Карведилол в лечении коронарной и некоронарной хронической сердечной недостаточности: доказательная база и клинический опыт

Статья в формате PDF

По материалам научно-практической конференции «Сердечная недостаточность и коморбидные состояния: мультидисциплинарная проблема и пути ее решения» (19 апреля, г. Киев)

Главная цель лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – улучшение прогноза, и для ее достижения в настоящее время в схеме стандартной терапии данного синдрома используют блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов, комбинацию ингибиторов неприлизина и блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ.

Роли БАБ в лечении коронарной и некоронарной ХСН и улучшении прог­ноза пациентов был посвящен доклад ведущего научного сотрудника отдела некоронарогенных заболеваний миокарда ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктора медицинских наук ­Дмитрия ­Васильевича ­Рябенко.

С учетом высокого уровня смертности в популяции пациентов с ХСН наиболее важным эффектом прогноз-модифицирующих лекарственных средств (ЛС), применяемых в лечении данного синдрома, является снижение риска смерти. Именно результаты рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавшие возможности БАБ в снижении данного показателя, стали основанием для включения этих препаратов в рекомендации по лечению ХСН. Так, по данным известных крупных исследований SOLVD, CHARM, COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, EMPHASIS-HF, PARADIGM-HF, снижение риска смерти на фоне применения БАБ достигает 35%. Сегодня терапию ХСН невозможно представить без БАБ, а ведь сомнения в целесообразности их применения при ХСН окончательно исчезли только в конце XX века, когда были получены неопровержимые доказательства положительного влияния на симп­томы, качество жизни и, самое главное, прогноз пациентов.

Докладчик сделал небольшой экскурс в историю внедрения БАБ в клиническую практику, отметив, что она неразрывно связана с развитием концепции рецепторной теории, в рамках которой сегодня рассматривается природа фармакологического эффекта подавляющего большинства ЛС. Данная концепция предполагает более или менее избирательное взаимо­действие лекарственного вещества со специфическими рецепторами на клеточной поверхности, которые селективно связывают физиологически активные вещества и ЛС и опосредуют воздействие последних на клетку. Основы рецепторной концепции были заложены Дж. Ленгли и П. Эрлихом в начале ХХ века, но формировалась она на протяжении нескольких десятилетий на основе данных фундаментальных исследований патогенетических основ формирования различных заболеваний.

В 1948 году R.P. Ahlquist выдвинул теорию существования α- и β-адренорецепторов в организме человека, а в 1960-х годах J. Black реализовал способ борьбы с ишемией миокарда с помощью первых БАБ. С 1964 года, после появления БАБ пропранолола, препараты этой группы начали широко использоваться в клинике. В 1967 году были открыты подтипы β₁- и β₂-адренорецепторов (А. Lands et al.) и в результате разработана концепция селективной β₁-адреноблокады. Однако более 25 лет БАБ считались абсолютно противопоказанными для применения при острой и хронической СН. Опасения еще большего ухудшения сократительной функции миокарда при применении БАБ при СН основывались на общепринятых представлениях об их отрицательном инотропном действии и о важной роли активации симпатической нервной системы в поддержании сердечного выброса у пациентов с СН. Использование БАБ в лечении застойной СН было предложено в конце 1980-х годов шведским ученым К. Swerberg, и на тот момент это предложение вызвало недоумение. Однако уже были установлены неблагоприятные эффекты избыточной активации симпатоадреналовой системы у больных ХСН и было доказано, что ее гиперактивация способствует достоверному увеличению риска внезапной смерти и смерти от прогрессирования декомпенсации. Вскоре были получены первые результаты клинических исследований, свидетельствующих о безопасности применения БАБ при ХСН, а впоследствии накоплена солидная база доказательных данных их эффективности. Данные 28 рандомизированных исследований с участием более 23 тыс. пациентов стали более чем весомым аргументом для того, чтобы рекомендовать БАБ для использования в лечении ХСН.

В настоящее время БАБ рекомендуются всем пациентам с систолической СН с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <40%, ІІ-ІІІ функционального класса для снижения риска преждевременной смерти и риска госпитализаций, связанных с СН (класс рекомендации І, уровень доказательств А в рекомендациях Европейского общества кардиологов – ​ЕОК, 2016).

К основным правилам применения БАБ при ХСН ­относятся:

• декомпенсированным больным при госпитализации БАБ назначаются только после стабилизации клинического состояния и достижения эуволемии (идеально – ​перед выпиской);
• у больных с ХСН в состоянии эуволемии, угрозой дестабилизации состояния и высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) БАБ целесообразно назначать в качестве первого из нейрогуморальных антагонистов;
• у амбулаторных пациентов терапия БАБ начинается как можно раньше с минимальных доз с постепенным увеличением до достижения целевой или максимальной клинически переносимой дозы с учетом желательной ЧСС;
• каждое последующее удвоение дозы БАБ возможно только через 2 нед в случае адекватной переносимости пациентом предыдущей (алгоритм титрации дозы БАБ на примере карведилола представлен на рисунке);
• целевая ЧСС у пациентов с ХСН при синусовом ритме составляет 55-70 уд/мин; при наличии фибрилляции пред­сердий (ФП) ЧСС должна находиться в диапазоне 70-90 уд/мин.

