3 січня, 2019
Пеметрексед: новые возможности противоопухолевых антиметаболитов
Метаболомика является одной из наиболее стремительно развивающихся наук постгеномной эры, а нерегулируемый обмен веществ раковой клетки (ее метаболическое перепрограммирование) – один из десяти фундаментальных признаков опухолевого роста. Медикаментозная блокада аномальных метаболических путей представляется одной из важных современных стратегий противоопухолевого лечения.
В клинической онкологии применяют три группы антиметаболитов, которые через воздействие на обмен веществ влияют на процессы клеточной пролиферации: антагонисты фолиевой кислоты, антагонисты пурина и антагонисты пиримидина.
Химиотерапевтические агенты, которые нацелены на биосинтез тимидилата и фермент тимидилатсинтазу, выдержали проверку временем и остаются одними из наиболее эффективных препаратов, используемых при лечении больных раком.
Противоопухолевый эффект антагонистов фолиевой кислоты аминоптерина и метотрексата клиницистам известен с середины прошлого века. Значительно позже появился антифолат нового поколения – пеметрексед. Он является мультитаргетным цитотоксическим агентом, высокая активность которого доказана при злокачественной мезотелиоме и немелкоклеточном раке легкого.
В последние годы накоплено много данных об эффективности пеметрекседа при раке молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, мочевого пузыря, шейки матки, опухолях головы и шеи.
Использование цитостатиков, ингибирующих внутриклеточные метаболические пути, может изменить ландшафт терапии при раке, как это сделали таргетные препараты.
Роль фолиевой кислоты в канцерогенезе
В 1930-х гг. была установлена связь между дефицитом фолиевой кислоты и анемией у индийских беременных. Этот вид хронического малокровия, которое не поддавалось лечению препаратами железа и витамином В12, английская исследовательница Lucy Wills назвала «Бомбейской анемией». Применение экстракта из дрожжей, в состав которого входила фолиевая кислота, способствовало устранению анемии.
В 1940-х гг. биохимик Yellapragada Subbarow искусственно синтезировал сначала фолиевую кислоту, а затем ее антагонисты – аминоптерин и метотрексат.
В исследованиях, проведенных лабораторией Lederle (США), было доказано, что фолиевая кислота активно включается в метаболизм и ускоряет рост бактерий, выделенных из говяжьей печени. Несколько позже, в 1954 году, один из основоположников современной химиотерапии Sidney Farber установил, что фолиевая кислота ускоряет течение острого лейкоза у детей, а антагонист фолиевой кислоты аминоптерин обусловливает его полную ремиссию.
J.C. Wright изучила влияние метотрексата (антифолата II поколения) на клетки солидных опухолей и доказала, что этот препарат более эффективен, чем аминоптерин. В дальнейшем метотрексат был включен в известную схему комбинированного лечения при раке молочной железы – CMF.
Через 30 лет E.C. Taylor синтезировал антифолат нового поколения – пеметрексед.
Механизм действия пеметрекседа
Пеметрексед представляет собой мультитаргетный антифолатный цитостатик со сложной химической структурой: N-[4-[2-amino‑4,7-dihydro‑4-oxo‑1H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin‑5-yl]ethyl] benzoyl]-1-glutamic acid disodium salt.
Он ингибирует несколько ферментов в пути биосинтеза пиримидина и пурина, которые необходимы для роста и выживания как нормальных, так и раковых клеток, включая тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидную формилтрансферазу (GARFT), которые являются важными коэнзимами фолиевой кислоты.
Множественные механизмы внутриклеточного действия (более разнообразные, чем у 5-фторурацила (5‑FU) и метотрексата) могут объяснить большую эффективность и более широкий спектр противоопухолевой активности пеметрекседа по отношению к резистентным линиям клеток рака.
Пеметрексед быстро распределяется в плазме крови, связываясь с белками и достигая пиковых уровней в течение 30 мин. Выводится исключительно почками.
Поскольку фармакокинетика пеметрекседа не зависит от метаболизма энзимов системы Р450, его можно безопасно комбинировать с другими цитостатиками и таргетными препаратами.
Профилактика гематологической токсичности достигается добавлением к лечебным комбинациям препаратов фолиевой кислоты и витамина В12.
Предиктивные биомаркеры
По данным недавних исследований, экспрессия TS в опухолевых тканях мезотелиомы, рака желудка и колоректального рака была ассоциирована с прогнозом при проведении терапии пеметрекседом. Эффект терапии был выше у пациентов с низкими базовыми уровнями TS (<70).
Возможно, другие молекулы, тесно связанные с метаболизмом фолатов (в частности дигидрофолатредуктазы), также могут влиять на клиническую эффективность пеметрекседа.
В ретроспективных исследованиях, в которых изучались другие биомаркеры, такие как генетические полиморфизмы в генах метаболических путей фолатов и экспрессия фактора транскрипции щитовидной железы 1, также подтверждена их потенциальная прогностическая и предиктивная роль.
Повышение частоты ответа у больных раком молочной железы (РМЖ) во время терапии пеметрекседом было связано с отрицательным эстрогенрецепторным статусом опухоли.
