от такового в более «молодых» группах. Поэтому биластин является препаратом первого выбора для лечения АЗ у пожилых людей (Sologuren А. et al., 2018).

В трех клинических исследованиях с участием 2335 пациентов было показано, что биластин в дозе 20 мг в день эффективен и безопасен для облегчения симптомов АР и крапивницы, что приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов (Jаuregui I. et al., 2011).

Подводя итоги выступлений авторитетных международных спикеров, можно сделать ряд выводов:

1.   Биластин (Никсар^®, Берлин-Хеми, Германия) – новый неседативный АГП 2-го поколения, широко применяемый в мире для симптоматической терапии САР и КАР, а также крапивницы у детей в возрасте старше 12 лет и взрослых.
2.   Биластин (Никсар^®) полностью соответствует требованиям EAACI, ARIA и CONGA, предъявляемым к современным АГП 2-го поколения.
3.   Преимуществами биластина (Никсар^®) являются высокая селективность по отношению к H₁RO ЦНС, обусловливающая отсутствие седативного действия, негативного влияния на когнитивную функцию и способность управлять транспортом и сложными механизмами.
4.   После перорального приема в стандартной дозе 20 мг биластин быстро (через 1-1,5 ч) достигает пиковой концентрации в плазме, при этом период полувыведения составляет около 10 ч.
5.   В клинических исследованиях биластин, назначаемый перорально в дозе 20 мг 1 раз в день, как минимум не уступал другим АГП 2-го поколения в облегчении симптомов аллергического риноконъюнктивита (цетиризин и дезлоратадин) и крапивницы (левоцетиризин). При этом биластин ассоциировался с повышением качества жизни пациентов, благоприятным профилем безопасности (отсутствие кардиальных и антихолинергических побочных эффектов, болем высокая безопасность по сравнению с цетиризином).
6.   Длительный (>24 ч) эффект дает возможность принимать препарат 1 раз в сутки, что дополнительно повышает комплайенс пациентов.

А
Подготовила Наталия Позднякова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.