Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань

7-9 листопада 2018 року у м. Києві відбулася ювілейна Х науково-практична конференція з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань». Організатори проведення заходу – ​Національний інститут раку (НІР), ВГО «Асоціація допомоги інвалідам та пацієнтам з хронічними лімфопроліферативними захворюваннями» та ГО «Асоціація онкогематологів України». У роботі конференції взяли участь зарубіжні фахівці світового рівня, а також провідні вітчизняні спеціалісти – ​гематологи, онкологи, радіологи, лікарі функціональної діагностики та інші. Учасники наукового форуму присвятили свої доповіді сучасним стандартам і методам лікування лімфом, а також новітнім досягненням у галузі онкогематології.

Завідувач науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування НІР, доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок наголо­сила, що в Україні проблема лікування лімфом стоїть досить гостро. За даними Національного канцер-­реєстру України за 2016 р., на обліку перебуває близько 30 тис. пацієнтів із неходжкінськими лімфомами (НХЛ) і лімфомою Ходжкіна (ЛХ), а щорічна захворюваність на НХЛ і ЛХ становить приблизно 2,5 та 5,5 випадків на 100 тис. населення відповідно. Аналіз даних за 20 років встановив, що показники виживаності таких пацієнтів збільшились. У цей же час в Україні показники виживаності є нижчими, ніж в інших країнах.

За останнє десятиліття ситуація значно покращилася завдяки широкому впровадженню у клінічну практику імуногістохімічного методу, який є золотим стандартом сучасної діагностики лімфом. У 2018 році майже 100% таких пацієнтів проведено діагностику за допомогою імуногістохімічного методу. З 2012 року з’явилась можливість проведення ПЕТ/КТ-дослідження, зараз його виконують у 3 центрах. Здійснюється робота з вдосконалення лікування пацієнтів із лімфомами, зокрема, у напрямі використання трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), а також із забезпечення сучасним технічним обладнанням для променевої терапії. Завдяки новітнім досягненням у терапії лімфом з’явилась можливість лікувати вагітних, хворих похилого віку, а також пацієнтів із ВІЛ та вірусними гепатитами.

Окрім цього, здійснюється широка просвітницька та навчальна діяльність. Провідні вітчизняні фахівці у галу­зі онкогематології беруть активну участь у наукових заходах, які проводяться в Україні та за її межами, що сприяє підвищенню рівня їх обізнаності щодо новітніх досягнень медичної науки, а також розширенню та зміцненню професійних зв’язків із міжнародними експертами.

У 2012 році в Україні впроваджено платформу iPath – ​систему програмного забезпечення, яка у вільному доступі в режимі реального часу дає можливість патологам, гематологам та онкологам із залученням українських колег та міжнародних експертів (міжнародна мережа INCTR) проводити консультації та обговорювати складні клінічні випадки. Завдяки впровадженню цієї системи якість діагностики складних випадків лімфом підвищилась в усіх регіонах нашої країни.

І.А. Крячок звернула увагу на проблеми, пов’язані з ТГСК. В Україні процедуру ТГСК для дорослих мають можливість проводити тільки 2 центри – ​Київський центр трансплантації кісткового мозку та НІР, при цьому необхідна їх кількість має становити 30. У Київському центрі трансплантації кісткового мозку починаючи з 2000 року і до цього часу виконано 790 трансплантацій, а на базі НІР протягом 2016-2018 рр. – 18 трансплантацій.

Ще одним досягненням в онкогематології було створення у 2015 році ГО «Асоціація онкогематологів України». Мета її діяльності – ​підвищення кваліфікації спеціалістів, інтеграція сучасних європейських стандартів системи медичного обслуговування населення в Україні, забезпечення дотримання стандартів медичної допомоги, а також об’єднання фахівців у цій галузі. Незважаючи на значні труднощі, спільні зусилля членів Асоціації сприяють розвитку онкогематології в Україні. Пере­кон­ли­вим свідченням цього є покращення якості надання медичної допомоги онкогематологічним пацієнтам та підвищення показників виживаності таких хворих.