Пеметрексед при раке молочной железы
На основании изучения баз данных PubMed, Embase, OVID и Cochrane Library было установлено, что на момент анализа проведены 15 исследований по оценке эффективности пеметрекседа, в которых приняли участие 1002 больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ. В 8 клинических исследованиях использовали пеметрексед в монорежиме, в 7 исследованиях – комбинацию пеметрекседа с другими агентами (циклофосфамидом, гемцитабином, препаратами платины). Применяли стандартный 3-недельный режим терапии без эскалации плотности дозы.
Частота ответа на монотерапию пеметрекседом варьировала от 8 до 31%, на комбинированную терапию – от 16 до 56%.
При добавлении фолиевой кислоты, витамина B12 и дексаметазона профиль токсичности был умеренным, включая дозозависимую нейтропению и тромбоцитопению, а также обратимую гепато- и гастроинтестинальную токсичность.
Невысокая контролируемая токсичность позволяла широко использовать комбинацию пеметрекседа с другими цитостатиками, особенно во второй линии после препаратов платины и таксанов.
Низкая экспрессия TS и некоторых других биомаркеров в клетках РМЖ ассоциировалась с лучшим отдаленным прогнозом и более высокой чувствительностью к пеметрекседу.
Таким образом, применение пеметрекседа у больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ характеризовалось хорошим клиническим эффектом и приемлемой токсичностью.
Пеметрексед при раке желудка
Метастатический рак желудка (мРЖ) является большой клинической проблемой, поскольку пациенты с этим заболеванием имеют плохой прогноз и ограниченную продолжительность жизни.
Много надежд у клиницистов было связано с изучением препаратов таких групп, как пероральные фторпиримидины, таксаны, камптотецины и препараты платины. У ограниченного количества больных с HER2-позитивной опухолью оценивали эффективность моноклонального антитела трастузумаба.
В целом можно констатировать, что относительный прогресс при лечении пациентов с мРЖ был достигнут за счет комбинирования разных цитостатиков, это позволило увеличить медиану выживаемости с 3-4 до 8-9 месяцев. К таким комбинациям относятся: 5-FU/доксорубицин/митомицин (схема FAM), 5-FU/доксорубицин/метотрексат (FAMTX), 5-FU/цисплатин (FUP), 5-FU/этопозид/лейковорин (ELF), эпирубицин/цисплатин/5-FU (ECF) и доцетаксел/цисплатин/5-FU. Практически во всех этих комбинациях присутствует антиметаболит 5‑FU, ингибирующий внутриклеточный синтез пуринов и пиримидинов.
Эффективность антиметаболита нового поколения пеметрекседа при мРЖ изучали в многочисленных исследованиях, проводимых в странах Восточной Азии (Южная Корея, Китай, Япония). Так, в исследовании Wei и соавт., завершенном в 2013 году, была оценена эффективность пеметрекседа во второй и третьей линиях терапии после таксансодержащих схем. Исследователи установили, что общий ответ на терапию пеметрекседом (CR + PR) у больных мРЖ составляет 41,2% во второй линии и 36,4% в третьей линии. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью.
Использование пеметрекседа при мРЖ является перспективным направлением терапии. Для оценки эффективности использования препарата как в монорежиме, так и в составе комбинированной терапии, а также при более ранних стадиях метастатической прогрессии необходимо проведение масштабных рандомизированных исследований.
Пеметрексед при злокачественных новообразованиях женских половых органов
Прогрессирующие злокачественные новообразования женских половых органов (рак яичника, в том числе фаллопиевых труб, первичная карцинома брюшины, рак эндометрия и шейки матки) характеризуются приобретенной резистентностью и являются большой проблемой, решение которой требует новых терапевтических подходов.
На ресурсах PubMed и Американского общества клинической онкологии (ASCO) проведен поиск данных, обнародованных с момента создания баз до июня 2012 года. Было найдено 13 законченных клинических исследований I и II фазы по оценке эффективности и безопасности пеметрекседа при различных злокачественных новообразованиях женских половых органов (9 исследований – при раке яичника, 1 – при раке эндометрия и 3 – при раке шейки матки). Предварительные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности пеметрекседа с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12 при раке яичника и раке шейки матки. Однако в этом направлении необходимы дальнейшие активные исследования.
Пеметрексед при метастазах в головном мозге
Примерно у 10% пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеются синхронные или развиваются метахронные метастазы в головном мозге.
При невозможности хирургической резекции метастазов проводится прецизионная лучевая терапия, уровень ответа при которой обычно не превышает 20-30%. Эффективность цитостатиков и некоторых таргетных препаратов при метастазах в центральной нервной системе ограничена лекарственной резистентностью опухоли и функциональным гематоэнцефалическим барьером.
Имеются многочисленные, хоть и ограниченные по размеру, выборки наблюдений, сообщения об использовании комбинации карбоплатин/пеметрексед upfront у больных с аденокарциномой или плоскоклеточной карциномой легкого и гематогенными метастазами в головном мозге. Показатель церебральной реакции (полный и частичный ответ) в этих исследованиях только при химиотерапии достигал 40%. В случае сочетания химиотерапии с лучевой терапией у многих больных удавалось достичь полной ремиссии. Медиана безрецидивной выживаемости при частичной регрессии достигала 39 недель.
