21 грудня, 2018
Очні форми алергії як фактор ризику розвитку синдрому сухого ока
У щоденній клінічній практиці очні форми алергії (ОФА) та синдрому сухого ока (ССО) є надзвичайно частими проблемами, поширеність яких дедалі зростає. Наявність цих станів супроводжується значним негативним впливом на якість життя та продуктивність праці [1, 2].
Епідеміологічні дослідження з даного питання, ускладнені гетерогенністю наукових робіт та відсутністю стандартизації визначень цих станів і їхніх діагностичних алгоритмів [3, 4], повідомляють про поширеність ОФА у загальносвітовій популяції на рівні 10-30%, а ССО – у межах 5-50% [1, 2]. У пацієнтів з цими станами є відмінності: ОФА частіше уражають дітей та підлітків [1,5], а частота ССО зростає з віком [2].
ОФА та ССО є різними клінічними станами, що розвиваються на поверхні ока, але їхні клінічні прояви частково перекриваються, мають однакові ознаки та симптоми [6]. Великі крос-секційні дослідження [6] підтвердили, що співіснування цих двох захворювань, яке припускали ще більше 20 років тому [7], є досить поширеним. У кількох дослідженнях були спроби вивчити зв’язок між ОФА та ССО, ґрунтуючись на гіпотезі, що ОФА може вести до схильності до ССО. Другий воркшоп з питань сухого ока Товариства слізної плівки та поверхні ока (TFOS DEWS II) нещодавно додав алергійний кон’юнктивіт до імовірних (тобто підтверджених доказами, які свідчать про наявність або неостаточної інформації у рецензованих виданнях, або неостаточної/обмеженої неопублікованої інформації чи інформації, опублікованої не у рецензованих виданнях) факторів ризику ССО [2].
Дана стаття спрямована на критичний огляд нового розуміння патогенетичних механізмів ССО та впливу на них очної алергії.
ОФА у дорослих та дітей
ОФА являють собою низку захворювань поверхні ока, які зазвичай розподіляють на дві групи: звичайний алергійний кон’юнктивіт, у т. ч. сезонна та цілорічна форми (САК та ЦАК), та більш рідкісний кератокон’юнктивіт, зокрема весняна та атопічна форми (ВКК та АКК).
САК та ЦАК – це алергічні хвороби незначної/помірної інтенсивності; часто асоціюються з ринітом, при якому розвивається імуноглобулін-E-опосередкована реакція гіперчутливості. На противагу цьому, ВКК та АКК є тяжкими хронічними запальними захворюваннями поверхні ока з складнішим патогенезом, який передбачає імунну відповідь, опосередковану T-хелперами.
Свербіж та набряк очей, сльозотеча є найчастішими симптомами, на які скаржаться пацієнти з усіма формами очної алергії. Для найтяжчих її різновидів характерні світлобоязнь та біль, які пов’язані з частим (до 70% пацієнтів) залученням до процесу рогівки (від поверхневого точкового кератиту до появи виразок та бляшок) [3, 8].
Різним типам ОФА властивий характерний розвиток патологічного процесу з віком. САК та ЦАК зазвичай розпочинаються у підлітковому віці або в молодих дорослих (80% пацієнтів з цими станами молодше 30 років). ВКК є педіатричним захворюванням, яке зазвичай зникає з настанням статевої зрілості, а симптоми АКК можуть також проявлятися у дитинстві, хоча найбільш типовим віком дебюту захворювання є 30-50 років [3, 5].
ССО в дорослих та дітей
«Сухе око є багатофакторним захворюванням поверхні ока, яке характеризується втратою гомеостазу слізної плівки та супроводжується симптомами, у яких етіологічну роль відіграють нестабільність та гіперосмолярність слізної плівки, запалення та пошкодження поверхні ока, нейросенсорні порушення» [9]. Нещодавно переглянуте визначення ССО, запропоноване TFOS DEWS II, пояснює етіопатогенетичну роль п’яти ключових механізмів розвитку цього стану та демонструє напрями дослідження впливу ОФА на патогенез ССО (рис. 1).
У педіатрії ССО зазвичай розглядається як рідкісний стан, переважно асоційований з вродженими, аутоімунними та запальними захворюваннями. Але у дітей ССО не так добре дослідженый як у дорослих, тому цей діагноз часто залишається поза увагою [10, 11]. Нещодавні докази свідчать, що деякі, на цей час повністю не вивчені анатомо-фізіолого-патологічні особливості поверхні ока дітей, складність оцінки та інтерпретації симптомів у цього контингенту та нестача стандартизованих і схвалених діагностичних стратегій обмежує компетентність лікарів стосовно цього захворювання, яке не є настільки рідкісним [6, 11-14].