В ходе доклада лектор уделил внимание роли БАБ в лечении пациентов с ХСН и ФП, отметив, что сочетание этих синдромов значительно ухудшает прогноз пациентов. Блокада β-рецепторов защищает миокард от проаритмогенных катехоламинергических стимулов, и во всех исследованиях БАБ при ХСН отмечено снижение частоты возникновения нарушений ритма сердца, в том числе ФП. Наиболее выраженный эффект в этом отношении проявлялся при применении карведилола: в исследовании CAPRICORN у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ ≤40% снижение час­тоты желудочковых аритмий составляло 76%. Особенное значение имеют данные, свидетельствующие о возможности снижения риска смерти от всех причин у таких больных на фоне приема БАБ. Так, в исследовании AF-CHF продемонстрировано снижение смертности от всех причин на 28% у пациентов с ХСН и ФП на фоне применения БАБ (J. Cadrin-Tourigny, A. Shohoudi et al., 2017).

Д.В. Рябенко обозначил несколько важных вопросов, которые встают перед врачом при назначении терапии БАБ пациентам с ХСН. Одним из таких вопросов является риск развития побочных эффектов (гипотензии, брадикардии, возникновения отеков). В большинстве случаев эти опасения не оправданы: например, частота возникновения гипотензии на фоне приема карведилола составляет всего 0,5%, брадикардии – ​0,9%, отеков – ​0,3%, головокружения – ​0,4% (исследование COPERNICUS). Между тем опасения врачей препятствуют достижению целевой дозы БАБ, и в такой ситуации трудно рассчитывать на те жизненно важные эффекты БАБ, которые были продемонстрированы в клинических рандомизированных исследованиях.

Еще один немаловажный вопрос – ​выбор препарата из группы БАБ для лечения пациента с ХСН. В руководство ЕОК по диагностике и лечению ХСН включены бисопролол, карведилол, метопролол ретард и небиволол. Рекомендуемые дозы этих препаратов представлены в таблице.

Докладчик рассмотрел широко применяемый в лечении пациентов с ХСН БАБ карведилол с точки зрения его свойств, доказательной базы и возможностей влияния на прогноз.

Карведилол – ​неселективный БАБ, который в отличие от других представителей группы имеет уникальные особенности строения молекулы и дополнительные механизмы действия, обусловливающие его преимущества в определенных клинических ситуациях. Карведилол помимо β₁- и β₂-рецепторов блокирует α-адренорецепторы, которые локализуются в миокарде и периферических сосудах, что обусловливает не только гемодинамическую разгрузку серд­ца, но и выраженный периферический вазодилатирующий эффект, улучшение почечного кровотока, перфузии скелетных мышц. Вследствие этих эффектов на фоне приема карведилола, в отличие от кардиоселективных БАБ, повышается толерантность к физическим нагрузкам.

В исследовании CRISTMAS показана способность ­карведилола уменьшать выраженность коронарогенной дисфункции ЛЖ за счет влияния на гибернированные (спящие) участки миокарда и включение их в функционирование мио­карда у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и ФВ <40%. В этом же исследовании подтвержден антиаритмический эффект карведилола.

Карведилол среди представителей группы БАБ имеет наивысший результат в отношении снижения уровня смертности у пациентов с ХСН в сравнении с плацебо: по данным американской программы исследований этого препарата, за год терапии смертности снизилась на 65% (M. Packer et al., 1996), и этот результат на сегодня не удалось превзойти ни в одном исследовании с другими БАБ.

Прямое сравнение карведилола с метопрололом (исследование COMET) продемонстрировало преимущества первого в отношении влияния на уровень общей (на 17%) и сердечно-сосудистой смертности (на 20%).

Согласно результатам сравнительного метаанализа плацебо-­контролируемых исследований с участием 1936 пациентов с ХСН терапия карведилолом приводит к более выраженному (в 2 раза) увеличению ФВ по сравнению с метопрололом ретард (M. Packer et al., 2001).

Датский реестр ХСН с включением данных историй болезней почти 60 тыс. пациентов (1995-2011 годы) демонстрирует более низкий уровень смертности на фоне приема карведилола (на 27%) по сравнению с другими БАБ (R. Bolling et al., 2014). В соответствии с результатами мета­анализа J. DiNicolantonio (2013) карведилол по сравнению с β₁-селективными БАБ снижает смертность у пациентов с ХСН на 15%, а у пациентов с острым инфарктом миокарда – ​на 45%.

Крайне важно, что благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость карведилола позволяют достигать оптимальных доз и обеспечения длительной клинической стабилизации больных. В исследовании USCP частота прекращения терапии карведилолом в связи с гипо­тензией составила всего 0,3%. По данным американского регистра CIM-FM, карведилол можно назначать в достаточно высоких дозах 93% пациентов с ХСН и хроническим обструктивным заболеваниям легких І-ІІІ стадии нарушения дыхательной функции. В целом данные исследований и клинический опыт свидетельствуют, что в 75% случаев у пациентов с ХСН (даже при наличии гипотензии) можно достигать высоких терапевтических доз карведилола.

Это важный момент, учитывая преимущества, связанные с приемом высоких доз карведилола у пациентов с СН некоронарного генеза. Лектор привел несколько клинических случаев из собственной практики, демонстрирующих эффекты карведилола у пациентов с тяжелым течением острого и хронического диффузного миокардита. Прием карведилола в высоких дозах у таких больных приводил к улучшению сократительной функции сердца, нормализации ФВ ЛЖ и конечно-диастолического объема. Как показывает клинический опыт, 30% пациентов с диффузным миокардитом и кардиомегалией выздоравливают на фоне длительной высокодозовой терапии карведилолом.

Таким образом, карведилол в условиях рутинной практики демонстрирует уникальные возможности в отношении улучшения прогноза при ХСН различного генеза.

Подготовила Наталья Очеретяная

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (59) вересень-жовтень 2018 р.