Таким образом, применение комбинации карбоплатин/пеметрексед является перспективным при немелкоклеточном раке легкого с метастазами в головном мозге. Преимущество комбинации состоит в том, что она эффективна в отношении как первичной опухоли, так и метастазов, а также интересна с точки зрения радиологического ответа (химиосенсибилизация) и общей выживаемости.
Исследователи подчеркивают, что, несмотря на хорошие результаты отдельных наблюдений, важным является проведение масштабных клинических исследований III фазы.
Пеметрексед при метастатическом колоректальном раке
Несмотря на большие достижения в терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), которые способствовали снижению смертности на 35% за последние 20 лет и увеличению продолжительности жизни до 24 месяцев при использовании комбинаций цитостатиков и биологических препаратов, общая 5-летняя выживаемость в этой группе больных не превышает 10-12%.
Стандарты первой и второй линий терапии хорошо известны: FOLFOX, FOLFIRI ± таргетные препараты. Особую проблему представляет лечение третьей линии, поскольку большинство пациентов будут нуждаться в нем из-за развившейся резистентности к предыдущему лечению и прогрессирования опухоли.
Ранее Zhang и соавт. продемонстрировали, что шесть линий клеток колоректального рака чувствительны к терапевтической концентрации пеметрекседа in vitro. Позднее были проведены исследования II фазы по оценке эффективности и безопасности пеметрекседа при прогрессирущем КРР после терапии 5-FU, оксалиплатином и иринотеканом. Согласно данным этих исследований, частота ответа на терапию третьей линии составила 15-17%, а среднее время до прогрессирования заболевания – 3-4 месяца. Учитывая то, что пеметрексед был применен в качестве третьей или более линии лечения, эти результаты считаются вполне приемлемыми.
Так, например, в исследовании CORRECT, в котором оценили эффективность и безопасность ингибитора тирозинкиназы регорафениба в качестве третьей линии терапии при метастатическом КРР, общая выживаемость больных была ниже: 6,4 месяца для регорафениба и 9,8 месяцев для пеметрекседа. В то же время терапия регорафенибом характеризовалась высоким профилем токсичности, что было серьезным препятствием для продолжения лечения.
Для предупреждения гематологической токсичности при лечении пеметрекседом был предложен следующий протокол терапии. Монотерапию пеметрекседом проводили в дозе 500 мг/м2 площади поверхности тела в 1-й день 3-недельного цикла с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12. Витамин В12 пациентам вводили внутримышечно в дозе 1000 мкг в течение 9 недель, начиная с 1-й недели до применения первой дозы пеметрекседа. Больные также ежедневно перорально получали фолиевую кислоту в дозе 1 мг, начиная как минимум за 5 дней до введения первой дозы пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты продолжали в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа, а инъекции витамина B12 продолжали до 9 недель после применения последней дозы пеметрекседа. В качестве премедикации использовали 4 мг дексаметазона 2 р/сут в 1 и 2-й дни после инъекции. При таком режиме сопроводительной терапии анемия 2 степени развилась только у 1 пациента. Для сравнения, в исследовании CTCAE, в котором витамин В12 и фолиевая кислота не применялись, гематологические побочные эффекты 3-4 степени были достаточно частыми: тромбоцитопения развилась у 18%, нейтропения – у 55%, анемия – у 18% больных.
По аналогии с длительной, а не болюсной инфузией 5-FU обсуждается вопрос об изменении режима введения пеметрекседа – с 10-минутной до 24-часовой инфузии. Однако этот вопрос остается открытым.
За 60 лет в клинической онкологии накоплен большой положительный опыт применения антиметаболитных препаратов, ингибирующих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, которые приводят к блокаде пролиферации опухолевой клетки.
Мультитаргетный антифолатный цитостатик третьего поколения пеметрексед зарегистрирован в качестве основного агента для терапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого и злокачественной мезотелиомой плевры. С эффективностью пеметрекседа сравнивают эффективность всех новых классов препаратов и их комбинаций, которые изучаются в ходе клинических исследований.
В то же время накоплено много данных об эффективности введения пеметрекседа при РМЖ, раке толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, мочевого пузыря, шейки матки, опухолях головы и шеи.
Гематологическую токсичность, которая раньше регистрировалась во время терапии пеметрекседом, сейчас успешно удается предотвратить за счет использования фолиевой кислоты и витамина В12.
Эффективность пеметрекседа, возможно, напрямую зависит от содержания в опухолевой клетке фермента TS. Этот белок, по-видимому, должен стать предиктивным онкомаркером для пеметрекседа.
Использование цитостатиков, блокирующих основные метаболические пути раковых клеток, является такой же важной стратегией противоопухолевой терапии, как использование новых таргетных препаратов с направленным механизмом действия.
Развитие метаболомики и изучение разных механизмов метаболического перепрограммирования позволит создать новые классы препаратов, направленно ингибирующих обмен веществ и пролиферацию раковой клетки.
Список литературы находится в редакции.
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р