ОФА та нестабільність слізної плівки
Дедалі більше наукових статей повідомляють про зв’язок між ОФА та зменшенням часу розриву слізної плівки (ЧРСП). Цей феномен, що є виразнішим за умов алергійного кератокон’юнктивіту, корелює з тяжкістю захворювання поверхні ока, що було підтверджено ґрунтовним дослідженням Hu і співавт. [15], які повідомили про ЧРСП на рівні 3,1±1,6 с проти 4,5±1,0 с проти 11,4±1,0 с (р<0,01) у осіб з АКК, ВКК та здорових осіб групи контролю.
Сучасні дослідження, які порівнюють дітей з САК, ЦАК та навіть алергійним ринітом зі здоровими однолітками, демонструють, що ці стани також впливають на стабільність слізної плівки [12-14,16]. Такі роботи надають необхідні дані з цього питання, однак повідомляють про дуже різні показники ЧРСП і вважають пороговим значенням 10 с, що було схвалено лише для дорослих. Ця нестандартизована інформація також опосередковано негативно впливає на сучасні знання про ССО в педіатрії.
Важливо, що кілька досліджень стабільності слізної плівки при переміжних різновидах ОФА продемонстрували, що у пацієнтів з ВКК спостерігається вкорочення ЧРСП навіть у період ремісії захворювання [11], водночас у хворих на САК стабільність слізної плівки знижена лише під час впливу причинного пилка рослин [17].
У хибному колі ССО нестабільність слізної плівки може бути спричинена різними механізмами, у т. ч. дисфункцією мейбомієвих залоз і змінами ліпідного шару з одного боку, та відхиленнями в обміні муцинів з іншого [18,19].
Кілька візуалізаційних досліджень вивчали стан мейбомієвих залоз при різних ОФА [20], зокрема АКК, ВКК та ЦАК. Вони продемонстрували морфологічні зміни, які частково пов’язані із запаленням поверхні ока, а частково – з постійним механічним стресом тканин внаслідок розтирання очей через свербіж. Авторами були представлені гіпотези стосовно функціонального впливу цих морфологічних змін, однак вони вимагають подальшого дослідження. Тільки одна наукова стаття, опублікована більше 10 років тому Suzuki і співавт. [21], оцінювала зміни ліпідного шару слізної плівки при очній алергії. Науковці виявили потовщений ліпідний шар у пацієнтів з САК та повідомили про парадоксальний зворотний зв’язок між товщиною ліпідного шару та ЧРСП.
Вплив очної алергії на секретовані та мембрано-асоційовані муцини вивчений більш детально, принаймні за умов тяжких різновидів ОФА.
Доклінічні дослідження на лабораторних мишах свідчать, що гістамін, лейкотрієни та простагландини прямо стимулюють секрецію келихоподібних клітин, водночас прозапальні цитокіни (інтерлейкін‑13, фактор некрозу пухлини α, інтерферон γ) характеризуються протилежним впливом на регуляцію секреції, проліферації та апоптозу цих клітин [22].
Кілька досліджень in vivo повідомили про зниження рівня MUC5AC у пацієнтів з АКК та ВКК [15, 23], зокрема у пацієнтів з щитоподібними виразками рогівки [24]. Знижена концентрація цього гелеутворюючого муцину в слізній рідині визнана як характеристика всіх форм ССО [18].
ОФА та гіперосмолярність слізної плівки
Гіперосмолярність слізної плівки є ключовим механізмом ССО [18] і завдяки існуванню схваленого для подібних вимірів осмометра слізної плівки цей показник нещодавно ввійшов до складу діагностичного алгоритму, запропонованого TFOS DEWS II [4].
Обговорений раніше вплив ОФА на стабільність слізної плівки створює стійке підґрунтя для гіпотези впливу алергійних станів на її осмолярність, опосередкованого збільшенням випаровування. Однак сьогодні це питання досліджувалося лише в одному неконтрольованому дослідженні (рівень доказовості IV) [25]. У цій роботі повідомлялося, що за умов гострого алергійного ринокон’юнктивіту середні значення осмолярності сльози коливаються в межах 318-324 мОсм/л, у такий спосіб перевищуючи поріг, прийнятий для діагностики ССО (308 мосм/л) [26].