Завідувач відділення радіаційної онкогематології та трансплантації стовбурових клітин ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України» (ННЦРМ), доктор медичних наук Ірина Сергіївна Дягіль у своїй доповіді розглянула лімфопроліферативні захворювання в рамках дослідження медичних наслідків аварії на Чорнобильській АЕС.

Причини розвитку хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) досі не з’ясовані. Тривалий час не знаходило підтвердження припущення про зв’язок ХЛЛ з дією радіоактивного випромінювання. У ході досліджень, в тому числі за участю пацієнтів, у яких проводили діагностичну рентгенографію, отримано мінімальну кількість даних про зв’язок ХЛЛ з дією іонізуючого випромінювання. Однак у 2005 році дослідники D.B. Richard­son та співавт. зробили висновок, що розуміння впливу радіації на утворення пухлини та її ролі у розвитку лімфопроліферативних захворювань є достатньою підставою для обґрунтування гіпотези про те, що іонізуюче випромінювання підвищує ризик розвитку ХЛЛ. На підставі результатів досліджень за участю шахтарів, які працювали на уранових родовищах, встановлено чіткий зв’язок лейкемій, у тому числі ХЛЛ, з кумулятивною дією родону.

В Україні протягом 1987-2010 рр. за підтримки НІР США та ННЦРМ було проведено масштабне українсько-американське дослідження з вивчення захворюваності на лейкемію та супутню патологію серед ліквідаторів аварії на ЧАЕС. У дослідження було включено 110 650 осіб із 6 областей України. Дослідники використали єдиний підхід до реконструкції доз опромінення, яку здійснювали за допомогою інтерв’ю та дозиметричного опитувальника ВООЗ (RADRUE).

Дослідження показало, що рівень захворюваності на ХЛЛ серед ліквідаторів аварії на ЧАЕС був значно вищим, ніж у загальній популяції. Показник надмірного відносного ризику розвитку лейкемії у всіх випадках захворювання становив 3,44 (р<0,01), тобто ризик розвитку лейкемії не залежав від тривалості опромінення (A. Romanenko et al., 2008). Встановлено, що високий ризик розвитку лейкемії асоційований із низькими дозами та низьким рівнем іонізуючого опромінення, а низькі показники виживаності – ​з опроміненням у більш молодому віці (S.C. Finch, I. Dyagil et al., 2017). Аналіз отриманих даних підтвердив те, що лейкози, в тому числі ХЛЛ, є захворюваннями, які асоційовані з дією іонізуючого випромінювання.

Доповідач також зазначила, що завдяки впровадженню молекулярних методів дослідження з’явилася можливість більш глибокого розуміння механізмів розвитку ХЛЛ. Так, встановлено, що ризик розвитку ХЛЛ підвищується за наявності мутації гена ТР53, а поліморфізм гена rs1800372 є маркером несприятливого прогнозу захворювання (B. Abramenko et al., 2016).

Директор Інституту онкології Південної Швейцарії, керівник відділу медичної онкології, професор Michele Ghielmini (Швейцарія) розглянув актуальні аспекти лікування фолікулярної лімфоми (ФЛ), яка входить у групу індолентних В-клі­тинних лімфом.

У більшості випадків це захворювання невиліковне, однак у 50% пацієнтів із ФЛ ранніх стадій у результаті проведення променевої терапії, ІІІВ ступеня злоякісності – ​використання режиму R-CHOP, а також виконання алогенної ТГСК (ало-ТГСК) – ​вдається досягти повної ремісії. Доповідач зазначив, що додавання ритуксимабу у першій лінії терапії забезпечує збільшення показників загальної та безрецидивної виживаності пацієнтів незалежно від режиму хіміотерапії (ХТ) (E. Hoster et al., 2017).

