26 грудня, 2018
Сучасні можливості корекції позалегеневих проявів хронічного обструктивного захворювання легень
18-19 жовтня в Києві відбувся І Національний конгрес пульмонологів України. У рамках заходу було розглянуто ключові питання діагностики й лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), бронхіальної астми, інтерстиціальних, професійних та спадкових захворювань легень.
Особливу зацікавленість слухачів привернула доповідь професора кафедри фтизіатрії та пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук М.М. Островського. Він розповів про корекцію позалегеневих системних проявів ХОЗЛ у складі комплексної терапії цього захворювання.
– Головним у веденні пацієнтів із ХОЗЛ є рання діагностика та своєчасний початок базової терапії з метою запобігання розвитку всіх можливих системних проявів захворювання. Важливим компонентом терапії є прихильність пацієнтів до лікування, яке є пожиттєвим, що вимагає від хворих певних вольових проявів і дисципліни.
Для пацієнтів із хронічними захворюваннями легень характерна еволюція поведінки. Спочатку людина категорично заперечує наявність у неї захворювання, не дотримується жодних рекомендацій лікаря, у тому числі не використовує базову терапію. З часом пацієнти починають усвідомлювати складність свого стану та намагаються виконувати призначення свого лікаря. Потім вони дізнаються, що лікування є пожиттєвим і вимагає щоденного прийому бронхолітичних та протизапальних засобів. На жаль, сьогодні ані подвійна, ані потрійна базова терапія не дає змоги досягнути стійкої ремісії, без ризику виникнення загострень. Крім того, незважаючи на проведене лікування й дорогі медикаменти, загострення повторюються, і в пацієнтів все частіше розвивається депресія.
За відсутності адекватного лікування виникають системні прояви захворювання. Хронічна гіпоксія призводить до дистрофічних змін в організмі, у тому числі аж до гіпоксичної енцефалопатії. Внаслідок цього пацієнти втрачають здатність адекватно оцінювати тяжкість свого стану, а прихильність до лікування різко знижується.
Під терміном «хронічне захворювання» ми розуміємо такий стан організму людини, який потребує постійного, щоденного лікування. У пацієнтів із ХОЗЛ найчастіше виникають такі супутні хронічні патології, як хвороби серцево-судинної системи, дисфункція скелетних м’язів, метаболічний синдром, остеопороз, депресія, тривога та рак легенів. До системних проявів ХОЗЛ належать:
- кахексія;
- зменшення маси скелетних м’язів;
- остеопороз;
- депресія;
- нормохромна анемія;
- збільшення ризику кардіоваскулярних порушень.
Часте поєднання ХОЗЛ із кардіоваскулярними захворюваннями пояснюється тим, що певну роль у виникненні цих хвороб відіграє ендотеліальна дисфункція. Ендотелій впливає на циркуляцію кисню від аерогематологічного бар’єру легень до тих органів-мішеней, які потребують значну кількість кисню.
Ендотелій являє собою тонку напівпроникну мембрану, що відокремлює кровотік від більш глибоких структур судини, яка безперервно виробляє величезну кількість біологічно активних речовин, – це гігантський паракринний орган. Маса його – майже 2 кг. Встановлено, що довжина моношару ендотеліальних клітин перевищує 7 км, а сумарна площа дорівнює футбольному полю. Головна роль ендотелію полягає в підтримці гомеостазу шляхом регуляції протилежних процесів, що відбуваються в організмі:
- тонусу судин (балансу вазоконстрикції і вазодилатації);
- анатомічної будови судин (потенціювання та інгібування факторів проліферації);
- гемостазу (потенціювання та інгібування факторів фібринолізу й агрегації тромбоцитів);
- місцевого запалення (вироблення про- і протизапальних факторів).
Довідка ЗУ
Під дисфункцією ендотелію розуміють порушення балансу між факторами вазодилатації та вазоконстрикції.
Вазодилататори:
- NO (сигнальна молекула).
- Простациклін (простагландин I2).
- Ендотеліальний фактор гіперполяризації.
- Na-уретричний пептид С-типу.
Вазоконстриктори:
- Ендотелін‑1.
- Тромбоксан А2.
- Простагландин H2.
Речовини, що синтезуються в ендотелії, беруть участь у розвитку основного прояву ХОЗЛ – легеневої гіпертензії (ЛГ).
Оксид азоту контролює такі легеневі функції, як активність макрофагів, бронхоконстрикція та дилатація легеневих артерій. У пацієнтів із ЛГ знижується рівень NО в легенях, що виникає внаслідок порушення метаболізму L-аргініну. Так, у хворих ідіопатичною ЛГ (ІЛГ) зазначають зниження рівня L-аргініну поряд із підвищенням активності аргінази. Порушений метаболізм асиметричного диметиларгініну (АДМА) в легенях може ініціювати, стимулювати або підтримувати перебіг хронічних захворювань легень, у тому числі артеріальної ЛГ. Підвищений рівень АДМА зазначають у пацієнтів з ІЛГ.
Довідка ЗУ
Для впливу на функції ендотелію можна використовувати блокатори рецепторів до ендотеліну та антагоністи простацикліну. Крім цього, можливим є використання тих речовин, які підвищують рівень ендогенного NO – головної сигнальної молекули ендотелію.