ОФА та запалення поверхні ока
Запалення, зокрема вроджена імунна та адаптивна відповіді, є важливим складником хибного кола ССО. У гострій відповіді задіяні сигнальні шляхи мітоген-активованих протеїнкіназ та ядерного фактора κB, вивільнення прозапальних цитокінів (інтерлейкін‑1, фактор некрозу пухлини), стимуляція продукції матриксних металопротеїназ епітеліальними клітинами. Адаптивна відповідь ініціюється активацією та міграцією антиген-презентуючих клітин у бік регіональних лімфатичних вузлів, під час якої ці клітини стимулюють неактивовані T-клітини (Th0), що веде до збільшення кількості інтерлейкін‑17-γ- та інтерферон-γ-секретуючих клітин Th17 (Th17/1) [18, 27].
Алергійно-запальна відповідь кон’юнктиви асоційована з імуноглобулін-E-опосередкованою активацією опасистих клітин, яка веде до вивільнення попередньо утворених медіаторів, зокрема гістаміну та протеаз (гостра фаза). Подальше утворення хемокінів та цитокінів de novo запускає каскад клітинних та молекулярних подій, що спричиняє активацію та залучення до патологічного процесу еозинофілів та лімфоцитів субпопуляцій T-хелперів‑2 та -1 (пізня фаза) [28].
Роль T-хелперів‑17 у очній алергії є суперечливою. Деякі вчені опублікували попередні дані стосовно збільшеного рівня інтерлейкіну‑17 у слізній рідині за умов ВКК [29], САК та ЦАК[30]. Однак це прямо не вказує на роль даної субпопуляції Т-хелперів, оскільки інші клітини (клітини вродженого імунітету) також виробляють інтерлейкін‑17 [31]. Крім того, Fukushima і співавт.[32] в експерименті на тваринній моделі алергійного кон’юнктивіту продемонстрували, що миші дикого типу та миші з відсутністю гена, який відповідає за продукцію інтерлейкіну‑17, не відрізняються за еозинофільною інфільтрацією кон’юнктиви.
Протеолітичні ферменти, зокрема матриксна металопротеаза‑9, мають велике значення в патогенезі ССО через порушення міжклітинних епітеліальних щільних з’єднань, що веде до руйнування епітеліального бар’єра поверхні ока [18]. Нещодавно було запропоновано розглядати матриксну металопротеазу‑9 як один з найкращих біомаркерів тяжкості ССО [33] або як показник для діагностики цього стану за допомогою імуноаналізу [34].
Підвищені рівні матриксних металопротеїназ‑1, -2 та -9, а також підвищене співвідношення цих ензимів до їхніх тканинних інгібіторів було продемонстровано при ВКК та у меншої кількості пацієнтів з алергійним кон’юнктивітом [35, 36]. Важливо, що як при ОФА, так і при ССО концентрація матриксної металопротеїнази‑9 істотно корелює з рівнем пошкодження епітелію рогівки.
ОФА та пошкодження поверхні ока
Смерть епітеліальних клітин, втрата келихоподібних клітин та метаплазія сквамозних клітин є відомими компонентами хибного кола ССО, особливо його важких форм. Цей тип пошкодження поверхні ока є наслідком кількох співіснуючих механізмів, у т. ч. пошкодження тертям, гіперосмолярного середовища, хронічного запалення з надмірною експресією інтерферону γ [18].
Кілька досліджень, що застосовували методи імпресійної та щіточної цитології кон’юнктиви для вивчення ступеня метаплазії, густини келихоподібних клітин та рівня експресії секреторних муцинів (передусім MUC5AC), чітко продемонстрували сквамозну метаплазію за умов АКК та ВКК. Ушкодження поверхні ока прямо корелювало з важкістю та тривалістю алергійного запалення, і зворотно – із стабільністю слізної плівки, ймовірно, у зв’язку з муцинодефіцитним підтипом сухого ока. Надмірну експресію деяких мембрано-асоційованих муцинів можна інтерпретувати як прояв захисної відповіді поверхні ока [15, 22-24, 37].
Вважається, що форми алергійного кон’юнктивіту незначної інтенсивності не індукують пошкодження поверхні ока такого типу [38].