Лікування пацієнтів групи високого ризику має на меті покращення прогнозу захворювання. Наприклад, додавання антрацикліну у схему терапії дозволило збільшити загальну виживаність таких хворих до показників групи низького ризику (B.M. Nathwani et al., 2001). Однак у низці досліджень доведено, що більш агресивна терапія не покращує прогноз захворювання. Перспек­тивними напрямами лікування ФЛ є інгібування сигнальних шляхів BCR, JAK/STAT і терапія залежно від молекулярного підтипу пухлини (мутацій у генах CREBBP/EP300, EZH2).

Професор M. Ghielmini також розглянув питання трансформації ФЛ в агресивну крупноклітинну форму, оскільки такі пацієнти мають несприятливий прогноз перебігу захворювання. У 2015 році S. Montoto розробив алгоритм лікування трансформованої ФЛ. Оцінка результатів використання цього алгоритму встановила, що ХТ у режимі R-CHOP у пацієнтів, які раніше її не отримували, має таку саму ефективність, як і терапія de novo. У хворих, які раніше отримували ХТ, рекомендовано застосовувати режим R-CHOP або опції другої лінії терапії дифузної В-клітинної лімфоми. Пацієнтам, у яких досягнуто терапевтичний ефект, за відсутності вікових обмежень проводять високодозову ХТ з подальшою аутологічною ТГСК (ауто-ТГСК) (S. Montoto, 2015).

Професор Gianluca Gaidano (Італія) у своїй доповіді «Хронічний лімфолейкоз – ​від невиліковної хвороби до повного одужання» звернув увагу на те, що ХЛЛ – ​це генетично гетерогенне захворювання, при якому найчастіше зустрічаються мутації генів NOTCH1, SF3B1, NH53 та АТМ. У веденні пацієнтів із захворюванням на ранніх стадіях із безсимптомним перебігом за відсутності показань для лікування використовують вичікувальну тактику «спостерігай та чекай». У пацієнтів із хорошим соматичним статусом за відсутності делеції 17р та мутацій гена ТР53 у першій лінії терапії застосовують ХТ у режимі FCR або BR, у пацієнтів похилого віку або з поганим соматичним статусом – ​хлорамбуцил у комбінації з анти-СD20 терапією. За наявності мутації/делеції гена TP53 в першій лінії терапії використовують ібрутиніб, іделалісиб у комбінації з ритуксимабом.

У пацієнтів з екстранодальним ураженням, В-симпто­мами, високим рівнем лактатдегідрогенази слід запідозрити розвиток синдрому Рихтера – ​трансформацію ХЛЛ у дифузну крупноклітинну лімфому. За різними оцінками, поширеність синдрому Рихтера варіює від 1 до 23% випадків. При цьому біль характерний для хворих із мутацією генів NOTCH1, IGHV4-39, ТР53. Тактика лікування таких пацієнтів залежить від результатів ПЕТ та молекулярного дослідження біо­псійного матеріалу. Якщо трансформація відбувається з оригінального клона ХЛЛ, то пацієнт є кандидатом на ало-ТГСК, в інших випадках проводять те саме лікування, як при дифузній крупноклітинній лімфомі de novo, тобто у режимі R-CHOP.

Професор Martin Hutchings (Данія) у доповіді «Лімфома Ходжкіна: минуле та майбутнє» узагальнив новітні наукові досягнення та перспективні напрями лікування пацієнтів із ЛХ. Він наголосив, що при виборі тактики лікування необхідно враховувати оптимальне співвідношення ефективності та токсичності. У пацієнтів із поширеною стадією ЛХ стандартом лікування є 6 циклів у режимі ABVD або 6 циклів у режимі BEACOPPesc (має вищу ефективність, але й більшу токсичність). Рання відповідь на терапію – ​важливий прогностичний фактор. Оцінка відповіді на лікування, для якої сьогодні як стандартний метод використовують ПЕТ-дослідження, визначає вибір тактики подальшого лікування. Відповідь-адаптована терапія забезпечує зменшення токсичності у пацієнтів із ранньою ремісією і, навпаки, дозволяє інтенсифікувати лікування у пацієнтів, у яких не досягнуто відповіді за результатами проміжного дослідження. У лікуванні пацієнтів, у яких дані ПЕТ підтверджують відсутність відповіді, перспективним підходом вважається інтенсифікація терапії у режимі BEACOPPesc після 2 циклів ABVD. Окрім цього, у більшості випадків проведення ПЕТ дозволяє уникнути недоцільної променевої терапії.

