3 січня, 2019
Впровадження інноваційних технологій у лікування пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А
Гемофілія – це переважно спадкове захворювання, пов’язане з порушенням згортання крові. В Україні, за різними даними, проживає від 1100 до 1800 хворих з діагностованою гемофілією А, з них майже 470 – діти, які потребують життєво необхідної для них терапії, а також уваги з боку держави. Особливо вразливою категорією хворих на гемофілію А є особи з наявністю інгібіторів до фактора VIII. За даними Всесвітньої федерації гемофілії в Україні, таких хворих більше 70, майже 50 з них – діти. За останні роки ситуація з забезпеченням цих хворих ліками значно покращилася, однак необхідні ще деякі організаційні зміни у наданні допомоги. Пацієнти з гемофілією, особливо з інгібіторною формою, потребують систематичного профілактичного лікування, охоплення яким в Україні становить приблизно 20%, що в кілька разів менше, ніж вимагають міжнародні стандарти.
Під егідою ГО «Асоціація гематологів України» 14 грудня цього року відбулася конференція «Впровадження інноваційних технологій у терапевтичні опції пацієнтів з гемофілією А», у рамках якої було проведено панельну дискусію, присвячену обговоренню актуальних проблем гемофілії А з наявністю інгібіторів до факторів згортання крові.
Найбільш значним специфічним ускладненням терапії препаратами фактора VIII є розвиток інгібіторної форми гемофілії. За даними різних досліджень, частота появи антитіл до фактора VIII в осіб з тяжким (менш ніж 1% фактора) або середньотяжким (1-5% фактора) ступенем гемофілії А становить від 20 до 33%.
При високому титрі антитіл уведений фактор згортання негайно зв’язується і виводиться з кровообігу. Це створює значні труднощі при замісній терапії факторами згортання. З практичної точки зору необхідно знати активність інгібітора, що утворився. При титрі інгібітора до 5 одиниць Бетезда (ОБ) можливе лікування високими дозами фактора VIII, при титрі понад 5 ОБ необхідні інші шляхи вирішення проблеми. Нині для надання гемостатичної допомоги пацієнтам з інгібіторною формою гемофілії застосовують препарати шунтуючої дії, що дають змогу запускати коагуляційний каскад альтернативним шляхом, минаючи активацію факторів IX і X. Інновацією у лікуванні інгібіторної форми гемофілії було створення специфічного моноклонального антитіла, яке зв’язує фактори IXa і X, імітуючи фізіологічну активність фактора VIII і продовжуючи коагуляційний каскад природним шляхом.
Незважаючи на наявність декількох варіантів запобігання кровотечі у людей з інгібіторною формою гемофілії, немає жодного, який може забезпечити прийнятний результат для всіх пацієнтів. Незважаючи на профілактичне введення шунтуючих препаратів, значна частина хворих має інвалідизуючі кровотечі і неприйнятну якість життя. Отже, такі пацієнти частіше страждають від больового синдрому, у них вищий ризик розвитку артропатій та інвалідності, навіть у ранньому віці. Крім того, в осіб з інгібіторною формою гемофілії А частота госпіталізації та звернення за медичною допомогою у зв’язку з повторними кровотечами, а також ризик смерті підвищені порівняно з такими у пацієнтів без інгібіторів до фактора VIII.
Завідувач відділення медичної генетики ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Клименко зазначив, що інгібіторна форма гемофілії А – це надзвичайно складна соціальна та медична проблема. Якщо такому пацієнту вчасно не надати допомогу, то виникає високий ризик тяжкої інвалідизації та навіть смерті. Пацієнти потребують лікування, спрямованого на зниження ризику розвитку кровотеч і надання необхідної допомоги у разі їх виникнення. Перспективи для таких пацієнтів залежатимуть від того, яким чином буде організовано надання медичної допомоги, який варіант профілактики та лікування вони будуть отримувати.
Серед варіантів запобігання виникненню ускладнень С.В. Клименко виділив спроби зниження титру антитіл шляхом індукції імунотолерантності високими дозами факторів згортання крові, проведення профілактичної терапії антиінгібіторним коагулянтним комплексом та еміцизумабом. Зараз з’являється все більше інструментів, які можуть допомогти цим хворим жити нормальним життям.