ОФА та нейросенсорні розлади
Велику вагу нейросенсорних розладів у розвитку ССО нещодавно підкреслило включення їх до визначення цього стану [9]. Гіперосмолярність та нестабільність слізної плівки, а також запалення поверхні ока здатні міняти поведінку різних класів чутливих рецепторів рогівки, індукувати периферійну сенсибілізацію та у довготривалому аспекті викликати пошкодження нервів. Периферійна нейропатія поверхні ока може впливати на морфофункціональні характеристики очного апарата, зокрема секрецію сльози, частоту кліпання, трофіку епітеліальних та келихоподібних клітин, функціонування імунних клітин рогівки. Тривала персистенція цього хибного кола може призвести до центральної сенсибілізації [18, 39].
Деякі клінічні дослідження, у яких було застосовано механічну естезіометрію, продемонстрували зниження чутливості рогівки в пацієнтів з ССО. До того ж візуалізаційні дослідження, що послуговувалися конфокальною мікроскопією in vivo для оцінки суббазальних нервових сплетень рогівки, засвідчили пов’язане з ССО зменшення густоти нервових волокон, а також підвищення звивистості нервів та зростання кількості суббазальних імунних клітин [39, 40].
Подібні дослідження повідомили про аналогічні результати з незначними якісними відмінностями і у пацієнтів з АКК та ВКК [40, 41]. Новими видкриттями за умов тяжкої очної алергії виявилися тісний зв’язок між чутливістю рогівки та кількісними і морфологічними змінами суббазальних нервів, кореляція між чутливістю рогівки та густиною розміщення келихоподібних клітин кон’юнктиви, а також виявлення морфологічних змін стромальних нервів при конфокальній мікроскопії [15, 23, 40, 41].
Симптоми ОФА та ССО мають цілу низку неприємних відчуттів, переважно опосередкованих чутливими нервами рогівки. Якщо свербіж та сухість історично вважаються патогномонічними ознаками цих двох патологічних станів, іншими спільними симптомами можуть бути сльозотеча, печіння, відчуття стороннього тіла, інші види дискомфорту [3, 8, 9, 39]
Молекулярні та функціональні характеристики чутливої іннервації рогівки досі повністю не вивчені. Однак чутливі нейрони ока можна розподілити на полімодальні ноцицепторні нейрони, холодові нейрони-терморецептори та селективні механо-ноцицепторні нейрони [39, 42]. Докази експериментальних досліджень свідчать, що очна алергія може викликати пряму хімічну активацію та сенсибілізацію полімодальних ноцицепторів, дискретну сенсибілізацію механо-ноцицепторів та зменшення активності холодових терморецепторів [43], тоді як за умов ССО сенсибілізація полімодальних та механо-ноцицепторних нервових закінчень поєднується з аномальним зростанням активності холодових терморецепторних нейронів [39].
Протиалергійне лікування та ятрогенне сухе око
Сухе око може спричинятися цілим переліком лікарських втручань, зокрема місцевими чи системними ліками, застосуванням контактних лінз, офтальмологічними хірургічними чи нехірургічними процедурами.
Великі популяційні дослідження довели, що фактором ризику ССО є системні антигістамінні засоби (співвідношення ризиків 1:6). Ці засоби мають антихолінергічну активність і можуть впливати на G-білок-спряжені мускаринові рецептори у острівках слізних залоз та секретуючих клітинах кон’юнктиви [44].
Засоби для місцевого застосування здатні чинити на поверхню ока алергійний, токсичний та запальний вплив, взаємодіючи з компонентами слізної плівки, впливаючи на поверхневий натяг, знижуючи секрецію сльози, ушкоджуючи келихоподібні клітини, епітелій, нерви рогівки, мейбомієві залози.
У кількох дослідженнях було повідомлено про кореляції між різними місцевими антиалергійними засобами (переважно епінастином та олопатадином) та ССО. Однак специфічні дані по окремих активних інгредієнтах важко отримати у зв’язку з імовірним впливом консервантів та допоміжних речовин [44]. Що стосується консервантів, добре вивчена роль бензалконію хлориду у пошкодженні поверхні ока [45].
Висновки
Загалом ОФА та ССО є двома поширеними симптоматичними патологічними станами поверхні ока, що не є винятком один одного. Цим станам властиві деякі однакові клінічні та біохімічні характеристики.
Якщо ССО є багатогранним терміном, що характеризує різні типи пацієнтів, ОФА мають надзвичайно широкий спектр клінічних станів, що варіюють від помірного САК до тяжкого кератокон’юнктивіту, який загрожує зоровій функції.
Нещодавній прогрес у розумінні патогенетичних механізмів ССО дозволяє ідентифікувати кілька механізмів взаємодії ОФА та ССО і створює потужне підґрунтя для розгляду очної алергії як фактора ризику сухого ока (рис.).