Досягнення останніх 15 років уможливили значне поглиблення розуміння віддалених небажаних ефектів променевої та хіміотерапії. Впровадження відповідь-адап­тованої стратегії лікування під контролем ПЕТ та ПЕТ/КТ дозволяє покращити оцінку факторів ризику перед лікуванням та обрати схему терапії залежно від індивідуальної відповіді пацієнта. Застосування нових агентів, таких як брентуксимаб ведотин та інгібітори контрольних точок – ​ніволумаб та пембролізумаб, розширило можливості надання медичної допомоги пацієнтам із рецидивом захворювання та з рефрактерною формою ЛХ. Згідно з даними дослідження ECHELON‑1, перехід із блемоміцину на брентуксимаб ведотин у першій лінії підвищує ефективність терапії та забезпечує статистично значиме збільшення медіани безрецидивної виживаності, особливо у підгрупі пацієнтів з екстранодальним ураженням та захворюванням IV стадії.

M. Hutchings припустив, що протягом наступних 5 років застосування нових препаратів стане золотим стандартом терапії першої лінії у пацієнтів із ЛХ. Зміни у лікуванні рецидивів ЛХ дозволять перевести це захворювання у хронічну або індолентну форму, а допоможе у цьому пошук маркерів хорошої відповіді на терапію.

Найбільш ефективним підходом у лікуванні ЛХ у другій лінії є високодозова ХТ із подальшою ауто-ТГСК, додавання брентуксимабу ведотину забезпечило збільшення показників виживаності пацієнтів із групи високого ризику (T. Hagenbeek et al., 2018).

На завершення M. Hutchings підкреслив, що виявлення у крові циркулюючих пухлинних ДНК за допомогою секвенування нового покоління – ​це новий інструмент для моніторингу ефективності лікування. Camus та спів­авт. у ході дослідження з вивчення циркулюючих пухлинних ДНК виявили, що мутація ХРО1 асоційована з менш тривалою безрецидивною виживаністю. Таким чином, ця методика дозволяє не тільки оцінити ефективність лікування, а й прогнозувати перебіг захворювання.

Старший науковий співробітник відділу хіміотерапії гемобластозів НІР, кандидат медичних наук Ірина Борисівна Титоренко зазначила, що близько 40% пацієнтів із ЛХ, які отримують лікування у режимі ABVD, мають рецидив захворювання і потребують ауто-ТГСК. Оскільки в Україні можливості проведення ауто-ТГСК є вкрай обмеженими, альтернативою може бути інтенсифікація терапії першої лінії. Це стало передумовою для проведення проспективного багатоцентрового дослідження, в якому здійснили порівняння ефективності та токсичності режимів ХТ – BEACОPP14 та BEACOPPesc – у пацієнтів із ЛХ з несприятливим прогнозом. У дослідженні взяли участь 215 пацієнтів із 5 онкологічних центрів України, з ЛХ ІІВ стадії за наявності >1 фактора ризику, з ЛХ ІІІ і ІV стадії.

Згідно з отриманими результатами дослідження, обидва режими лікування – ​BEACОPP14 і BEACOPPesc – ​були ефективними для лікування пацієнтів із ЛХ з несприятливим прогнозом. При медіані спостереження тривалістю 36 міс у групах BEACОPP14 та BEACOPPesc показники частоти об’єктивної відповіді, повної відповіді та загальної виживаності майже не відрізнялись – ​98,0 проти 98,3%, 81 проти 73,5%, 94,2 проти 92,6% відповідно. Трирічна виживаність без прогресування становила 93,9 проти 85,1% (р=0,03) відповідно. Токсичність обох режимів була порівнянною. Таким чином, у пацієнтів із рецидивом ЛХ рання інтенсифікація терапії може бути оптимальною опцією у тих країнах, у яких можливості проведення ауто-ТГСК обмежені.