Старший науковий співробітник ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», кандидат медичних наук Олександра Василівна Стасишин відмітила, що важливість питання діагностики гемофілії не зменшується. Гемофілія – це рідкісне захворювання, але оскільки воно спадкове, то можна наперед прогнозувати імовірність народження хворої дитини та вчасно діагностувати патологію, тільки у 30% випадків виникають спорадичні форми. Однак в основному діагностують тяжкі форми захворювання, коли геморагічні прояви виникають вже від народження. Актуальність діагностики зросла у зв’язку з розробленням нових препаратів. Потрібно встановлювати не тільки тип гемофілії, а й її тяжкість і титр інгібіторних антитіл, а також проводити моніторинг лікування. Моніторинг лікування дозволяє виявити інгібіторні антитіла раніше та перевести пацієнта на антиінгібіторну терапію найшвидше, запобігши тяжкому перебігу хвороби. Проблема з діагностикою гемофілії в Україні пов’язана з відсутністю належного фінансування, з державного бюджету не виділяються кошти на реактиви та оснащення лабораторій.
Доцент кафедри внутрішніх хвороб Івано-Франківського медичного університету, завідувач гематологічного відділення Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, кандидат медичних наук Наталя Любомирівна Глушко зазначила, що якщо для дітей частково створена і реалізується програма діагностики і профілактичного лікування гемофілії, то у дорослих системний підхід до вирішення цих питань відсутній. Тому конкретних даних щодо наявності інгібіторної форми гемофілії у дорослих хворих немає. В останні 2 роки різко зросло фінансування програми «Гемофілія», але без належної діагностики почати профілактичне лікування неможливо. Н.Л. Глушко розповіла про розширення можливостей профілактичного лікування при своєчасній і більш детальній діагностиці на прикладі Івано-Франківської області.
Директор Київського міського науково-практичного центру діагностики та лікування хворих з патологією гемостазу, старший науковий співробітник Інституту гематології та трансфузіології НАМН України, кандидат медичних наук Євген Валентинович Авер’янов розповів про аспекти хірургічної допомоги пацієнтам з гемофілією. Він підкреслив, що лікування захворювань опорно-рухового апарату слід починати якомога раніше. Насамперед потрібно вживати профілактичних заходів, оскільки кровотечі призводять до швидкого руйнування суглобових тканин і розвитку деформуючого остеоартрозу, що в свою чергу означає інвалідизацію пацієнта. Доповідач підкреслив, що забезпечення хірургічного лікування пацієнта з гемофілією часто обертається мільйонними видатками на одне втручання з надзвичайно високим інтра- або післяопераційним ризиком розвитку критичних кровотеч.
Голова ГО «Асоціація гематологів України», завідувач відділення гематології Київського обласного онкологічного центру, кандидат медичних наук Ірина Радомирівна Гартовська відмітила, що збільшення фінансування дає можливість покращити лікування пацієнтів з гемофілією і проводити саме профілактичне лікування. Однак при цьому виникає проблема венозного доступу, і встановлення портів не вирішує питання. Тому розроблення альтернативних шляхів введення замісних препаратів може якісно змінити життя пацієнтів.
Провідний науковий співробітник відділення захворювань системі крові ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», доктор медичних наук Тетяна Петрівна Перехрестенко розповіла про нові підходи до більш ефективної профілактичної терапії пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А. Серед них слід назвати моноклональне антитіло еміцизумаб, яке дозволило досягти якісно нових результатів лікування інгібіторної форми гемофілії А і змінило ставлення пацієнтів до лікування. Згідно з результатами досліджень HAVEN‑1 та HAVEN‑2 введення еміцизумабу сприяло зменшенню кількості кровотеч, що потребують гемостатичної терапії, на 87 та 99% у дорослих і дітей відповідно порівняно з відсутністю профілактики. Лікарі всього світу роблять акцент на покращенні якості життя пацієнтів, а розроблення нових терапевтичних опцій дозволяє втілити це у реальність.