ОФА мають деякі особливості у дітей. Надалі дослідження у цій галузі повинні допомогти краще розуміти головні відмінності поверхні дитячого ока та зв’язок ОФА та ССО у цього контингенту.
E. Villani, G. Rabbiolo; P. Nucci.
Ocular Allergy as a Risk Factor for Dry Eye in Adults and Children.
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2018;18 (5): 398-403.
Переклала з англ. Лариса Стрільчук
Фахова думка
Експерт МОЗ України зі спеціальності «Офтальмологія», завідувач кафедри офтальмології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор О. П. Вітовська:
– Сухе око – одне з найпоширеніших захворювань, а симптоми, на які скаржаться пацієнти, переважають серед скарг, з якими ті звертаються до лікаря-офтальмолога. Завдяки спільним зусиллям багатьох організацій було досягнуто значного прогресу у вивченні етіології та патогенезу хвороби. Постійно вдосконалюється клінічна допомога пацієнтам, які страждають на хворобу сухого ока.
Упродовж останніх трьох десятиріч у всьому світі спостерігається значне поширення хвороби сухого ока. Під час TFOS DEWS ІІ було прийнято вичерпне загальне визначення зазначеної патології: «Сухе око – це багатофакторне захворювання очної поверхні, що характеризується втратою гомеостазу слізної плівки та супутніми офтальмологічними симптомами; етіологічними факторами цього процесу є нестабільність слізної плівки, гіперосмолярність, запалення та ураження очної поверхні, а також нейросенсорні аномалії».
Коли ми говоримо «багатофакторне», то маємо на увазі, що не існує однієї причини хвороби, є сукупність факторів, що призводять до виникнення патології. Якщо раніше встановлювали «синдром сухого ока», то з 2007 року цей стан було визначено як захворювання.
Безумовно, внаслідок відмінностей у визначенні сухого ока, підходах до формування груп пацієнтів під час проведення клінічних досліджень і діагностичних методах епідеміологічні дані значно відрізняються. Про це свідчить той факт, що для оцінки епідеміології сухого ока було проаналізовано 439 популяційних досліджень, що представлені в базі даних Pubmed, і лише 27 з них повністю відповідали умовам, визначеним TFOS DEWS ІІ. У Південно-Східній Азії частота сухого ока становить від 20 до 52,4%, у США – 18,4%, в Іспанії – 14,5%, у Франції – 39,2%. При цьому зазначається, що сухе око переважає в осіб віком понад 50 років. На наш погляд, цікавими є результати, отримані китайськими та японськими вченими, в яких частота випадків сухого ока серед учнів вищої школи перевищували таку серед дорослого населення. Високі рівні частоти наявності симптомів зазначеної патології серед дитячого населення потребують подальших досліджень причин, які призводять до цього, та шляхів профілактики. Сухе око – це не лише медична, але й соціально-економічна проблема. Так, у США витрати, пов’язані з сухим оком, становлять 3,8 млрд доларів, у Європі – до 1,1 млн доларів на 1000 пацієнтів.
Захворювання очної поверхні – це широка нозологічна категорія, що охоплює низку патологічних станів очної поверхні, які можуть імітувати сухе око, а деякі з них навіть співіснувати з цією патологією. Наприклад, симптоми та порушення слізної плівки, що нагадують сухе око, також можуть виникати при таких станах, як лагофтальм, алергічні ураження тощо. Найчастіше до розвитку сухого ока призводять вірусні та інші інфекційні захворювання ока, травми, опіки, ускладнення хірургічних втручань, ураження трійчастого та лицьового нервів, вплив різних лікарських засобів тощо.
Оскільки багато захворювань очної поверхні можуть співіснувати разом з хворобою сухого ока, це потребує поетапного підходу до супроводу таких пацієнтів та подальшого спостереження для моніторингу ознак і симптомів.
Визначення та класифікація патології значно змінилися за останні 20 років, насамперед через появу нових знань про патофізіологію цього захворювання. Отже, сухе око надалі потребує додаткового вивчення, що серед іншого має включати проспективний аналіз вже виконаних досліджень етіопатогенезу хвороби, у тому числі лікованих і нелікованих основних підтипів сухого ока та випадків хвороби без симптомів та ознак. Такі дослідження допоможуть більш детально вивчити взаємозв’язки між хворобою сухого ока та іншими станами, що перекриваються або маскуються. Я впевнена, що наступне десятиріччя матиме значні перспективи для прийдешнього покоління науковців та клініцистів, які займаються вивченням сухого ока.