Науковий співробітник відділення гематології ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (ІПКТМ) Костянтин Богданович Котлярчук (м. Львів) розповів про дослідження з вивчення патогенезу та лікування лімфоїдних неоплазій, які проводять у ІПКТМ. Доповідач звернув увагу, що група пацієнтів із ХЛЛ та аутоімунною цитопенією, особ­ливо з аутоімунною гемолітичною анемією, має певні особливості порівняно з загальною популяцією пацієнтів із ХЛЛ. У пацієнтів цієї групи частіше виявляють маркер несприятливого прогнозу – ​del(11q), прозапальні та імунорегулюючі цитокіни, а показники виживаності таких хворих нижчі.

У випадках вперше виявленого ХЛЛ при встановленні стадії захворювання доцільним є визначення природи цитопенії (імунна «І» або метапластична «М»), оскільки лікування пацієнтів з аутоімунною цитопенією має певні особливості.

Вибір стратегії лікування пацієнтів із ХЛЛ та визначення прогнозу захворювання мають ґрунтуватись не тільки на виявленні типових маркерів, а й у деяких випадках на даних додаткових досліджень – ​FISH, визначення профілю цитокінів. Аналіз показав, що, незважаючи на використання анти-CD‑20 та інших агентів, спленектомія залишається ефективним методом лікування ХЛЛ у пацієнтів зі значною спленомегалією і супутньою аутоімунною цитопенією. Однак досі актуальною є проблема лікування пацієнтів з del(17q), оскільки такі хворі погано відповідають на стандартну терапію.

Керівник відділення клінічної онкології університету Modena та Reggio Emilia, президент італійської групи з вивчення лімфом, професор Federiko Massimo (Італія) присвятив свою доповідь результатам проекту «Т-клітинні лімфоми», а також перспективним напрямам їх вивчення. Периферичні Т-клітинні лімфоми (ПТКЛ) – ​це гетерогенна група новоутворень, які характеризуються різними морфологічними моделями, фенотипами та клінічними проявами. Доповідач підкреслив, що ПТКЛ мають несприятливий прогноз. Згідно з результатами проекту «Т-клітинні лімфоми 1.0» ефективність терапії як антрацикліном, так і платиновими агентами є низькою, що зумовлює необхідність пошуку альтернативних варіантів терапії. Важлива опція у лікуванні багатьох пацієнтів із ПТКЛ – ​високодозова ХТ з подальшою ауто-ТГСК. Результати лікування можна покращити за допомогою ранньої інтенсивної терапії, однак це твердження потребує перевірки  за допомогою проведення рандомізованих клінічних досліджень.

Професор M. Federiko також розповів про новий проект – ​«Т-клітинні лімфоми 2.0», який являє собою глобальне співробітництво для консолідації даних про Т-клітинні лімфоми. Мета цього проекту – ​забезпечити більш глибоке розуміння основних характеристик захворювань цієї групи, покращення прогнозу і, відповідно, результатів лікування пацієнтів.

Нова класифікація лімфоїдних новоутворень Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) включає понад 20 біологічних підтипів зрілих новоутворень Т-клітин і клітин натуральних кілерів, що ускладнює діагностику та лікування Т-клітинних лімфом. Ще одна мета нового проекту «Т-клітинні лімфоми 2.0» – ​оцінка клінічної значимості класифікації лімфоїдних новоутворень ВООЗ 2016 року та класифікації Lugano 2014 року у визначенні відповіді на лікування. У рамках цього проекту заплановано провести аналіз геномного ландшафту різних підтипів лімфоїдних новоутворень, а також визначити найбільш ефективні стратегії лікування захворювань цієї групи.