Голова благодійного фонду «Діти з гемофілією» Ніна Юріївна Астафорова-Яценко зазначила, що гемофілія є складною соціальною проблемою, адже призводить до стигматизації хворого та впливає на його психічний стан. Тому впровадження інноваційних препаратів з альтернативним шляхом введення однозначно має не лише медичні, а й соціальні переваги.
Серед запрошених зарубіжних гостей був доктор Gerry Dolan (Центр гемостазу і тромбозу, госпіталь Святого Томаса, Лондон, Велика Британія). Він розповів про ефективне лікування пацієнтів з гемофілією А в Європі. G. Dolan відмітив, що використання концентратів фактора VIII у розвинених країнах покращило результати лікування пацієнтів з гемофілією А, проте невирішеними залишаються проблема руйнування суглобів, незважаючи на профілактику цього явища з раннього віку, а також проблема розвитку внутрішньочерепних кровотеч, які є основною причиною смерті пацієнтів.
Мета профілактичного лікування – переведення тяжкої форми захворювання в більш легкі з досягненням мінімального рівня дефіцитного фактора VIII >1%; таке лікування слід розпочати якомога раніше. Не існує стандартного протоколу щодо профілактики, однак режим дозування замінних препаратів варіює в межах 20-40 мг/кг через кожні 3 дні у дорослих, у дітей рекомендовані вищі дози або часте введення. У пацієнтів з активністю фактора VIII <15% частота суглобових кровотеч з віком зростає разом з наростанням субклінічного руйнування суглоба. Незважаючи на це, первинна профілактика порівняно з вторинною більш ефективна у запобіганні пошкодження суглобів.
У кожного третього пацієнта можуть утворитися інгібітори до фактора VIII, і кількість терапевтичних варіантів у них обмежена. У пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А профілактичне застосування препаратів шунтуючої дії дало змогу знизити ризик кровотеч на 62% (C. Leissinger et al., 2011). Однак у цих препаратів є декілька недоліків: значна варіабельність відповіді, частота кровотеч залишається високою у багатьох хворих, а лікування потребує більших витрат.
Доповідач відмітив, що новою лікувальною опцією є гуманізоване моноклональне антитіло – еміцизумаб, застосування якого асоціювалося зі значним зниженням частоти кровотеч у підлітків, дорослих і дітей з інгібіторами до фактора VIII порівняно з терапією препаратами шунтуючої дії. Еміцизумаб становить собою терапевтичну опцію для пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А.
Таким чином, гемофілія є актуальною медичною та соціальною проблемою, оскільки перешкоджає нормальній інтеграції пацієнтів у суспільство та впливає на основні аспекти їх життя. У 20-33% хворих може розвинутися інгібіторна форма гемофілії, яка пов’язана з більш частими та тяжкими кровотечами, унеможливлює застосування фактора VIII та потребує пошуку нових методів лікування. Однак з’являється все більше інструментів, які здатні вирішити проблему інгібіторної форми гемофілії.
Підготувала Катерина Марушко
Для довідки
Еміцизумаб (Гемлібра) – гуманізоване моноклональне антитіло, яке з’єднує активований фактор ІХа та фактор Х, відновлюючи функцію фактора VIIIа. У листопаді 2017 р. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США надало статус прискореного розгляду еміцизумабу для пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А. Підставою для схвалення еміцизумабу стали результати клінічних досліджень HAVEN‑1 і HAVEN‑2. Згідно з отриманими у дослідженні HAVEN‑1 даними, використання еміцизумабу дало змогу досягти статистично значущого зниження частоти кровотеч, які потребують проведення гемостатичної терапії, на 87% порівняно з такою за відсутності профілактики. У 62,9% пацієнтів, які отримували еміцизумаб як профілактичний засіб, були відсутні кровотечі, що потребували гемостатичної терапії, а у хворих, які отримували терапію на вимогу, – лише у 5,6%. За даними проміжного аналізу дослідження HAVEN‑2, ризик розвитку кровотеч у дітей знижувався на 99% порівняно з відсутністю систематичної профілактики.
У лютому 2018 р. еміцизумаб був схвалений Європейською комісією для рутинної профілактики епізодів кровотеч у пацієнтів різного віку з гемофілією A та наявністю інгібіторів до фактора VIII.
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р