Сучасна медикаментозна терапія ЛГ включає використання блокаторів рецепторів до ендотеліну (БРЕ), інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу (ФДЕ‑5) та антагоністів простацикліну. У більшості пацієнтів із ХОЗЛ 3-4 стадій, в яких об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду <50%, підвищується тиск у легеневій артерії, що вимагає застосування певних лікарських засобів. Проте при виборі препарату для лікування виникають такі проблеми:
- БРЕ не зареєстровані в Україні;
- похідні простацикліну недоступні більшості українських пацієнтів, які не завжди мають можливість забезпечити наявність базових препаратів для лікування ХОЗЛ;
- інгібітори ФДЕ‑5 є нефізіологічними, та їх дія залежить від субстрату.
Проте сьогодні є можливість розширити цей список новими даними!
L-аргінін:
- збільшує продукцію NO ([циклічний гуанозинмонофосфат] цГМФ-залежний шлях), конкурентно зменшує синтез проліну та колагену;
- викликає вазодилатацію та зменшує клітинну проліферацію міозитів;
- пригнічує активацію тромбоцитів;
- має фібринолітичний ефект;
- блокує хемотаксис моноцитів.
L-аргінін включається на одну ланку патогенезу вище, ніж інгібітори ФДЕ‑5, де запобігає інактивації цГМФ. L-аргінін збільшує продукцію NO, а також конкурентно впливає на синтез проліну й колагену. Тобто за наявності високої концентрації NO та розширених судин проліну та колагену утворюється менше.
Чому ж використання такого препарату, як Тівортін виробництва компанії «Юрія-Фарм» (1 мл препарату містить 42 мг аргініну гідрохлориду), у терапії ХОЗЛ є специфічним і патогенетично обґрунтованим? Основою незворотної бронхообструкції є пневмосклероз, що розвивається в легеневій тканині. У свою чергу, пневмосклероз викликає гіпоксію, унаслідок чого активуються фібробласти. Останні починають синтезувати сполучну тканину, для побудови якої використовуються пролін і колаген. Якщо підвищується концентрація NO, судини розширюються, покращуються мікроциркуляція та метаболічні процеси, блокується синтез фібробластами колагену завдяки вищеназваним метаболічним шляхам. L-аргінін викликає вазодилатацію, яка зменшує клітинну проліферацію міоцитів.
Встановлено, що в пацієнтів із ХОЗЛ 3-4 стадії, коли є ЛГ та формується хронічне легеневе серце, підвищується рівень гемоглобіну. Раніше у таких пацієнтів навіть застосовували так зване кровопускання для розрідження крові. Використання ж L-аргініну дає можливість впливати на агрегацію тромбоцитів, покращуючи реологічні властивості крові.
У деяких великих рандомізованих дослідженнях було показано, що використання L-аргініну протягом 5 діб у пацієнтів із ЛГ сприяє зниженню діастолічного артеріального тиску в легеневій артерії на 15%.
У лікарів є величезне сподівання стосовно впливу на метаболічний шлях L-аргінін-NO-цГМФ-протеїнкіназа G, а також пов’язані з ним молекули та процеси. Було докладено багато зусиль, спрямованих на виявлення нових препаратів, однак жоден із лікарських засобів, присутніх сьогодні на ринку, не забезпечив значущого поліпшення довгострокових результатів лікування пацієнтів. Тому існує певна потреба розширити розуміння молекулярних механізмів та сигнальних шляхів, що беруть участь у розвитку ЛГ. Для розробки нових стратегій лікування пацієнтів із ХОЗЛ необхідні спільні зусилля лікарів, дослідників, патофізіологів та епідеміологів.
Тівортін – донатор оксиду азоту, що характеризується широким колом показань до застосування в лікуванні багатьох внутрішніх захворювань, у тому числі патології органів дихання.
Показання до застосування Тівортіну в пульмонології
- ІЛГ.
- Хронічна постемболічна ЛГ.
- Постопераційна ЛГ.
- ЛГ новонароджених.
- ЛГ при системних захворюваннях сполучної тканини.
Фармацевтичний ринок України пропонує препарати виробництва компанії «Юрія-Фарм»: Тівортін, розчин для інфузій, у флаконі по 100 мл (100 мл містять 4,2 г аргініну гідрохлориду) та Тівортін аспартат, розчин для перорального використання, у флаконах по 100 і 200 мл (5 мл розчину містять 1 г L-аргініну аспартату).
Спосіб застосування Тівортіну:
- Препарат вводять внутрішньовенно крапельно, зі швидкістю 10 крапель/хв у перші 10-15 хв, далі швидкість введення можна збільшити до 30 крапель/хв.
- Добова доза препарату – 100 мл розчину. У разі розвитку тяжких станів доза препарату може бути збільшена до 200 мл/добу.
Ступінчаста терапія донаторами оксиду азоту:
- Збереження високої клінічної ефективності терапії.
- Скорочення термінів перебування в стаціонарі.
- Можливість лікування в амбулаторних умовах.
Курс терапії:
1-й етап: 7-10 днів внутрішньовенно крапельно Тівортін 4,2% розчин для інфузії 100 мл.
2-й етап: Тівортін аспартат per os по 5 мл 3-8 раз на добу протягом 8-15 днів, у разі необхідності повторити.
Отже, використання активного донатора оксиду азоту Тівортіну в пацієнтів із ХОЗЛ сприяє корекції ендотеліальної дисфункції. Дві форми випуску препарату роблять можливим проводити зручну ступеневу схему лікування (перехід від парентерального способу використання до перорального), яка, забезпечуючи такий же терапевтичний ефект, дозволяє скоротити термін перебування пацієнта в стаціонарі та продовжити лікування в амбулаторних умовах.
Підготував Валерій Палько
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (45), листопад-грудень 2018 р.