Завідувач відділу медичної генетики ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини Національної академії медичних наук України», доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Клименко представив доповідь «Помилки у супровідній терапії в гематології», у якій висвітлив проблематику різноманітних усклад­нень, що виникають під час лікування лімфопроліферативних захворювань.

Головною проблемою супровідної терапії в гематології є запобігання розвитку інфекційних ускладнень. До основних факторів ризику належать нейтропенія, дефіцит гуморального імунітету, імунні ураження на тлі терапії стероїдами. Фебрильна нейтропенія часто потребує зниження дози цитостатиків або відтермінування проведення курсу ХТ, що істотно знижує ефективність лікування. Основні патогени, які спричиняють нейтропенію, – ​грамнегативні бактерії, Staphylococcus aureus, Streptococci, Enterococci, Anaerobes, коагулазонегативні Staphylococci, Fungi, Candida, Aspergillus. 

Оцінка симптомів у пацієнта з фебрильною нейтропенією дозволяє визначити збудник патології та підібрати максимально ефективну схему лікування. Профілактику фторхінолонами проводять пацієнтам групи високого ризику, а саме при очікуваному зменшенні кількості гранулоцитів <100/мкл тривалістю ≥7 діб, гемодинамічній нестабільності, мукозитах III‑IV ступеня, за наявності ознак ураження ШКТ, ЦНС, легень, при встановленні центрального венозного катетера. Емпіричну антибактеріальну терапію слід починати при кількості гранулоцитів <500/мкл або <1000/мкл, якщо прогнозується подальше зменшення їх кількості, у випадку одноразового підвищення температури тіла >38 °C або дворазового підвищення ≥38 °C протягом 12-годинного періоду за відсутності очевидної неінфекційної причини.

Системний огляд та метааналіз досліджень не встановив перевагу в ефективності комбінованої антибактеріальної терапії β-лактамами та аміноглікозидами порівняно з монотерапією β-лактамами у пацієнтів із фебрильною нейтропенією. У початкову фазу фебрильної нейтропенії призначати ванкоміцин недоцільно, адже різниці у тривалості лихоманки немає, в той час як гепатотоксичність збільшується. Ефективність емпіричної терапії оцінюють через 24-72 год, якщо фебрильна нейтропенія зберігається і пацієнт стабільний, слід продовжити терапію та здійснити діагностичний пошук. Якщо температура тіла нормалізувалася, призначену антибактеріальну терапію продовжують до виходу з агранулоцитозу (G. Alison et al., 2010). У деяких випадках показана замісна терапія імуноглобуліном.

Тумор-лізис синдром (ТЛС) – ​це невідкладний стан, спричинений масивним лізисом пухлинних клітин із виділенням у системний кровотік великої кількості калію, фосфатів та нуклеїнових кислот. Пацієнтам із груп високого ризику, зокрема, з НХЛ, призначають алопуринол, проводять гідратацію 2-3 л/м² з підтримкою темпу діурезу на рівні 80-100 мл/м²/год, у випадку розвитку ацидозу – ​алкалінізацію. Лікування ТЛС передбачає інфузію збалансованих або ізотонічних розчинів, застосування расбурикази, проведення гемодіалізу. Доповідач також розповів про усунення нудоти та блювання, які індуковані цією терапією, а також анемії у пацієнтів із ТЛС.

За останнє десятиліття у лікуванні лімфопроліферативних захворювань досягнуто значний прогрес. У рамках науково-практичної конференції були представлені клінічні випадки лікування лімфоми Ходжкіна, неходжкінських лімфом та хронічного лімфолейкозу. Міждисцип­лінарний підхід до розгляду питань діагностики та лікування цієї патології дозволив у повному обсязі охопити актуальну проблематику лімфопроліферативних захворювань. Учасники конференції мали унікальну можливість обговорити найбільш важливі питання та отримати коментар міжнародних експертів. Виступи доповідачів викликали велику зацікавленість аудиторії та активні дискусії.

Підготувала Катерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р